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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer
pharmazeutisch wirksamen Verbindung und Zwischenprodukten davon
und die Verwendung der wirksamen Verbindung in der Therapie. Im
Besonderen befasst sich diese Erfindung mit einem neuen Verfahren
zur Herstellung eines gemischten Paroxetinchlorid-Solvats und seiner
Verwendung, bei der Herstellung einer kristallinen Anhydratform
von Paroxetinhydrochlorid.
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Pharmazeutika
mit antidepressiven und Anti-Parkinson Eigenschaften sind in US-A-3912743 und
US-A-4007196 beschrieben. Eine besonders wichtige Verbindung unter
den offengelegten ist Paroxetin, das (–)-trans-Isomer von 4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin.
Diese Verbindung wird in der Therapie als das Hydrochloridsalz zur
Behandlung und Prophylaxe inter alia von Depression, obsessiver
Zwangsstörung (OCD)
und Panik verwendet.
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Paroxetinhydrochlorid
ist in der Literatur als ein kristallines Hemihydrat (siehe EP-A-0223403
der Beecham-Gruppe) und als verschiedene kristalline Anhydrat-Formen
(siehe WO 96/24595 von SmithKline Beecham) beschrieben worden. WO
96/24595 beschreibt die Herstellung von Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat,
welches ein nützliches
Zwischenprodukt zur Herstellung von Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat,
Form A, ist. Wenn es herkömmlich durch
Kristallisation aus wasserfreiem Propan-2-ol hergestellt wird, weist
das Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat
sehr schlechte Rühr-Eigenschaften
auf und ist sehr schwer zu isolieren, zu waschen und zu desolvatisieren.
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Die
Desolvatation von Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat ist in
WO 96/25495 und
EP
0 812 827 A1 beschrieben worden. Aus diesen Veröffentlichungen
wird deutlich, dass die Desolvatation in einem Vakuumtrockenschrank
ein langsames und schwieriges Verfahren ist. Darüber hinaus steigen, wenn in
einem Maßstab
gearbeitet wird, der größer als
ein paar Gramm ist, die zur im Wesentlichen vollständigen Desolvatation
notwendige Zeit und Temperatur sehr stark an, beispielsweise gibt
EP 0 812 827 A1 an,
dass in einem 180 g-Maßstab
Trocknung für
1 Woche bei 80°C
ein Produkt ergibt, das immer noch mehr als 2% Propan-2-ol enthält, und
dass die Temperatur auf 110°C
erhöht
werden muss, bevor der Propan-2-ol-Rückstand auf annähernd 0,1%
vermindert werden kann. Langwierige Behandlung ist für die Produktion,
aufgrund der mit der Kesselbelegung verbundenen Kosten, unerwünscht und
hohe Temperaturen verursachen in dem Produkt Zersetzung und Phasentransformation.
Ein anderes unerwünschtes Merkmal
des bestehenden Verfahrens ist die Tendenz des Produkts, in einer
stark verworrenen Form zu kristallisieren, die sehr schwer zu rühren, zu überführen und
zu filtrieren ist. Beispielsweise wurde ein Reaktor mit Glasfutter,
der eine kräftig
gerührte
Lösung
von 20 kg Paroxetinhydrochlorid in 160 Litern Propan-2-ol enthielt,
bei 48°C
beimpft. Der gesamte Inhalt erstarrte zu einer dicken, kristallinen
Masse und es war notwendig, von Hand zu öffnen und den Inhalt manuell
zu befreien, so dass das Gemisch gerührt und das Produkt aufgefangen
werden konnte. Es ist deshalb offensichtlich, dass das bestehende Verfahren
für die
Herstellung von Paroxetinhydrochlorid im Großmaßstab ungeeignet ist.
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Diese
Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung eines modifizierten Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvats,
welches leichter desolvatisiert wird als das in herkömmlicher
Weise hergestellte Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat und
daher geeigneter für
kommerzielle Produktionsverfahren ist, bereit.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird als eine neue Verbindung ein kristallines
Paroxetinhydrochlorid bereitgestellt, welches mit Propan-2-ol und
mindestens einem anderen Lösungsmittel
solvatisiert ist.
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Insbesondere
stellt die vorliegende Erfindung ein kristallines Paroxetinhydrochlorid-Aceton-Propan-2-ol-Mischsolvat
bereit.
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Gemäß einem
anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung eines kristallinen Paroxetinhydrochlorid-Mischsolvats bereitgestellt,
umfassend das Kontaktieren von kristallinem Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat mit
einem Transformationslösungsmittel.
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Das
kristalline Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat wird typischerweise
durch Bereitstellen einer Lösung
von Paroxetinhydrochlorid in Propan-2-ol und Kristallisieren des Propan-2-ol-Solvats aus
der Lösung
hergestellt. In einer anderen Ausführungsform kann das kristalline
Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat durch Zugeben von Propan-2-ol
zu Paroxetinhydrochlorid, welches in kristalliner oder nicht-kristalliner
Form (z. B. einem amorphen Feststoff oder einem Öl) vorliegen kann, und Rühren hergestellt
werden.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das Mischsolvat durch Kristallisieren
von Paroxetinhydrochlorid aus einer Lösung in Propan-2-ol und einem
Transformationslösungsmittel
hergestellt werden.
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Das
Transformationslösungsmittel
ist ein Lösungsmittel,
welches zur Folge hat, dass die Form des kristallinen Produkts in
ein Mischsolvat verwandelt wird, welches leichter desolvatisiert
wird. Das Transformationslösungsmittel
kann ein Ether, Keton, chlorierter Kohlenwasserstoff, Nitril, niederer
Alkohol oder Ester oder ein Gemisch aus zweien oder mehreren dieser
Lösungsmittel,
beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Butanon, Chloroform, Dichlormethan,
Acetonitril, Methanol oder Ethylacetat, sein. Ein besonders geeignetes
Lösungsmittel
ist ein Gemisch aus Aceton und Methanol oder nur Aceton.
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Eine
geeignete Konzentration von Paroxetinhydrochlorid in Propan-2-ol
für die
anfängliche
Kristallisation beträgt
ein Teil in zwischen 4 und 40 Volumenteilen Propan-2-ol, vorzugsweise
zwischen 8 und 20 Volumenteilen und stärker bevorzugt zwischen 10
und 14 Volumenteilen. Vorzugsweise ist das Propan-2-ol wasserfrei,
um die Bildung von Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat zu unterdrücken. Die Kristallisation
kann durch herkömmliche
Vorgehensweisen, wie Abkühlen
einer erwärmten
Lösung
oder Entfernen des Lösungsmittels
durch Verdampfen oder Erwärmen,
gestartet werden. Es kann vorteilhaft sein, Impfkristalle von kristallinem
Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat, hergestellt durch die
Vorgehensweise dieser Erfindung oder durch die Vorgehensweise aus
WO 96/24595, zuzugeben.
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In
einer anderen Ausführungsform
kann das Transformationslösungsmittel
zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen als Aufschlämmung in
Propan-2-ol zugegeben werden oder nach teilweiser oder vollständiger Entfernung
der Propan-2-ol-Mutterlauge.
Die so erhaltene Aufschlämmung
wird geeigneterweise mit dem Transformationslösungsmittel für mindestens
20 Minuten in Kontakt gebracht, vorzugsweise unter wirksamem Rühren, stärker bevorzugt
für 2 Stunden
oder länger.
Die Behandlung kann mehrfach wiederholt werden. Beispielsweise kann
bei der Verwendung von Aceton die Behandlung mindestens zwei Mal
für drei
Stunden in zwischen 3 und 8 Volumenteilen Aceton, vorzugsweise zwischen
4 und 5 Volumenteilen Aceton, durchgeführt werden.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung erfolgt die Behandlung mit Transformationslösungsmittel
durch langsame Perfusion durch einen gepackten Kuchen des Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvats.
Dies kann im Produktionsmaßstab bequem
in, beispielsweise, einem Filtertrockner durchgeführt werden.
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Während der
Behandlung mit dem Transformationslösungsmittel kann sich ein Teil
des Paroxetinhydrochlorids lösen.
Dieser Verlust ist bei höheren Temperaturen
größer, aber
die Geschwindigkeit der Transformation zu einem Mischsolvat wird
vorteilhaft erhöht.
Der Ausbeuteverlust kann durch Abkühlen vor der endgültigen Isolierung
minimiert werden. Folglich ist eine günstige Ausführung dieser Erfindung, die
Transformation bei erhöhter
Temperatur durchzuführen
und vor der Isolierung abzukühlen. Diese
Vorgehensweise ist in Wirklichkeit eine teilweise oder im Extremfall
eine vollständige
Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch.
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In
einem speziellen Aspekt der Erfindung kann Paroxetinhydrochlorid
mit einem gebundenen organischen Lösungsmittelgehalt von weniger
als 1% durch Desolvatisieren des Mischsolvats durch Erwärmen bei
einer Temperatur, die 70°C
nicht übersteigt, in
48 Stunden oder weniger hergestellt werden.
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Eine überraschende
Folge der Verfahren dieser Erfindung ist, dass unter vergleichbaren
Desolvatationsbedingungen das Produkt weniger Rest-organisches Lösungsmittel
enthält,
als es durch Desolvatisieren des Propan-2-ol-Solvats erhalten wird.
Dies ist insbesondere im Fall des Propan-2-ol:Aceton-Mischsolvats
wahrnehmbar, wenn es mit den Eigenschaften von entweder dem reinen Propan-2-ol-Solvat
oder dem reinen Aceton-Solvat verglichen wird.
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Geeignete
Vorgehensweisen zur Herstellung von Paroxetinhydrochlorid zur Lösung in
Propan-2-ol zur
Verwendung in dem Verfahren dieser Erfindung beinhalten jene in
den US Patenten 4,009,196, 4,721,723, 4,902,801, 4,861,893 und 5,039,803
erwähnten.
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Die
kristallinen Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Mischsolvate, erhältlich durch
das Verfahren dieser Erfindung, weisen eine von den vorher bekannten
Einzel-Solvaten verschiedene kristalline Form auf.
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Es
ist festgestellt worden, dass Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Mischsolvate
leichter verarbeitet und desolvatisiert werden können als herkömmlich hergestelltes
Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat.
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Das
Kristallisations-Verfahren kann, falls notwendig, Isolieren der
Propan-2-ol-Solvat-Kristalle, gegebenenfalls Waschen und Trocknen,
beinhalten. Jedoch wird das kristalline Propan 2-ol-Solvat günstigerweise
nicht getrocknet, sondern als ein lösungsmittelfeuchter Kuchen
als Ausgangsmaterial zur weiteren Verarbeitung zu einem Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat,
insbesondere des Form A-Anhydrats, verwendet.
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Dementsprechend
stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren
zur Herstellung eines kristallinen Anhydrats von Paroxetinhydrochlorid
durch Erwärmen,
um gebundenes Propan-2-ol und das Transformationslösungsmittel zu
entfernen, eines kristallinen Propan-2-ol-Mischsolvats dieser Erfindung
bereit.
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Desolvatation
wird bequem durch Erwärmen in
einem Wärmeschrank,
vorzugsweise in vacuo, geeigneterweise bei einer Temperatur von
etwa 60°C durchgeführt.
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Das
daraus resultierende Anhydrat enthält wünschenswerterweise weniger
als 2% Propan-2-ol, vorzugsweise weniger als 1%, stärker bevorzugt
weniger als 0,5% und am meisten bevorzugt weniger als 0,1%.
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Das
kristalline Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat, erhältlich durch diese Erfindung,
kann in der Therapie in Formulierungen, beschrieben in EP-A-0223403
oder WO 96/00477, verwendet werden.
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Therapeutische
Verwendungen des Paroxetinhydrochlorid-Anhydrats dieser Erfindung
beinhalten Behandlung inter alia von: Alkoholismus, Angst, Depression,
obsessiver Zwangsstörung
(OCD), Panikstörung,
chronischem Schmerz, Obesität,
seniler Demenz, Migräne,
Bulimie, Anorexie, sozialer Phobie, prämenstruellem Syndrom (PMS), Pubertätsdepression,
Trichotillomanie, Dysthymie und Substanzmissbrauch, nachstehend
als „die
Störungen" bezeichnet.
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Am
besten geeignet ist das Anhydrat, erhältlich durch die vorliegende
Erfindung, zur Verwendung für
die Behandlung von Depression, OCD und Panik.
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Die
Zusammensetzungen, hergestellt gemäß dieser Erfindung, werden
für gewöhnlich an
die orale Verabreichung angepaßt,
aber Formulierungen zur Lösung
zur parentalen Verabreichung befinden sich ebenso innerhalb des
Rahmens dieser Erfindung.
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Die
Zusammensetzung wird für
gewöhnlich als
eine Einzeldosis-Zusammensetzung vorgelegt, die von 1 bis 200 mg
Wirkstoff, berechnet als freie Base, enthält, noch üblicher von 5 bis 100 mg, beispielsweise
10 bis 50 mg, wie 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 oder 40 mg bei einem
Menschen als Patienten. Am meisten bevorzugt enthält eine
Einzeldosis 20 mg Wirkstoff, berechnet als freie Base. Eine solche
Zusammensetzung wird normalerweise von 1 bis 6 Mal täglich eingenommen,
beispielsweise 2, 3 oder 4 Mal täglich,
so dass die Gesamtmenge des verabreichten Wirkstoffs im Bereich
von 5 bis 400 mg Wirkstoff, berechnet als freie Base, liegt. Am
meisten bevorzugt wird die Einzeldosis einmal am Tag eingenommen.
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Bevorzugte
einzeln dosierte Arzneiformen beinhalten Tabletten oder Kapseln,
einschließlich Formulierungen,
angepasst an kontrollierte oder verzögerte Freisetzung.
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Die
Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch herkömmliche
Verfahren des Vermischens, wie Mischen, Einfüllen und Pressen, formuliert
werden. Geeignete Träger
zur Verwendung in dieser Erfindung beinhalten ein Verdünnungsmittel, ein
Bindemittel, ein Sprengmittel, einen Farbstoff, einen Geschmackstoff
und/oder ein Konservierungsmittel. Diese Mittel können in
herkömmlicher
Weise genutzt werden, beispielsweise in einer ähnlichen Weise, wie sie bereits
für zugelassene
Antidepressiva verwendet wird.
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Spezifische
Beispiele von Arzneimitteln beinhalten jene in EP-B-0223403 und
US 4,007,196 beschriebenen,
in denen das Anhydrat der vorliegenden Erfindung als der Wirkstoff
verwendet werden kann.
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Dementsprechend
stellt die vorliegende Erfindung auch bereit:
ein Arzneimittel
zur Behandlung oder Prophylaxe der Störungen, umfassend Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat,
erhältlich
durch diese Erfindung, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger;
und
die Verwendung von Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat, erhältlich durch
diese Erfindung, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
oder Prophylaxe der Störungen.
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Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. In
den Beispielen und Referenzbeispielen ist die Desolvatisierung zu
Vergleichszwecken unter standardisierten Geräte- und Temperatur-Bedingungen durchgeführt worden.
In den Beispielen wird größere Desolvatation
in kürzerer
Zeit erreicht, als in den Referenzbeispielen. Paroxetinhydrochlorid
mit niedrigerem Rest-Propan-2-ol kann durch Erhöhen der Erwärmungszeit oder -tmperatur erhalten
werden.
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Referenzbeispiel 1 (Propan-2-ol-Solvat)
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Eine
heiße
Lösung
von Paroxetinhydrochlorid (12 g) in Propan-2-ol (200 ml) wurde unter
Stickstoffatmosphäre
gerührt
und dann ließ man
auf Umgebungstemperatur abkühlen.
Nach 4 Stunden wurde das kristalline Produkt durch Filtration aufgefangen.
Dieses Material wurde durch Erwärmen
unter Vakuum bei 60°C
für 64
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 11,1 g (Propan-2-ol-Gehalt 5,6%).
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Referenzbeispiel 2 (Aceton-Solvat)
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Eine
heiße
Lösung
von Paroxetinhydrochlorid (10 g) in Aceton (450 ml) wurde unter
Stickstoffatmosphäre
gerührt
und dann ließ man
auf Umgebungstemperatur abkühlen.
Man ließ die
Lösung über Nacht
kristallisieren, dann wurde das Produkt durch Filtration aufgefangen
und durch Erwärmen unter
Vakuum bei 60°C
für 64
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 9,1 g (Aceton-Gehalt 2,2%).
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Beispiel 1
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Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristalle
(34,0 g) wurden in Aceton (120 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 60°C unter Vakuum
für 42
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 32 g (Propan-2-ol-Gehalt 1,45%,
Aceton-Gehalt 0,5%).
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Beispiel 2
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Das
desolvatisierte Paroxetinhydrochlorid-Produkt aus Beispiel 3 (15
g) wurde in Aceton (60 ml) unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden
gerührt. Der
Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 60°C unter Vakuum
für 42
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 14,1 g (Propan-2-ol-Gehalt 0,1%, Aceton-Gehalt
0,7%).
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Beispiel 3
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Eine
Lösung
von Paroxetinhydrochlorid (5,0 g) in Propan-2-ol (70 ml) und Aceton
(10 ml) wurde für
20 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die homogene
Lösung
wurde dann unter Argon ohne Rühren
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Sobald die Kristallisation begonnen hatte, wurde das Gemisch gerührt und
Propan-2-ol zugegeben (30 ml). Das Produkt wurde durch Filtration
aufgefangen, mit Propan-2-ol (15 ml) gewaschen und in vacuo für 20 Stunden
bei 60°C
desolvatisiert, was Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat, Form A, (4,26
g) ergab, die 3,5 Gewichts-% Propan-2-ol und 0,1 Gewichts-% Aceton enthielt.
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Beispiel 4
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Acetonitril
(60 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(10,0 g) zugegeben und das Gemisch als Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffatmosphäre
für 2 Stunden
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch
Erwärmen
unter Vakuum bei 60°C
für 40
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 8,7 g (Propan-2-ol-Gehalt 0,2%,
Acetonitril-Gehalt 0,3%).
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Beispiel 5
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Tetrahydrofuran
(5,0 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(1,0 g) zugegeben und das Gemisch als Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch
Erwärmen unter
Vakuum bei 60°C
für 40
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 0,92 g (Propan-2-ol-Gehalt 0,1%,
Tetrahydrofuran-Gehalt 1,7%).
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Beispiel 6
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Dichlormethan
(40 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(10,0 g) zugegeben und das Gemisch als Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch
Erwärmen unter
Vakuum bei 60°C
für 40
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 6,3 g (Propan-2-ol-Gehalt 0,4%,
Dichlormethan-Gehalt 2,1%).
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Beispiel 7
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Chloroform
(5,0 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(0,98 g) zugegeben und das Gemisch als Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffatmosphäre
für 2 Stunden
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch
Erwärmen
unter Vakuum bei 60°C
für 40
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 0,78 g (Propan-2-ol-Gehalt 0,1%,
Chloroform-Gehalt 2,7%).
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Beispiel 8
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Ein
Gemisch aus Aceton (75 ml) und Methanol (5 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(5,0 g) zugegeben und das Gemisch als Aufschlämmung bei Umgebungstemperatur
unter Stickstoffatmosphäre
für 16
Stunden gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde auf 5°C
abgekühlt und
für weitere
30 Minuten gerührt.
Das Produkt wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch Erwärmen unter
Vakuum bei 60°C
für 40
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 3,5 g (Propan-2-ol-Gehalt weniger
als 0,1%, Aceton-Gehalt 0,1%).
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Beispiel 9
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Methanol
(5 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(5,0 g) zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur unter
Stickstoffatmosphäre
für 10
Minuten gerührt,
was eine klare Lösung
erbrachte. Aceton (50 ml) wurde zugegeben und das Rühren fortgesetzt,
woraufhin sich eine dicke Suspension bildete. Nach Rühren für 10 Minuten
wurde das Produkt durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch
Erwärmen
unter Vakuum bei 60°C
für 20
Stunden desolvatisiert. Ausbeute 3,0 g (Propan-2-ol-Gehalt weniger
als 0,1%, Aceton-Gehalt 0,1%).
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Beispiel 10
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Aceton
(200 ml) wurde zu Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat-Kristallen
(5,0 g) unter Stickstoffatmosphäre
zugegeben und das Gemisch gerührt
und für
10 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Man ließ die
so erhaltene Lösung
auf Umgebungstemperatur abkühlen
und bei dieser Temperatur wurde sie für 1 Stunde gerührt. Das
kristalline Produkt wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen und durch Erwärmen bei
60°C unter
Vakuum für
1 Stunde desolvatisiert, was Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat erbrachte,
das 2,1% Aceton und 0,1% Propan-2-ol enthielt. Der Aceton-Gehalt
wurde durch Erwärmen bei
60°C unter
Vakuum für
weitere 19 Stunden auf 1,0% vermindert. Ausbeute 4,10 g.
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Beispiel 11
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Ein
gerührtes
Gemisch aus N-Phenoxycarbonyl-paroxetin (19,4 g), Kaliumhydroxid
(17,5 g) und Toluol (300 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit
Wasser (200 ml) gewaschen und die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem Öl
(14,0 g) eingeengt. Propan-2-ol (90 ml) wurde zu dem Öl zugegeben
und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre gerührt, bis vollständige Lösung beobachtet
wurde. Eine Lösung
aus Chlorwasserstoff in Propan-2-ol [5–6 N] (9,0 ml) wurde zugegeben
und das Gemisch für
30 Minuten gerührt
und dann wurde das Produkt durch Vakuum-Filtration aufgefangen. Aceton
(150 ml) wurde zu dem lösungsmittelfeuchten Filterkuchen
zugegeben und das Gemisch gerührt und
unter Stickstoffatmosphäre
für 5 Minuten
unter Rückfluss
erhitzt. Man ließ die
Lösung
auf Raumtemperatur abkühlen
und das so erhaltene kristalline Mischsolvat wurde durch Vakuum-Filtration aufgefangen.
Das Produkt wurde unter Vakuum bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden
desolvatisiert. Ausbeute 11,1 g (Propan-2-ol-Gehalt 1,0%, Aceton-Gehalt
2,9%).
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Das
Produkt wurde durch Erwärmen
unter Vakuum bei 60°C
für 20
Stunden weiter desolvatisiert, was Paroxetinhydrochlorid erbrachte,
das Propan-2-ol (0,7%) und Aceton (1,3%) enthielt.
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Beispiel 12
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Eine
Lösung
von Paroxetinhydrochlorid (17,0 kg) in Propan-2-ol (137 l) und Eisessig
(0,275 kg) wurde in einem 50-Gallonen-Reaktor mit Glasfutter unter
Rückfluss
erhitzt, für
15 Minuten am Rückfluss
gehalten und auf 70°C
abgekühlt.
n-Hexan (52 l) und fein gepulverte Impf-Kristalle von Paroxetinhydrochlorid-Propan-2-ol-Solvat
(ca. 17 g) wurden zugegeben und man ließ das gut-gerührte Gemisch
bei 60–65°C für 40 Minuten
kristallisieren. Der Inhalt des Reaktors wurde dann auf etwa 25°C abgekühlt und für weitere
2 Stunden gerührt.
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Die
weißen
Kristalle wurden unter Stickstoff in einen Guedu-Filtertrockner überführt und
mit Hexan (2 × 33,5
l) gewaschen. Man ließ Aceton
(126 l) über
einen Zeitraum von 4 Stunden langsam durch den Filterkuchen permeieren.
Das Produkt wurde dann unter Vakuum (ca. 30 mbar) in dem Filtertrockner
bei 35–40°C für 11 Stunden
desolvatisiert, wobei jede Stunde für 5 Minuten geschüttelt wurde.
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Eine
an diesem Punkt entnommene Probe wurde mit NMR auf den Lösungsmittel-Gehalt
untersucht und es wurde festgestellt, dass sie 8,8% Propan-2-ol
und 4,9% Aceton enthielt.
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Das
solvatisierte Paroxetinhydrochlorid wurde durch Erhöhen der
Trocknungs-Temperatur auf 60°C über einen
Zeitraum von 11 Stunden und Fortsetzen der Vakuum-Trocknung bei
60–70°C für weitere
13 Stunden unter konstantem Schütteln
desolvatisiert.
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Es
wurde festgestellt, dass das so erhaltene Paroxetinhydrochlorid-Anhydrat
0,8% Propan-2-ol enthielt. Der Aceton-Gehalt betrug weniger als
0,1%.