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Die Erfindung betrifft ein Verfahren
für die Herstellung
eines nicht-hygroskopischen Salzes von L(-)-Carnitin. Insbesondere
betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung
von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
(1 : 1) und L(-)-Carnitin-L(+)-Tartrat (2 : 1) mittels "feuchtem
Schmelzen", wie es nachstehend weiter erläutert wird.
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Die hohe Hygroskopizität des inneren
Salzes von L(-)-Carnitin führt
erkanntermaßen
zu komplexen Problemen hinsichtlich Verarbeitbarkeit, Stabilität und Lagerung
von sowohl den Ausgangsmaterialien als auch den endgültigen Erzeugnissen.
Zum Beispiel müssen
Tabletten mit dem inneren Salz von L(-)-Carnitin in Blister verpackt
werden, um einen Kontakt mit der Luft zu vermeiden, da sie sonst
sogar in der Gegenwart von normalen Feuchtigkeitsbedingungen Veränderungen
durchmachen würden,
wodurch sie aufquellen und pastenartig und klebrig werden. Jedoch
sind die festen oral verabreichbaren Zusammensetzungen die bevorzugte
Darreichungsform, insoweit sie es insbesondere einfach für die Verwender
machen, die Substanzen aufzunehmen und die optimalen Dosisverläufe einzuhalten.
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Bis jetzt wurde das Problem der Hygroskopiztät des inneren
Salzes von L(-)-Carnitin dadurch angegangen, dass es mit pharmakologisch
verträglichen
Säuren
in Salze umgewandelt wurde, mit der Maßgabe, dass diese Salze die
gleichen therapeutischen/ernährungsspezifischen
Aktivitäten
des inneren Salzes aufweisen und keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen
aufweisen.
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Es gibt jetzt eine umfassende Fülle von
Literatur, insbesondere Patenten, die die Herstellung von stabilen,
nicht-hygroskopischen Salzen von L(-)-Carnitin beschreiben.
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Die
US-PS
4,602,039 (Sigma-Tau) beschreibt L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
(1 : 1) als ein nicht-hygroskopisches,
pharmazeutisch verträgliches
L(-)-Carnitinsalz. Die EP-A-0 434 088 (Lonza) beschreibt die Verwendung
von L(-)-Carnitin-Tartrat (2 : 1), wobei die Herstellung und physikochemische Charakterisierung
davon auf der anderen Seite von D. Müller und E. Strack in Hoppe
Seylers Z. Physiol. Chem. 353: 618–622, April 1972 beschrieben
wurde, für
die Herstellung fester für
die orale Verabreichung geeigneter Formen wie Tabletten, Kapseln,
Pulver oder Granula, da die Salze fähig sind, einer etwa 60%igen
relativen Luftfeuchtigkeit zu widerstehen.
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Die herkömmlichen Verfahren für die industrielle
Herstellung der zwei vorstehend erwähnten Salze (die einzigen bis
jetzt entwickelten und vertriebenen) weisen beachtliche Nachteile
dahingehend auf, dass sie die Verwendung von großen Mengen Wasser oder hydroalkoholischer
Lösungen,
in denen L(-)-Carnitin und die geeignete Säure zum Durchführen der
Salzbildung gelöst
sind, und organischen Lösungsmitteln
(wie Methanol, Ethanol und Isobutanol) für die anschließende Kristallisation
beinhalten. Zum Beispiel wird gemäß der vorstehend zitierten
EP-A-0 434 088 ein inneres Salz von L(-)-Carnitin zu einer kochenden
Lösung
von L(+)-Weinsäure
in wässrigem
90%igem Ethanol gegeben. Das macht es erforderlich, große Volumina
der das gewünschte L(-)-Carnitin
enthaltenden Lösung
bei 50–60°C und unter
vermindertem Druck (etwa 200 torr, 26664 Pa) zu konzentrieren, um
die Kristallisation mit einer beachtlichen Energieverschwendung
und keiner quantitativen Ausbeute durchzuführen.
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Um die Energieverschwendung drastisch
zu reduzieren und die Verwendung von organischen Lösungsmitteln
zu vermeiden, beschreibt die WO 98/38157 ein Verfahren, in dem ein
inneres Salz von L(-)-Carnitin bei Raumtemperatur mit der geringsten Menge
Wasser, die nötig
ist, um eine Aufschlämmung
von halbflüssiger/pastenartiger
Konsistenz zu erhalten, gemischt wird, die bei Raumtemperatur zu einer äquimolaren
Menge Fumarsäure
oder halbäquimolaren
Menge L(+)-Weinsäure
hinsichtlich des inneren Salzes von L(-)-Carnitin gegeben wird (in L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
beträgt
das molare Verhältnis
von L(-)-Carnitin/Fumarat 1 : 1, während in L(-)-Carnitin-Tartrat
das molare Verhältnis
von L(-)-Carnitin/Tartrat 2 : 1 beträgt). Das vorstehende pastenartige
Gemisch (das 10 bis 30 Gew.-% Wasser enthält) wird bei Raumtemperatur
bei Bildung einer festen Masse verschnitten, die aus dem gewünschten
Salz (100% Ausbeute) besteht, das anschließend zu der gewünschten
Partikelgröße gemahlen
wird.
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Jedoch sind das Fehlen der Hygroskopizität und eine
geeignete Partikelgrößenverteilung
noch nicht ausreichend, um eine hervorragende Verarbeitbarkeit der
Verbindungen auf Standardvorrichtungen für die Herstellung der endgültigen pharmazeutischen
Formen bereitzustellen, da die vorstehenden Verfahren nicht immer
reproduzierbare, beständige und
optimale Dichtewerte der Erzeugnisse liefern. Es ist tatsächlich bekannt,
dass eine unangemessen niedrige Dichte (z. B. für L(-)-Carnitinsäure-Fumarat ein
Stampfdichtewert unter 0,7 g/ml) ein zu leichtes und (lockenartiges
Erzeugnis liefert, das mit schwerwiegenden Problemen bei der Verarbeitbarkeit
verbunden ist. Die Schüttdichte
ist kein verlässlicher
Parameter für
granulierte oder Pulvererzeugnisse, da sogar unmerkliche Schwankungen
der Testprobe beachtlich unterschiedliche Schüttdichtewerte verursachen können. Für die Charakterisierung
der Dichte der Materialien wird vorzugsweise die Stampfdichte verwendet,
die die Grenzdichte ist, die dadurch erhalten wird, dass nach Herunterklopfen
des Materials ein graduierter, das Granulat oder Pulver enthaltender
Zylinder Stößen unterworfen
wird, nämlich
der Zylinder bis zu einer festgelegten Höhe angehoben und sodann für eine festgelegte
Anzahl von Wiederholungen fallen gelassen wird.
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Die Stampfdichte wird in der Regel
gemäß dem in
dem US-Arzneibuch, National Formulary, Supplement, USP 23, NF 18,
15. November 1997, Seiten 3976–3977,
beschriebenen Verfahren bestimmt. Das Verfahren ist hierin durch
Zitierung eingeschlossen.
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Das Material wird durch ein 1-mm
(n. 18 mesh)-Sieb gestrichen, um jede während der Lagerung gebildete
Agglomerate zu zerkleinern. Etwa 100 g (M) des Testmaterials werden
ohne Herunterklopfen in einen 250-ml-graduierten Zylinder gegeben.
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Unter Verwendung einer geeigneten
Vorrichtung wird der Zylinder angehoben und sodann unter der Wirkung
seines eigenen Gewichts aus einer Höhe von 14 + 2 mm mit einer
Fall-frequenz von
300 Mal/Minute fallen gelassen. Das Volumen des Materials nach einem
ersten 500-Fall-Zyklus wird sodann gemessen. Nach einem zweiten
750-Fall-Zyklus wird das Volumen des Materials wieder gemessen und das
wird als das endgültige
Volumen (Vf) betrachtet, falls es nicht
von dem ersten Volumen um mehr als 2% abweicht. Anderenfalls werden
ein oder mehrere weitere 1250-Fall-Zyklen durchgeführt, bis
das endgültige
Volumen nicht von dem vorhergehenden Wert um mehr als 2% abweicht.
Die Stampfdichte in g/ml wird durch die Formel: M/Vf ausgedrückt.
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Während
die bekannten Verfahren keine Granula oder Pulver der vorstehend
erwähnten L(-)-Carnitin-Salze,
insbesondere von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat,
mit Stampfdichtewerten, die reproduzierbar und für eine zufrieden stellende
Verarbeitbarkeit in Standardvorrichtungen geeignet sind, bereitstellen,
erreicht das erfindungsgemäße Verfahren
die Aufgabe, während
andere Nachteile überwunden werden,
wie es genauer nachstehend weiter beschrieben werden wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
eines stabilen, nicht-hygroskopischen Salzes von L(-)-Carnitin,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus L(-)-Carnitinsäure-Fumarat (1 : 1) und L(-)-Carnitin-L(+)-Tartrat
(2 : 1), umfasst:
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- (a) Mischen bei Raumtemperatur in beliebiger Reihenfolge
von
(1) innerem Salz von L(-)-Carnitin,
(2) Fumarsäure bzw.
L(+)-Weinsäure,
in äquimolarer
Menge bzw. in halber äquimolarer
Menge bezüglich
des inneren Salzes von L(-)-Carnitin, und
(3) 5–9, vorzugsweise
6–8 Gew.-%
Wasser, berechnet bezüglich
des Gewichts des Gemisches aus (1) + (2) + (3),
- (b) Erhitzen unter Rühren
des vorstehenden Gemisches bei einer Temperatur von 100–120°C, um eine
im Wesentlichen farblose, transparente geschmolzene Masse zu erhalten,
- (c) Abkühlen
der geschmolzenen Masse bis zum vollständigen Erstarren und
- (d) Mahlen der erstarrten Masse, um ein Granulat oder ein Pulver
mit der gewünschten
Partikelgröße zu erhalten.
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In Schritt (a) kann Wasser in einer
Menge von nur 5–9,
vorzugsweise 6–8
Gew.-%, berechnet bezüglich
des Gewichts des Gemisches aus (1) + (2) + (3), weder als "die minimale
Menge Wasser, die nötig
ist, um ein Gemisch von halbflüssiger/pastenartiger
Konsistenz" von innerem Salz von L(-)-Carnitin und Fumarsäure oder
L(+)-Weinsäure
zu erhalten, gemäß der Lehre
der vorstehend erwähnten
WO 98/38157 (tatsächlich
ist das Gemisch aus Schritt (a) nicht in einer solchen Form), noch,
sogar noch weniger, als ein Lösungsmittel
für die
Reagenzien betrachtet werden. In dem erfindungsgemäßen Verfahren
fungiert Wasser eher als ein Hilfsstoff für den anschließenden Schmelzschritt
(b), der aufgrund der Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur (100–120°C) stattfindet,
die niedriger als die Schmelzpunkte von sowohl den Reagenzien als auch
den endgültigen
Salzen ist. Das erfindungsgemäße Verfahren
kann somit als ein "feuchtes Schmelzverfahren" definiert werden,
wobei auch das Erstarrungsmuster der flüssigen (geschmolzenen) Masse
aus Schritt (c) berücksichtigt
wird, die als ein glasartiger Feststoff erstarrt, worin in dem ersten
Erstarrungszeitraum eine Reihe von Kristallisationskeimen nachgewiesen
werden kann.
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In Schritt (c) bedeutet "Abkühlen" sowohl
einfach ein Beschleunigen des Abkühlens der flüssigen Masse,
z. B. dadurch, dass sie auf eine kalte Oberfläche (sogar bei Raumtemperatur)
gegossen wird, und ein Induzieren des Abkühlens (und somit ein Beschleunigen
davon) unter Verwendung geeigneter Belüftungsmittel oder Einbringen
der flüssigen
Masse in einen mit einem Kühlmantel
ausgestatteten Behälter,
wie es dem Fachmann bekannt ist.
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Die "vollständige Erstarrung" kann das
direkte Ergebnis des vorstehend definierten Abkühlens (unterstützt oder
beschleunigt) sein oder sie kann dadurch induziert werden (und sodann
verglichen mit dem einfachen Abkühlverfahren
beschleunigt werden), dass ein Kristallisationsstarter zu der noch
flüssigen
Masse hinzugefügt
wird. Vorzugsweise werden 1–2
Gew.-%, bezüglich
des Gewichts der gerührten Masse,
eines feinen Pulvers von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat (1 : 1) bzw. L(-)-Carnitin-L(+)-Tartrat
(2 : 1) hinzugefügt.
Die Zugabe erfolgt vorzugsweise, wenn die Temperatur der sich abkühlenden
Masse etwa 60–90°C beträgt. Beim
Arbeiten gemäß den zwei
unterschiedlichen vorstehend erwähnten
Verfahren kann die Dauer des Erstarrungsschritts geeigneterweise
von etwa 60 Minuten (ohne Kristallisationsstarter) bis etwa 1–5 Minuten
variieren.
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Der Mahlschritt (d) kann in einem
Arbeitsgang oder in zwei Unterschritten (d.1) und (d.2) erfolgen:
In (d.1) ist ein erstes Grobmahlen wirksam, um ein Trocknen der
erstarrten Masse zu beschleunigen (das findet sehr schnell dadurch
statt, dass das erhaltene Granulat bei 50-60°C
bei vermindertem Druck gehalten wird); in (d.2) wird ein Mahlen
des getrockneten Produkts solange fortgesetzt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht
wird.
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Eine Arbeitsweise gemäß den bekannten Verfahren
könnte
niemals Granulate oder Pulver von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat mit einer Stampfdichte von
mindestens 0,8 g/ml bereitstellen, und somit betrifft die Erfindung
ferner solche Granulate oder Pulver als neue Erzeugnisse. Vorzugsweise
beträgt
die Stampfdichte davon 0,82–0,86
g/ml. Die Stampfdichtewerte, die immer reproduzierbar sind, wenn
sie mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens
erhalten werden, sind optimal, um eine hervorragende Handhabbarkeit
des relevanten Granulats oder Pulvers bereitzustellen.
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BEISPIEL 1
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Herstellung von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
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Ein Gemisch von innerem Salz von
L(-)-Carnitin (28,98 g, 0,18 mol), fein pulverisierter Fumarsäure (99%)
(21,15 g, 0,18 mol) und 4,30 ml Wasser (Wassergehalt in dem Gemisch:
etwa 7,9%) wurde schnell unter Rühren
in einem Kolben bei 110–120°C erhitzt,
bis eine flüssige,
transparente Masse in 1–2 Minuten
erhalten wurde. Nach Abstoppen des Erhitzens wurde die Flüssigkeit
für weitere
30 Sekunden gerührt
und sodann auf eine kalte Oberfläche
(bei Raumtemperatur) gegossen.
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In wenigen Minuten erstarrte die
Flüssigkeit zu
einem glasartigen Feststoff, in dem Kristallisationskeime kurz danach
auftauchten. Die Masse wurde 40–50
Minuten bis zur vollständigen
Erstarrung als ein opaker, weißer
Feststoff stehen gelassen, der sofort gemahlen werden konnte.
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Das Mahlerzeugnis wurde in einem
statischen Trockner bei 50–60°C unter vermindertem Druck
getrocknet. Dies vollzog sich sehr schnell, unter Berücksichtigung
der Temperatur der Salzbildungsreaktion, die ein Erzeugnis mit einem
sehr niedrigen prozentualen Wassergehalt bereits nach dem Mahlen
bereitstellte. Die Ausbeute war quantitativ.
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Die Titelverbindung wurde zu der
gewünschten
Partikelgröße weiter
gemahlen und trat als ein fließfähiges, nicht-hygroskopisches
Granulat auf, das über
die Zeit unverändert
blieb, ohne dass es ein Verdichten und/oder eine Aggregation durchmachte.
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Die Stampfdichte des Granulats (bestimmt mit
dem vorstehend beschriebenen Verfahren des US-Arzneimittelbuchs)
betrug 0,84 g/ml.
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BEISPIEL 2
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Herstellung von L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
(in Gegenwart eines Kristallisationsstarters)
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Das Verfahren von Beispiel 1 wurde
wiederholt, mit der Ausnahme, dass nach dem Abstoppen des Erhitzens
die flüssige
Masse stehen gelassen wurde, um bei 80°C abzukühlen, und mit etwa 50 mg festem,
fein pulverisiertem L(-)-Carnitinsäure-Fumarat unter Rühren versetzt
wurde. Die Flüssigkeit
erstarrte in 1–2
Minuten als ein kristalliner Feststoff, der sofort gemahlen werden
konnte (die Erstarrungszeit wurde um mehr als 90% verglichen mit
der Herstellung von Beispiel 1 verringert). Das in Beispiel 1 beschriebene
Verfahren wurde sodann befolgt. Quantitative Ausbeute.
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Physikochemische Merkmale der endgültigen Verbindung:
identisch mit denjenigen, die bei der Herstellung von Beispiel 1
erhalten wurden.
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BEISPIEL 3
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Herstellung von L(-)-Carnitin-Tartrat
(2 : 1)
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Das Verfahren von Beispiel 1 wurde
mit einem Gemisch wiederholt, das aus 32,2 g (0,2 mol) innerem Salz
von L(-)-Carnitin, 15,0 g (0,1 mol) L(+)-Weinsäure und 4,0 ml Wasser (Wassergehalt
in dem Gemisch: 7,8%) bestand. Der einzige Unterschied bestand darin,
dass die flüssige
Masse nicht vollständig
transparent wie in Beispiel 1 war. Quantitative Ausbeute. Stampfdichte
des Granulats: 0,83 g/ml.
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Das erfindungsgemäße Verfahren weist beachtliche
Vorteile gegenüber
den bis jetzt bekannten Verfahren auf.
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Insbesondere sind Vorteile gegenüber den Verfahren
des Standes der Technik, die auf einer Salzbildung in Lösung und
anschließender
Kristallisation basieren, die Folgenden:
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- (a) Keine organischen Lösungsmittel werden verwendet,
wodurch somit die Herstellungskosten beachtlich gesenkt werden und
jegliche Probleme hinsichtlich Umweltverschmutzung, Recycling, Feuer
und Explosion vermieden werden;
- (b) Ausbeuten sind im Wesentlichen quantitativ;
- (c) Ein Mahlen liefert die gewünschte Partikelgröße des endgültigen Erzeugnisses;
und
- (d) Die Anlagengrößen können verkleinert
werden, wobei die hergestellten Mengen gleich bleiben.
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Vorteile gegenüber dem in der WO 98/38157 beschriebenen
Verfahren sind die Folgenden:
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- (e) Verwendung von herkömmlichen Vorrichtungen wie
für den
Erhitzungsschritt (b), eines herkömmlichen, mit einem Rühren und
einem Heizmantel ausgestatteten Reaktors;
- (f) perfektes Verschneiden der Reagenzien in kurzer Zeit;
- (g) Arbeiten mit großen
Mengen pro Ansatz;
- (h) kürzere
Trocknungsschritte aufgrund des geringeren Wassergehalts in dem
Ausgangsgemisch;
- (i) Möglichkeit,
die Erstarrung in jedem gewünschten
Behälter
durchzuführen;
und
- (j) Möglichkeit,
die Erstarrungszeit wie gewünscht zu
variieren.
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Einer der am meisten signifikanten
Vorteile, die durch das erfindungsgemäße Verfahren, verglichen mit
jedem bekannten Verfahren, bereitgestellt werden, ist jedoch die
Fähigkeit,
in einer perfekt reproduzierbaren Weise Granulate oder Pulver von
den L(-)-Carnitinsalzen mit einer Stampfdichte von mindestens 0,8
g/ml herzustellen, die es zusammen mit einer flexiblen Partikelgrößenverteilung
erlaubt, jegliche Handhabbarkeitsprobleme der Materialien auf Standardvorrichtungen
wie herkömmlichen
Tablettierungsvorrichtungen und dergleichen zu überwinden.
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Dieses Ergebnis ist insbesondere
für L(-)-Carnitinsäure-Fumarat
(1 : 1) wichtig, das, wenn es mit herkömmlichen Verfahren hergestellt
wird, eine unangemessene Stampfdichte, die von 0,4 bis 0,6 g/ml,
abhängig
von den Ansätzen,
reicht, und eine ungleichmäßige Partikelverteilung
aufweist, wodurch somit ernsthafte oder sogar unüberwindliche Probleme verursacht
werden, die eine Bearbeitung und somit eine Transformation in die
Enderzeugnisse beeinträchtigen.