DE2813146A1

DE2813146A1 - Tablettieren von mikrokapseln

Info

Publication number: DE2813146A1
Application number: DE19782813146
Authority: DE
Inventors: Terence Dr Eaves; John Anthony Ganley; Stephan Ernest Dr Walker
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-25
Publication date: 1978-10-19
Also published as: GB1598458A; SE7803661L; IT1095559B; AU3465178A; CA1110972A; JPS53142520A; FR2385388A1; CH640727A5; AU523028B2; NL7803496A; BE865633A; IT7821797A0; DK143078A; FR2385388B1

Description

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HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 77/F 272 23. März 1978 Dr.D Tablettieren von Mikrokapseln

Die vorliegende Erfindung betrifft das Tablettieren spröder Mikrokapseln und anderer Teilchen, die selbst spröde und/oder mit sprödem überzug versehen sind.

Mikrokapseln haben zahlreiche Verwendungsmöglichkeiten, da die in den Mikrokapseln vorliegende Substanz von äußeren Einflüssen geschützt ist, und umgekehrt, z.B. wird die Stabilität verbessert und Risiken unerwünschter Reaktionen mit anderen Komponenten einer Mischung v/erden weitgehend ausgeschaltet, unangenehme Geschmacks- und Duftnoten können kaschiert und mögliche Irritation durch schädliche Substanzen beschränkt werden. Substanzen, die in Mikrokapseln eingearbeitet wurden, haben im allgemeinen die Form von fließfähigen Pulvern, was für viele Zwecke wünschenswert ist.

Für andere Anwendungszwecke, z.B. zum pharmazeutischen Gebrauch, ist es vorteilhaft, eine Substanz in Form einer Einheit anzubieten, um eine korrekte Dosierung zu erleichtern. Obwohl _es möglich ist, eine Dosierungseinheit, die aus Granulaten oder einem Pulver besteht,in einem kleinen Beutel abzufassen, befriedigt diese Art der Zubereitungsform nicht ganz- Die am weitesten verbreiteten herkömmlichen Dosierungsformen fester pharmazeutischer Präparate

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sind alle Arten von Tabletten, während Pillen, Oblaten-, Hart- oder Weich-Gelatiiekapeelr. aus technischen und wirtschaftlichen Gründen weniger gebräuchlich sind. Andere Zubereitungsformen wie Pastillen und Oblaten sind heute selten.

Dosierungseinheiten, die eine bekannte Menge einer Substanz enthalten, sind immer dann zweckmäßig, wenn die Herstellung einer Lösung bekannter Konzentration gewünscht wird.

Es sind Versuche zur Herstellung von Dosierungseinheiten unternommen worden, deren Zubereitungen Mikrokapseln umfassen. Es wurden Gelatimkapseln hergestellt, die Mikrokapseln enthielten; diese sind jedoch für den pharmazeutischen Gebrauch nicht geeignet, wenn Wirkstoffe in hohen Dosen verwendet werden, weil die eine geeignete Dosierungseinheit enthaltenden Kapseln zum Schlucken zu groß sind. Man hat auch erreicht, Tabletten herzustellen, die Mikrokapseln enthalten, aber auch hier ist die Größe problematisch; die meisten Mikrokapseln sind sehr spröde, sodaß sich die Notwendigkeit herausstellte, große Mengen an Trägern, z.B. Laktose-Mischungen, mikrokristalline Cellulose und Stärke zu verwenden, um zu verhindern, daß die Mikrokapseln unter Kompression zerbrechen. Dies führt zu unterträglich großen Tabletten. In einigen Fällen wurde jedoch eine Möglichkeit gefunden zur Herstellung von Tabletten in annehmbarer Größe, die Mikrokapseln enthalten; in diesen Fällen, die beide Acetylsalicylsäure betreffen, muß die Größe und Form der Acrylsalicylsäure-Teilchen sorgfältig gesteuert werden und ein geringer Anteil an einzukapselndem Material zur Anwendung kommen.

In herkömmlichen Tabletten sind Polyäthylenglykole in geringen Mengen als Gleitmittel eingesetzt worden, sie wurden bisher nicht als Träger vorgeschlagen für die Versuche, Mikrokapseln zu tablettieren. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Beobachtung, daß sogar spröde Mikrokapseln

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erfolgreich tablettiert werden können, d.h. so, daß die Mikrokapseln ihre ursprünglichen Eigenschaften beibehalten, wenn Polyäthylenglykol oder eine andere wasserlösliche, natürliche oder snythetische wachsartige Substanz mit ähnlichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften wie Polyäthylenglykol, die nachstehend als Wachs-Substanz bezeichnet wird, als Träger verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette oder einen andern festen Formling, der durch Verpressen hergestellt wurde. Die erfindungsgemäße Zubereitungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß sie eine mikroverkapselte Substanz, eine Substanz, die an sich spröde ist oder eine Substanz mit einem spröden Überzug und mehr als 2 Gew.%, berechnet auf die Mengen an Mikrokapseln, spröder Substanz oder Substanz mit sprödem Überzug, einer wasserlöslichen, natürlichen oder synthetischen Wachs-Substanz mit einem Schmelzpunkt von mindestens 30⁰C, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 30 bis 100⁰C_;enthält.

Die Bezeichnung "spröde" bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, daß die mikroverkapselte Substanz, die Substanz oder die gecoatete Substanz beim:Verpressen zu Tabletten oder Formungen aufbrechen oder zerbrechen würde falls die erfindungsgemäß verwendete wachsartige Substanz fehlt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder anderen festen erfindungsgemäßen Formlingen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die in Mikrokapseln enthaltene Substanz, die spröde oder die mit einem spröden Überzug versehene Substanz mit der Wachs-Substanz und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägerstoffen gemischt wird, und daß das Gemisch in Tablettenform oder eine andere gewünschte verpreßte Form gebracht wird, oder

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daß eine Lösung der wachsartigen Substanz in einem organischen Lösungsmittel auf die in Mikrokapseln vorliegende Substanz, die spröde oder die mit sprödem überzug versehene Substanz, falls gewünscht, vor oder nach Mischung mit einem oder mehreren Trägern, aufgebracht wird, und daß die so behandelte mikroverkapselte, spröde oder mit sprödem Überzug versehene Substanz und, gegebenenfalls vorliegende Trägerstoffe, in Tablettenform oder eine andere gewünschte Festform verpreßt wird.

Das Gemisch kann nach jeder beliebigen Methode tablettiert werden, z.B. durch direkte Verpressung, nasse oder trockene Granulierung, und die so erhaltenen Tabletten können jeder beliebigen Nachbehandlung unterzogen werden, z.B. überziehen, Lackieren oder Sintern. Letztere Methode hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wobei die Sintertemperatur vorzugsweise ca. 10⁰C über dem Schmelzpunkt der verwendeten .Wachs-Substanz liegt.

Die Bezeichnung "Tablette.", wie sie in diesem und den _v nachstehenden Abschnitten verwendet wird, umfaßt auch die anderen festen Formlinge, z.B. Pillen, Pellets und Pastillen, die durch Vorpressen hergestellt werden; "Tablettieren" umfaßt die Herstellung solcher Artikel durch Vorpressen.

Substanzen mit einem spröden Überzug, die erfindungsgemäß mit Erfolg .tablettiert werden können, sind z.B. mit Acrylharz, Äthylcellulose, Nylon, Glyceryl-Monostearat oder Bienenwachs überzogen. In den erfindungsgemaßen Tabletten können beliebige wasserlösliche Wachs-Substanzen verwendet werden, die den erforderlichen Schmelzpunkt aufweisen, z.B. bestimmte Äthylenglykol -Derivate wie Polyäthylenglykol, und bestimmte Stearate wie Natriumstearat und Polyoxy-40-Stearat. Die bevorzugt Wachs-Substanz ist Polyäthylengly- kol (nachstehend "PÄG" genannt), das in verschiedenen

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Typen auf dem Markt ist; die einem Typ zugeordnete Zahl wie z.B. PÄG 2000 gibt das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers an.

Polyäthylenglykol wurde, aber stets in kleinen Mengen, für die Herstellung herkömmlicher Tabletten eingesetzt, die keine Substanzen in Mikrokapsel-Form enthielten. Es hat sich nun gezeigt, daß bei Einsatz von mehr als 2 % PÄG, (die bisherige Grenze ist etwa 2 %) und vorzugsweise von 5 % oder darüber, die Wirkung auf Mikrokapseln unerwartet ist: Aus der beigefügten Zeichnung ist die Wirkung steigender Mengen an PÄC 6000 auf die Freigaberate von KCl aus KCl-Mikrokapseln enthaltenden Tabletten ersichtlich (KCl-Mikrokapseln sind besonders spröde); hieraus ergibt sich eine Herabsetzung der Anzahl an Mikrokapseln, die im Laufe des Tablettierungsvorgangs zerbrechen. Diese Wirkung wird erzielt, wenn der PÄG-Anteil 2 % übersteigt.

Die eingesetzte Menge an Wachs-Substanz ist deshalb größer als 2 Gew.%, vorzugsweise 5 % oder darüber und vorteilhaft nicht höher als 10 %, bezogen auf die Mikrokapseln, spröde oder mit sprödem überzug versehene Substanz. Die oberen Grenzen werden durch die Größe der Tablette bestimmt, in vielen Fällen wird jedoch mit Mengen über 10 % Fachs-Substanz hinaus keine merklich größere Schutzwirkung der Mikrokapseln, spröden Substanz oder mit sprödem überzug versehenen Substanz erreicht, sodaß in vielen Fällen die Wachs-Substanζ vorteilhaft in einer Menge von nicht mehr als 10 % eingesetzt wird. Im allgemeinen ist die obere Grenze für die Wachs-Substanz 20 %.

Einige der Wachs-Trägerstoffe sind fein verteilte Substanzen, z.E. PÄG 6000, das einen Schmelzpunkt zwischen 55 und 60⁰C hat und als Polymer vorliegt, während die meisten der anderen Typen von PÄG mit geeigneten Schmelzpunkten als

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Wachs-Flocken vorliegen. Bevor solch eine Substanz eingesetzt werden kann, ist es notwendig, sie zu einem feinen Pulver zu vermählen, um dann mit den anderen Komponenten der Tablette vermischt zu werden. Um ein Schmelzen zu verhindern, ist es ratsam, Typen, deren Schmelzpunkt im unteren Ende des in Betracht kommenden Schmelzbereiches liegt, in Anwesenheit eines Kühlmittels, z.B. 50 %-igem festen COUr zu vermählen. Dies trifft auch für jede andere geeignete Substanz zu, die in einer anderen Form vorliegt als Pulver und die eher mit den anderen Komponenten vermischt als in Form einer Lösung angewandt werden soll.

Wie oben erwähnt, können andere Trägerstoffe vorhanden sein, und besonders beim Tablettieren von Mikrokapseln oder von anderen Substanzen mit besonders sprödem überzug, oder von besonders spröden Substanzen ist es ratsam, Trägerstoffe zu wählen, die keine scharfen Kanten oder Ecken aufweisen. Mikrokristalline Cellulose, die lange, faserförmige Teilchen hat, ist ein Beispiel eines besonders geeigneten zusätzlichen Trägers. Weitere Träger, die zur Anwendung kommen können, sind Laktose, Stärken und Zucker.

Die in Mikrokapseln eingeschlossene Substanz, spröde Substanzoder mit einem spröden Überzug versehene Substanz kann eine pharmakologisch wirksame Substanz sein, z.B. ein Arzneimittel, ein Diät-Zusatz oder ein Vitamin, vor allem jede Substanz, die eine kontrollierte Abgabe erforderlich macht. Dies kann notwendia sein, um die Abgabe der Wirkstoffe eher im Duodenum oder Ileum zu erzielen als im Magen, oder um zu gewährleisten, daß der Wirkstoff, z.B. Acetylsalicylsäure gesteuert im Magen abgegeben wird, sodaß das Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut herabgesetzt wird.

Die erfindungsgemäße Methode erwies sich als besonders geeignet bei der Herstellung von Tabletten, die Kaliumchlorid in Form von Mikrokapseln enthalten, da diese Mikrokapseln

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besonders spröde (leicht brüchig) sind. Die Kaliumchlorid-Tabletten nach der vorliegenden Erfindung haben solche Zerfallszeiten, daß die Mikrokapseln leicht abgegeben und im Magen verteilt werden, sodaß eine hohe Lokalkonzentration von Kaliumchlorid vermieden wird. Mikrokapseln mit langsamer Wirkstoff-Freigabe werden vor allem eingesetzt, um eine gastritische Reizung dadurch einzudämmen, daß das Kaliumchlorid langsam über den ganzen gastro-intestinalen ^rakt verteilt abgegeben wird. Die bevorzugte Wachs-Substanz für solche Tabletten ist ein PÄG, die Tabletten werden vorzugsweise gesintert.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können einen Wirkstoff in Form von Mikrokapseln oder mit Überzug und eine andere Substanz, oder sogar die gleiche Substanz in der Matrix der Tablette enthalten, wiederum zum Zweck einer gesteuerten Abgabe, z.B. Tabletten, die Kaliumchlorid in Mikrokapseln und ein Diureticum - z.B. Frusemid - in der Matrix enthalte. Der Ausdruck "in der Matrix der Tablette" bedeutet:

innerhalb der Tablette, aber außerhalb der Mikrokapseln- oder überzogenen Form.

Außer Tabletten für den pharmazeutischen Gebrauch (einschließlich Veterinär-Medizin) umfaßt die Erfindung auch Tabletten, die z.B. Düngemittel, Schädlingsbekämpfungsmittel, Desinfektionsmittel oder eine beliebige andere Substanz enthalten können, die entweder per se oder zur Beigabe zu einer bestimmten Menge Wasser oder anderen Lösungsmitteln als Dosierungseinheit benötigt werden, um eine Lösung einer bekannten Konzentration zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Tabletten stellen eine Zubereitungsform dar, die nicht nur bequemer, sondern auch sicherer zu handhaben ist.

Weitere Beispiele an Substanzen, für die die Langzeit-Abgäbe vorteilhaft ist, sind Spurenzusätze zu Wasserzuleitungen, Nähr- und Spurenzusätze für Fischteiche und Desinfektionsmittel für Schwimmbecken. Solche Substanzen können

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in Mikrokapseln verarbeitet, oder mit überzügen versehen

werden und in Übereinstimmung mit der Erfindung tablettiert werden.

Mikroverkapselung oder Überziehen der Substanzen verbessert ihre Stabilität und eignet sich besonders zur Erhaltung der Wirksamkeit von Geschmacksstoffen und Vitaminen, die dementsprechend weitere geeignete Beimischungen für die erfindungsgemäßen Tabletten darstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

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B	C	D
mg	mg	mg
940	940	940

94	94	94	94
3	3	3	3
100	100	100	100
1.0	10	1.0	10
94	47	188	47

Beispiel 1r

Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

5 A

KCl Mikrokapseln 940

TJ-:(2-Furfuryl)-4-chlor- _

5-sulfamoyl-anthranilsäure 10 Mikrokristalline Cellulose Magnesium-Stearat Amberlit IRP-Harz * Carbopol 934

P£G 6000
15

Die Komponenten vrarden gründlich gemischt und zu Tabletten

ver preßt..

Die KCl-Freigabe aus den Tabletten A bis C, und Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung jedoch ohne FÄG, wurde untersucht, die erhaltenen Daten sind in der beigefügten Zeichnung angegeben. Die Kurve 1 zeigt die Abgabe aus Tabletten, die kein PÄG enthalten; die Kurven 2, 3 und 4 zeigen die Abgabe aus Tabletten gemäß Beispiel 1B, A bzw. C. 25

* Amberlit IRP-Harz ist das Kalium-Salz eines vernetzten Cärbonsäure-Kationenaustauscher-Harzes. Es wurdeals Tablettenzersetzungsmittel eingesetzt, und es ist unwahrscheinlich, daß es zu den abgegebenen Kalium-Ionen beiträgt oder diese bindet.

Beispiel 2:

Tabletten wurden wie in Beispiel IA beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß anstelle von PäG 6000 PÄG 1000 eingesetzt wurde. Das PÄG 1000 wurde zu einem feinen Pulver in Gegenwart von 50 %-igem festen CO₂ vermählen, bevor es ein-

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- yir-/IZ

gesetzt wurde. Beispiel 3:

Tabletten wurden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß anstelle von PÄG 1000 PÄG 35000 eingesetzt wurde.

Beispiel 4: 10

Tabletten wurden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß eine Mischung von 50 Gew.% PÄG 1000 und 50 Gew-% PÄG 35000 eingesetzt wurde anstelle von PÄG 1000.

f5 Beispiel 5:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, dann 1 Stunde bei 70⁰C gesintert. Diese Behandlung verbesserte die Härte der Tabletten. 20

Beispiel 6:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, dann in einer Überzugspfanne mit Zucker überzogen, wobei Talk in Sirup als Glanzüberzug und Tartrazin-Lake, in Sirup fein verteilt, als Farbüberzug Verwendung finden.

Beispiel 7:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, dann in einer Überzugspfanne mit einem Filmüberzug durch Aufsprühen einer wäßrigen Lösung Hydroxypropylmethy!-Cellulose auf die Tabletten versehen.

Beispiel 8:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen daß anstelle von Cabopol 934 20 mg Polyvinyl-

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pyrrolidon eingesetzt wurden. Beispiel 9:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß die mikrokristalline Cellulose durch 9 4 mg Laktose ersetzt wurde.

Beispiel 10:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß das Amberlit-IRP-Harz durch 100 mg Stärke ersetzt wurde.

Beispiel 11:

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß das Amberlit-IRP-Harz durch 40 mg Primogel (Ultra-Amylopectin) ersetzt wurde. 20

Beispiel 12:

Tabletten mit der folgenden Formel wurden hergestellt:

mg

1. KCl-Mikrokapseln 940

2. Laktose 94

3. Stärke 100

4. Polyvinyl-Pyrrolidon 20 5. PAG 6000 94

6. Magnesium-Stearat 3

Die Komponenten 2, 3, 5 und 6 wurden in granulierter Form mit der Komponente 4 in Wasser gelöst. Die Granulierung erfolgte durch Feuchtgranulation und Sieben in einem Plane-• tenmischer, durch die Verwendung eines Hochleistungs-Misch-Granulierers und durch Sprüh-Granulierung. In jedem Fall

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wurden die erhaltenen Granulate getrocknet, mit Komponente 1 vermischt und in Tabletten verpreßt.

Beispiel 13:

Tabletten mit der Formel laut Beispiel 12 wurden hergestellt durch Mischen der Komponenten 2, 3, 4, 5 und 6 und Trocken-Granulierung der Mischung durch Brikettieren auf einer Tablettiermaschine, und Kompaktieren auf einem Walzenkompaktierer. In jedem Fall wurden die erhaltenen Granulate zerkleinert, durch ein Sieb mit 1 mrn Maschengröße gesiebt, mit den KCl-Mikrokapseln gemischt und in Tabletten verpreßt.

Beispiel 14:

Tabletten werden laut Beschreibung in Beispiel 1A und 9 hergestellt, wobei in jedem Fall das Magnesium-Stearat durch 3 mg Stearinsäure ersetzt wird.

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Claims

Patentansprüche:

1. Eine Tablette oder ein anderer fester Formling, hergestellt durch Vorpressen, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette oder der Formling eine mikroverkapselte Substanz oder eine in sich spröde oder mit einem spröden überzug versehene Substanz, und mehr als 2 % Gew. berechnet auf die Mikrokapsel, die spröde Substanz oder die Substanz mit sprödem Überzug einer wasserlösliehen natürlichen oder synthetischen Wachs-Substanz mit einem Schmelzpunkt von mindestens 3 0°C enthält.

2. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Anspruch 1, vrorin die Wachs-Substanz einen Schmelzpunkt zwischen und 100⁰C hat.

3. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Wachs-Substanz ein Polyäthylen-Glykol ist.

4. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wachs-Substanz zwischen 5 und 10 Gew.%.

5. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Ansprüchen

1 bis 4, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen neben der Wachs-Substanz.

6. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Ansprüchen 1

bis 5, worin die mikroverkapselte, spröde oder mit. einem spröden Überzug versehene Substanz ein pharmakologischer Wirkstoff, ein Düngemittel, ein Schädlingsbekämpfungsmittel, ein Desinfektionsmittel, eine Nähr- oder Spurensubstanz oder ein Geschmacksstoff ist.

7. Eine Tabelette oder fester Formling gemäß Anspruch 6, worin die Substanz Kaliumchlorid ist.

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8. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Wirkstoff in Form von Mikrokapseln oder mit überzug versehen und durch den Gehalt der aleichen oder einer anderen Substanz in der Matrix der Tablette oder des festen Formlings.

9. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Anspruch 1, worin die in Mikrokapseln vorliegende Substanz Kaliumchlorid ist und worin die Matrix ein Diureticum enthält.

10. Eine Tablette oder fester Formling gemäß Ansprüchen 1 bis 9, die gesintert wurde.

11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette oder eines festen Formlings gemäß Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die in Mikrokapseln vorliegende Substanz, die spröde oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz und die Wachs-Substanz und. gegebenenfalls ein oder mehrere Trägerstoffe gemischt werden und das Gemisch in Tabletten- oder eine andere gewünschte Form gebracht wird; oder daß eine Lösung der Wachs-Substanz in einem organischen Lösungsmittel auf die mikroverkapselte Substanz, spröde oder mit sprödem überzug versehene Substanz aufgebracht wird, falls gewünscht, vor oder nach der Vermischung mit einem oder mehreren Trägerstoffen, und die so behandelte Substanz und gegebenenfalls vorliegende Trägerstoffe in Tabletten- oder eine andere gewünschte feste Form gebracht wird.

12. Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Tablette oder der feste Formling weiterhin gesintert wird.

13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Sintern bei einer Temperatur von ca. 10⁰C über dem Schmelzpunkt der verwendeten Wachs-Substanz durchgeführt wird.

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