DE69227240T2

DE69227240T2 - Träger für wirkstoffe und damit hergestellte feste darreichungsformen

Info

Publication number: DE69227240T2
Application number: DE69227240T
Authority: DE
Inventors: Edwin George Newark De 19711 Fleck; Nagui Iskandar East Windsor Nj 08520 Ibrahim; Dev Kumar Furlong Pa 18925 Mehra
Original assignee: FMC Corp
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 1991-01-16
Filing date: 1992-01-06
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2012-01-07
Also published as: EP0567541A4; JPH06500118A; WO1992012633A1; FI933223A0; DE69227240D1; AU1191592A; AU657114B2; JP2554305B2; RU2111663C1; EP0567541A1; EP0567541B1; FI933223A; ATE171838T1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf fein verteilte partikuläre Kombinationen, welche als Träger für aktive Mittel nützlich sind, wobei diese Mittel zur Dispersion und Lösung in einem wäßrigen Medium bestimmt sind.
Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf feste Dosierungsformen (engl. solid dosage forms), hergestellt durch Formung einer Kombination eines fein verteilten Trägermaterials und eines aktiven Mittels, wobei die Dosierungsform schnell in einem wäßrigen Medium zerfällt, um das aktive Mittel darin freizusetzen.
Aktive Mittel werden häufig mit partikulären Trägem in festen Dosierungsformen für eine Vielzahl von Verwendungen kombiniert, hauptsächlich für pharmazeutische und industrielle Anwendungen. In vielen industriellen Anwendungen haben feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Vorteile gegenüber flüssigen Systemen und partikulären Mischungen oder Agglomeraten von aktiven Mitteln und partikulären Trägem. Diese schließen größere Bequemlichkeit in der Handhabung und Sicherheit (wobei beide, Mensch und Umwelt respektiert werden), bessere Kontrolle der Einsatzmenge und weniger Probleme beim Beseitigen von Behältern (wegen minimalen Kontaktes des aktiven Mittels mit dem Behälter) ein.
Nichtsdestotrotz wurden feste Dosierungsformen zur Anwendung von Agrochemikalien wie Herbiziden und Pestiziden und zur Anwendung von Aktivstoffen in bestimmten anderen Industriebereichen nicht bevorzugt, wegen der Schwierigkeit, partikuläre Träger mit geringen Kosten zu erkennen, die gute Bindung, Kompressierbarkeit (im Falle von verdichteten Formen wie Tabletten) und Zersetzungseigenschaften zur Verfügung stellen, während sie ebenfalls Stabilität während Lagerung und Transport zeigen. Spezifischer, feste Dosierungsformen für landwirtschaftliche und analoge industrielle Anwendungen müssen stark genug sein, um Verpackung und Handhabung ohne Brechen oder Abkreiden zu überleben. Sie müssen ebenfalls mit einer gewünschten Rate in einem wäßrigen Medium, einschließlich kaltem Wasser, zerfallen. Wenn sie einmal in dem wäßrigen Medium aufgelöst sind (wie in dem Tank eines Erntesprühers) muß das Trägermaterial für eine ausreichende Zeit mit aktivem Mittel in Suspension bleiben, ohne sich am Boden abzusetzen, um eine Anwendung auf Feldfrüche oder deren Standort zu erlauben (falls eine Agrochemikalie).
Mikrokristalline Zellulose (MCC) ist gut bekannt als ein partikulärer Träger oder Vehikel für pharmazeutische Aktivstoffe, allein oder in Kombination mit anderen Trägermaterialien, in fester Dosierungsform (Tabletten, Pellets, Kügelchen und ähnliches) wie in US- Patenten 4,744,987; 4,820,522; 4,517,179 und 3,951,821 illustriert. MCC kann ebenfalls in Granulaten, Pulvern und Stäuben als ein Träger für viele andere aktive Mittel, einschließlich Pestiziden, benutzt werden. Siehe US-Patente 4, 517,381; 4,816,064; 4,249,938 und japanisches Patent 72/37012, erteilt 1972 auf eine Anmeldung, die am 9. Juni 1970 eingereicht wurde.
MCC wird in geformten extrudierten Lebensmitteln benutzt, obwohl diese Formen (wie Pommes frites und Snack-Lebensmittel) keine Dosierungsformen im herkömmlichen Sinne sind, d. h., sie sind nicht zur Auslieferung von vorbestimmten Einheitsmengen eines aktiven Mittels entworfen. Siehe Glicksman, Food Hydrocolloids, Band III, 1986, CRC Press, Inc., 34-42:
Wie in US-Patent 4,744,987 angedeutet, hat MCC hervorragende Bindungs- und Kompressierbarkeitseigenschaften für feste Dosierungsformherstellung und diese Preßstücke zerfallen schnell in wäßrigem Medium. Unglücklicherweise ist MCC in großen Ausmaßen oft zu teuer als ein Träger für aktive Mittel außer Pharmazeutika, besonders aktive Mittel, welche auf weiten Flächen angewendet werden, wie es der Fall ist für Agrochemikalien wie Herbizide und Pestizide. Es ist daher wünschenswert, die MCC mit einem Co-Träger zu verdünnen, um Kosten zu reduzieren, aber ohne übermäßig die Vorteile der MCC zu kompromitieren. Jedoch dürfen Co-Träger mit geringen Kosten die Kompressionseigenschaften sowie die schnelle Zersetzung des Preßstückes bei den niedrigeren Temperaturen, die oft bei der Anwendung von Agrochemikalien angetroffen werden oder welche ein Begleitumstand bei anderen Verwendungen sein kann, nicht inhibieren.
Harnstoff ist als ein Träger für Herbizide bekannt, wie in US-Patenten 4, 517,381; 4,816,064 und 4,249,938 beschrieben. Obwohl diese Patente ebenfalls MCC erwähnen, gibt es keine Lehre oder Andeutung darin, daß diese Materialien in Kombination als Träger in festen Dosierungsformen benutzt werden können. Harnstoff ist selbstverständlich gut bekannt als ein Pflanzennährstoff und Dünger und als eine Futterergänzung für Wiederkäuer. Es wird ebenfalls in pharmazeutischen Präparaten als ein Diuretikum und zur Senkung von interkranialem Druck benutzt.
Harnstoff alleine ist hygroskopisch und tendiert daher dazu sehr leicht zu klumpen, wobei es harte Massen bildet, welche nicht wirksam und einheitlich über den zu düngenden Boden verteilt werden können. Solche Massen tendieren ebenfalls dahin sich langsam zu lösen. Als Antwort auf dieses Problem offenbart US-Patent 3,558,299 ein Verfahren zum Herstellen von nicht klumpendem partikulärem Harnstoff durch Überziehen des Harnstoffes mit einer Mischung einer inerten Substanz und Urease. Offenbarte inerte Substanzen sind fein verteilter Lehm (Talk, Mika) oder ein pulverisiertes organisches Material wie Nußschalen oder pulverisierte Maiskolben. MCC oder feste Dosierungsformen wie Granulate oder Tabletten sind nicht erwähnt.
Die nichtgeprüfte japanische Patentanmeldung 59/82303, welche am 2. November 1982 eingereicht und am 12. Mai 1984 veröffentlicht wurde, beschreibt eine Agrochemikalienzusammensetzung, welche leicht in Wasser zerfällt. Die Zusammensetzung umfaßt ein benetzbares Pulver einer a) Agrochemikalie (Dünger, Herbizid, et cetera), b) ein anorganisches Pulver (Calciumsilikat) und c) ein feines Pulverharz, welches aufquillt, wenn Wasser absorbiert wird (Pfropfpolymerisat aus Zellulose, Polyacrylat, et cetera). Harnstoff, MCC und/oder feste Dosierungsformen sind offensichtlich nicht offenbart.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung stellt eine fein verteilte partikuläre Kombination von MCC und mindestens einer Stickstoff-enthaltenden Verbindung in einem Gewichtsverhältnis MCC : Stickstoff-enthaltende Verbindung in dem Bereich von ungefähr 10 : 1 bis 1 : 10 einen Träger zur Verfügung, welcher mit einem aktiven Mittel gemischt und geformt werden kann, um eine wirksame feste Dosierungsform herzustellen, wobei die Stickstoff-enthaltende Verbindung Harnstoff, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat oder eine Mischung davon ist, welche ausreichend wasserlöslich oder durch Wasser aufquellbar ist, so daß sie leicht in einem wäßrigen Medium zerfällt.
Der Träger kann weiterhin ein Hydrokolloid wie Natriumcarboxymethylzellulose (NaCMC) einschließen, um beim Suspendieren der MCC zu helfen, wenn feste Dosierungsformen der Erfindung in wäßrigen Medien dispergiert werden.
Diese Erfindung stellt eine Dosierungsform von Feststoffen (engl. solids dosage form) zur Verfügung, welche ein aktives Mittel und einen Träger umfaßt, welcher schnell in einem wäßrigen Medium zerfällt, um das aktive Mittel freizusetzen, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger umfaßt:
a) mikrokristalline Zellulose;
b) mindestens eine Stickstoff-enthaltende Verbindung, welche ist: Harnstoff, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat oder eine Mischung davon, wobei die Stickstoff-enthaltende Verbindung sich von dem aktiven Mittel unterscheidet, wobei das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Zellulose zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in einem Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 ist; und
c) gegebenenfalls eine geringe Menge eines oder mehrerer Suspensionsmittel für die mikrokristalline Zellulose, ausgewählt aus wasserlöslichen Hydrokolloiden, welche vereinbar sind mit und wirksam sind zum Unterstützen der Hydratation der mikrokristallinen Zellulose.
Die festen Dosierungsformen der Erfindung sind ausreichend stark, um Verpacken und Handhaben ohne Brechen oder Abkreiden zu überleben. Weiterhin zerfallen die festen Dosierungsformen schnell in einem wäßrigen Medium, sogar bei niedrigen Temperaturen und die zerfallenen suspendierten Partikel werden nicht klumpen oder sich verdichten, wenn sie für längere Zeiträume in der Größenordnung von mehreren Tagen oder länger in Ruhe gelassen werden. Wenn das aktive Mittel ein Material ist, das toxisch sein kann, wenn es in dem isolierten Zustand gehandhabt wird, wie ein Herbizid oder Pestizid, verbessert die feste Dosierungsform die Handhabung und Sicherheit bei Anwendung.
Dank der Erfindung werden die Vorteile von MCC in festen Dosierungsformen nun zur Auslieferung von aktiven Mitteln in Anwendungen erhältlich gemacht, wo Kosten für Träger ein signifikanter Faktor sind. Dies wird zusammen mit überraschend verbesserten Eigenschaften, welche schnelle Zersetzung einschließen und keiner Verringerung von den MCC nachgesagten Eigenschaften erreicht. Die Eigenschaft der schnellen Zersetzung selbst bei niedriger Umgebungstemperatur (wie der Taupunkt in landwirtschaftlichen Umgebungen) reduziert Toxizität für Vögel, wenn das aktive Mittel einem Typ angehört, der solch ein Risiko darstellen würde, falls er als langsam zerfallende Granulate oder extrudierende Form ausgesät würde. Zusätzlich wird die Kosteneffektivität der Zusammensetzung weiter verstärkt, weil die tragende Kapazität des zusammengesetzten Trägers der Erfindung sehr hoch ist, in einigen Fällen so hoch wie 65 Gew.-% oder mehr des aktiven Mittels.
Mikrokristalline Zellulose (MCC) ist eine gereinigte, partiell depolymerisierte natürliche Zellulose, welche in erster Linie als ein Vehikel für Pharmazeutika benutzt wird. Ihre Popularität ist bedingt durch ihre herausragenden Kompressierbarkeitscharakteristika, welche in guter Bindung und Zersetzungseigenschaften resultieren, im Vergleich mit anderen Vehikel für Tabletten wie partiell vorgelatiniertes Stärkemehl, Lactose und Dicalciumphosphat. MCC ist jedoch relativ teuer wegen der Schritte, die für ihre Herstellung benötigt werden. Dies limitiert gewöhnlich ihre Nützlichkeit auf preissensitiven Märkten wie Agrochemikalien.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden die Kosten von MCC durch Kombinieren von MCC mit einem oder mehreren wasserlöslichen oder in Wasser aufquellbaren Stickstoff-enthaltenden neutralen Verbindungen, die mit dem aktiven Mittel vereinbar sind und sich von diesem unterscheiden, um eine partikuläre Mischung zu erzeugen, ausgeglichen. Das aktive Mittel wird dann mit der partikulären Trägermischung vermischt und die Kombination wird durch herkömmliche Mittel in eine feste Dosierungsform geformt. Die resultierenden geformten Massen können stark in Form und Größe variieren. Sie können eine regelmäßige oder unregelmäßige Erscheinung haben und können rundlich, scheibenförmig, flach oder rechteckig sein. Geeignete Formen sind verschiedentlich beschrieben als Tabletten, Pellets, Kügelchen, Kugeln, Bälle, Klumpen, Preßstücke, Granulate, Riegel, Briketts und ähnliches. Die Formen können nicht nur gepreßt werden, sondern können ebenfalls extrudiert, pelletiert, granuliert, formgegossen, in Brikettform hergestellt oder in jeder anderen Weise geformt sein.
MCC-Materialien, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind pulverisierte Substanzen, die unter "Avicel", "Lattice" und anderen Warenzeichen verkauft werden.
Die Trägerpartikelgröße für optimale Ergebnisse hängt ab von der Art, in der die MCC mit dem Co-Träger kombiniert wird, der gewünschten Zersetzungsrate für feste Dosierungsformen, die mit der MCC/Co-Träger-Mischung hergestellt werden und der Stabilität von wäßrigen Suspensionen, die nach Zersetzung der festen Dosierungsformen hergestellt werden. Falls die Kombination von Träger und aktivem Mittel z. B. als eine Trockenmischung in der Tablettiermaschine komprimiert werden soll, werden Partikel kleinerer Größe schlecht in der Maschine fließen und der Einfülltrichter oder Füllmechanismus wird gewöhnlich verstopfen. Jedoch werden kleine Partikel (durchschnittliche Größe ungefähr 10-20 Micron) eine einheitlichere und stabile Suspension nach Zersetzung der Tabletten in einem wäßrigen Medium zur Verfügung stellen. Umgekehrt werden große Partikel (durchschnittliche Größe ungefähr 90 Micron und größer) besser in der Tablettiermaschine fließen, jedoch werden sie nach Zersetzung der Tabletten nicht in Suspension bleiben.
Demgemäß wurde bestimmt, daß wirksame Trägerpartikelgrößen in erster Linie durch die MCC-Partikelgröße reguliert werden, wenn die Zusammensetzung durch Kompression einer Trockenmischung geformt werden soll. Nützliche durchschnittliche MCC Partikelgrößen reichen von ungefähr 20 bis 90 Micron, besonders bevorzugt ungefähr 50 Micron.
Der wasserlösliche oder aufquellbare Stickstoff-enthaltende Co-Träger wird aus der Gruppe, umfassend Harnstoff, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat und Mischungen davon, ausgewählt und ist neutral und stabil in dem Trägersystem der Erfindung, d. h., er wird nicht hydrolysiert oder wird sich nicht anders zersetzen. Der Co-Träger sollte ebenfalls kompatibel sein, d. h., daß er nicht chemisch mit dem aktiven Mittel interagieren wird und ansonsten für die gewünschte Anwendung der festen Dosierungsform wirksam ist. Während der Co-Träger als ein Streckungsmittel für die MCC agiert, um die Kosten der gesamten Trägerzusammensetzung zu reduzieren, zeigt er ebenfalls eine Dochtwirkung (engl. "wicking" action) und fördert dadurch die Zersetzung der Trägerzusammensetzung in Wasser. Dies steigert die Zersetzungsrate über die der MCC alleine zuzusprechende Zersetzungsrate und verbessert die Suspensionscharakteristika nach Zersetzung der fertige Dosierungsform.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zum Senken der Zersetzungszeit einer verdichteten Zusammensetzung in Wasser zur Verfügung, welche einen aktiven Bestandteil und mikrokristalline Zellulose umfaßt, die dadurch charakterisiert ist, daß eine Stickstoffenthaltende Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Harnstoff, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat in die Zusammensetzung in einer Menge inkorporiert wird, so daß das Verhältnis des Gewichtes von mikrokristalliner Zellulose zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in dem Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 liegt.
Die Zersetzungsrate kann, durch Erhöhen des MCC-Anteils in der Trägermischung und ebenfalls durch Zusetzen eines Geliermittels zu der Mischung verlangsamt oder anders bis zu dem gewünschten Grad kontrolliert werden. Geeignete Geliermittel sind gut bekannt und schließen Polyacrylamid und andere gelbildende Hydrokolloide ein.
Zersetzung eines Preßstücks und die anschließende Freisetzungsrate des aktiven Mittels werden in erster Linie durch die Löslichkeit des Aktivstoffes in Wasser kontrolliert, stehen aber ebenfalls mit der Menge an Aktivstoff in der Dosierungsform in Beziehung. Allgemein gilt, je höher die Beladung mit Aktivstoff, desto langsamer die Zersetzung und Freisetzungsrate. Wirksame Zersetzung und Freisetzungsraten für spezifische aktive Mittel sind durch Routmetests und Versuche bestimmbar.
Geeignete Stickstoff-enthaltende Verbindungen sind solche, welche ausreichende Oberflächenaffinität für die MCC-Partikel haben, um Adhärenz der MCC-Partikel (durch Wasserstoffbrückenbindung oder andere Kräfte) zu fördern, wenn sie einer formgebenden Kraft wie Kompression unterzogen werden, aber welche ebenfalls bei geringerer Energie solvatisieren als für Assoziation mit den MCC-Partikeln nach Zersetzung der festen Dosierungsform in einem wäßrigen Medium erforderlich ist. Wenn die feste Dosierungsform zu einem wäßrigen Medium zugesetzt wird, binden die MCC-Partikel unter diesen Bedingungen anfangs feste das aktive Mittel, aber saugen sich schnell in Wasser voll (engl. to wick) und zerfallen, um ein enormes Oberflächenareal zu schaffen und das aktive Mittel freizusetzen.
Die Stickstoff-enthaltenden Verbindungen, die in der vorstehenden Weise wirksam sind, sind Harnstoff, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat.
Die Stickstoff-enthaltenden Verbindungen können einzeln oder als Mischungen von zwei oder mehr davon benutzt werden. Die Auswahl an Stickstoff-enthaltenden Verbindungen wird nicht nur durch Wirksamkeit als Co-Träger, sondern ebenfalls durch die Kosten diktiert.
Falls die Stickstoff-enthaltende Verbindung mit der MCC trockenvermischt (engl. dry- blended) werden soll, um eine Trägerzusammensetzung zu bilden, die geeignet ist zum Vermischen mit einem aktiven Mittel, sollte sie eine kleine Partikelgröße haben und für homogene Mischung mit der MCC frei fließen. Wenn Harnstoff der Co-Träger ist, ist industrieller Standard-Harnstoff geeignet, wie Harnstoff, der auf 2,36 mm - 2,0 mm Siebgröße (engl. sieve) (8-10 USS Siebgröße; engl. mesh), ein Grobstoff oder auf 1,40 mm - 600 um Siebgröße (14-30 USS Siebgröße), ein feineres Material, zerkleinert wurde. Eine kleine Partikelgröße (in der Größenordnung von ungefähr 10-200 Micron) wird durch gut bekannte Verfahren einschließlich Kristallisation, Gefriertrocknung und verschiedene Mahlverfahren von jeweils den individuellen Komponenten des Trägers und von der Trägermischung nach Trockenvermischen erzielt. Falls der zusammengesetzte Träger mit dem aktiven Mittel feuchtgranuliert wird, um die fertige Dosierungsform zu bilden, wird sich der Stickstoff-enthaltende Co-Träger in der MCC lösen. In diesem Fall ist die Partikelgröße des Co-Trägers nicht wichtig.
Das Verhältnis von MCC zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in dem Träger, zusammen mit der Trägerpartikelgröße, beeinflußt die Härte (wie durch Zugfestigkeit gemessen) der mit dem Träger hergestellten festen Dosierungsformen und die Härte wiederum beeinflußt die Zersetzungsrate der Formen. Zum Beispiel sollten Tabletten hart genug sein, um Abkreiden und Brechen während normaler Handhabung zu widerstehen, jedoch leicht in einem wäßrigen Medium zerfallen. Tabletten mit einer Zugfestigkeit in dem Bereich von ungefähr 2-25 kg/cm² werden dem Brechen während normaler Handhabung widerstehen und werden in wäßrigem Medium schnell zerfallen. Eine bevorzugte Zugfestigkeit ist ungefähr 3-15 kg/cm², besonders bevorzugt ungefähr 3-10 kg/cm². Geeignete Verhältnisse von MCC : Stickstoff-enthaltende Verbindung sind für solche Zwecke ungefähr von 10 : 1 bis 1 : 10 in Gewicht, bevorzugt ungefähr 5 : 1 bis ungefähr 1 : 5, besonders bevorzugt ungefähr 1 : 1.
Die Komponenten der Trägerzusammensetzung werden in jeder geeigneten Weise kombiniert, um eine trockene, fein verteilte partikuläre Mischung oder Pulver herzustellen. Verfahren zum Herstellen solcher Mischungen oder Pulver sind gut bekannt und schließen Trockenmischen oder Granulieren, Feuchtgranulieren gefolgt von Ofentrocknung und wäßrige Dispersion gefolgt von Sprühtrocknung ein. Dosierungsformen können von der Trägerzusammensetzung und dem aktiven Mittel durch alle bekannten Verfahren, einschließlich direkter Kompression und/oder Walzverdichtung von Trockenmischungen, Feuchtgranulierung gefolgt von Kompression und/oder Spheronisierung hergestellt werden.
Wenn Tablettieren das zum Herstellen der festen Dosierungsformen ausgewählte Verfahren ist, können herkömmliches Trockengranulieren, Feuchtgranulierung, direkte Kompression, Spheronisierung oder Sprühtrocknung benutzt werden, um die Trägerzusammensetzung für das Tablettieren herzustellen. Die Auswahl des Verfahrens hängt in erster Linie von dem aktiven Mittel, der Fähigkeit der Mischung aus Träger und Aktivstoff frei in der Tablettiermaschine oder dem Extruder zu fließen und der Kohäsivität der Bestandteile ab. Falls das aktive Mittel mit dem Träger vermischt werden kann, um ein frei fließendes dichtes Pulver herzustellen, kann die Mischung direkt komprimiert werden. Beim Trockengranulieren wird eine trockene pulvrige Mischung der Trägerkomponenten und des aktiven Mittels komprimiert, um Rohlinge zu formen, falls eine Tablettenpresse benutzt wird. Alternativ wird die Trockenmischung durch Walzverdichtung zu Bögen verarbeitet. Die Rohlinge oder Bögen werden dann gesiebt (z. B. zu 1,70 mm, 1,40 mm oder 1,18 mm Siebgröße [zu 12, 14 oder 16 USS Siebgröße]), um verdichtete Granulate zum endgültigen Tablettieren zu bilden.
Bei einer Art des Feuchtgranulierens wird Wasser zu einer Mischung der MCC und des Co-Trägers zugesetzt, um ein feuchtes granuläres Material zu bilden. Die Menge an Wasser hängt ab von dem Verhältnis von MCC zu Co-Träger. Je höher das Gewichtsverhältnis von MCC : Co-Träger, desto größer wird die Menge an Wasser sein, die toleriert werden kann. Wenn das MCC : Co-Träger-Gewichtsverhältnis ungefähr 1 : 1 ist, wird im allgemeinen ungefähr ein Drittel der Mischung an MCC, Co-Träger und Wasser Wasser sein. Das feuchte granuläre Material wird durchmustert (z. B. auf 2,00 mm Siebgröße [10 USS Siebgröße]), getrocknet und wieder durchmustert (z. B. auf 850 um Sieb größe [20 USS Siebgröße]). Die Granulate sind dann zum Mischen mit dem aktiven Mittel und anderen Tablettierungsbestandteilen, falls vorhanden, fertig.
In einer Variation des Feuchtgranulierungsverfahrens kann die MCC mit dem Stickstoff- enthaltenden Träger in einer wie in US-Patent 4,744,987 beschriebenen Weise "co-prozessiert" werden, wo die Stickstoff-enthaltende Verbindung mit dem Calciumcarbonat des Patentes ersetzt wird. Beim "Co-Prozessieren" wird eine einheitliche wäßrige breiige Masse der MCC und des Co-Trägers durch gute Umwälzung gebildet und die breiige Masse wird in jeder wirksamen Weise getrocknet. Sprühtrocknung wird bevorzugt. MCC Co-Träger Verhältnisse können die gleichen sein wie in anderen Mischungsverfahren und das partikuläre Produkt kann wie benötigt durchmustert werden, um eine gewünschte Partikelgrößenverteilung zu erhalten. Das co-prozessierte Trägermaterial kann dann mit einem aktiven Mittel in der gleichen Weise wie oben beschrieben in bezug auf Trockengranulation oder Feuchtgranulation und direkte Kompression kombiniert werden.
Feuchtgranulation oder Extrusion kann benutzt werden, um eine Trägerzusammensetzung für alle aktiven Mittel, ausgenommen solche herzustellen, welche gegenüber Wasser empfindlich sind, d. h., Aktivstoffe, welche hydrolysieren oder anders zerfallen, wenn sie mit dem Träger vermischt werden.
In Übereinstimmung mit anderen Gesichtspunkten dieser Erfindung kann die MCC durch Inkorporieren einer kleinen Menge eines Hydrokolloids in die Trägerzusammensetzung, welches mit der MCC kompatibel ist und wirksam ist zum Unterstützen des Imprägnierens (Hydratisierens) der MCC daran gehindert werden, sich am Grund abzusetzen, wenn feste Dosierungsformen der Erfindung in wäßrigen Medien dispergiert werden. Solche Mittel wirken daher, um die MCC zu suspendieren und sind weiter durch Wasserlöslichkeit und durch Bindung oder andere Adhäsion an die MCC charakterisiert. Sie können natürlich oder synthetisch sein und sind im allgemeinen polymere Kohlenwasserstoffe.
Typisch für die Suspensionsmittel sind Zellulosederivate wie Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Methylzellulose; Harze (engl. gums) wie Seetangextrakte (Agar, Carrageenan, Alginate), Pflanzenextrakte (Pektine, niedrige Methoxypektine), Pflanzenausscheidungsprodukte (engl. plant extrudates) (Arabicum, Tragacanth, Karaya, Ghatti), Pflanzensamenextrakte (Johannisbrot, Guar) und mikrobielle Fermentationsharze (Dextran, Xanthan); Stärken, welche vorgelatinierte und modifizierte Stärken einschließen und Synthetika wie die Carboxyvinylpolymere, die unter der Handelsmarke "Carbopol" verkauft werden.
Die bevorzugten Suspensionsmittel sind Salze wie Natriumcarboxymethylzellulose. Auch wenn nicht vollkommen verstanden, wird angenommen, daß die beste Suspendierung (engl. suspending action) aus Partikelrückstoßkräften resultiert, bedingt durch den Ionencharakter solcher Materialien.
Die Suspensionsmittel werden in kleinen Mengen in der Größenordnung von ungefähr 0,05-25 Gew.-% der MCC, vorzugsweise ungefähr 0,5-10 Gew.-% benutzt, unter Berücksichtigung des Molekulargewichtes und der entsprechenden Viskosität der Mittel. Im Falle des bevorzugten Mittels Natriumcarboxymethylzellulose, werden Materialien mittlerer und hoher Viskosität bevorzugt, bedingt durch die höhere Rate an Hydratation dieser Materialien, obwohl die Materialien geringerer Viskosität leichter dispergieren werden.
Das Suspensionsmittel kann mit der MCC und dem Co-Träger in jeder wirksamen Weise vermischt werden und die Reihenfolge des Zusetzens ist nicht kritisch. Falls die Trägerzusammensetzung aus einer wäßrigen Dispersion, z. B. durch Feuchtgranulation oder Sprühtrocknung hergestellt wird, wird das Suspensionsmittel gewöhnlicherweise nach Vermischung der MCC und des Co-Trägers in dem wäßrigen Medium unter wirksamer Umwälzung für eine einheitliche Vermischung zugesetzt.
Verschiedene Bestandteile, die Formulatoren von festen Dosierungsformen gut bekannt sind, können zu den Trägerzusammensetzungen der Erfindung zugesetzt werden, um die Mischungs-, Formungs- und/oder Zersetzungsprozesse zu verstärken. Diese schließen Schmierstoffe, Gleitmittel, Dispergiermittel, oberflächenaktive Stoffe, Zersetzungsmittel und Füllstoffe und Füllstoffe oder Hilfsbindemittel ein und werden in relativ kleinen Mengen, weniger als 20 Gew.-% der festen Dosierungsform, häufiger weniger als ungefähr 10 Gew.-%, eingesetzt. Die Auswahl von Zusatzstoff und Menge sind Gegenstand von Routineerwägungen und Erprobung für den erfahrenen Formulator.
Schmiermittel erleichtern den Ausstoß von komprimierten Formen aus der Preßformaushöhlung. Sie können ebenfalls zwischenpartikuläre Reibung (Gleitmittelfunktionalität) reduzieren und verhindern Adhäsion der Materialien an den Oberflächen von zweiteiligen Stanzwerkzeugen (engl. die and punch)(anti-adhärente Eigenschaften). Typische Schmiermittel sind Talk, langkettige Fettsäureester oder Salze davon wie Stearin- und Palmitinsäuren und Magnesium- oder Calciumstearat und andere Materialien wie hydrierte Pflanzenöle, Glycerylpalmitostearat, Glycerylbenzoat und Polyethylenglycol 6000. Gleitmittel sind auf die Verbesserung der Fließeigenschaften von Pulvern und Granulaten limitiert und schließen Materialien wie aerogenes Silica, rauchendes Siliciumdioxid (engl. fumed silicon dioxide) und Silica-Hydrogel ein. Typische Gebrauchswerte an Schmiermitteln und Gleitmitteln sind ungefähr 0,25-5 Gew.-% von jedem, basierend auf dem Gesamtgewicht der Dosierungsform.
Hilfszersetzungsmittel können zu den Trägerzusammensetzungen zugesetzt werden, um die Aufbruchrate der festen Dosierungsformen in einem wässrigen Medium, besonders bei niedrigen Temperaturen, zu erhöhen. Typische Zersetzungsmittel sind Stärke (Getreide, Kartoffel, Amylose), Natriumstärkeglycolat, Algininsäure, synthetische Polymere wie Styroldivinylbenzol oder Acrylionenaustauschharze oder absorbierende Harze, Crosspovidon und Sojapolysaccharide. Ein bevorzugtes Zersetzungsmittel ist Croscarmellose, eine quervernetzte Natriumcarboxymethylzellulose, die unter dem Markennamen "Ac-Di-Sol" verkauft wird. Die Zersetzungsmittel werden typischerweise bei Werten von ungefähr 1-5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Dosierungsform, benutzt.
Die mit dem festen Träger der Erfindung auszuliefernden aktiven Mittel schließen alle flüssigen oder festen Verbindungen oder Mischungen von Verbindungen ein, welche schließlich in einem wässrigen Medium dispergiert oder gelöst werden sollen, entweder um einen sekundären Träger (z. B. eine zu sprühende Lösung oder Suspension) herzustellen oder um direkt an der Verwendungsstelle zu operieren (z. B. ein industrielles Verfahren oder Abwasserstrom, ein Wasserkörper wie ein Fluß oder See, ein Flüssigkeitsbett, ein Schwimmbad, eine Ölquelle, eine Körperflüssigkeit, ein wässriges Nahrungsmittel, Nahrungszusatz oder Pharmazeutikum und ähnliches). Natürlich darf das aktive Mittel nicht mit den Trägerkomponenten in einer Weise reagieren, welche die Funktionen des Trägers reduziert oder mit denselben interferiert. Der Träger und die fe ste Dosierungsform der Erfindung finden daher Anwendung in einer großen Vielzahl von Gebieten und Produkten, einschließlich Agro- und Veterinärprodukten, Pharmazeutika, tierischen und menschlichen Nahrungsmitteln, Schwimmbadzusätzen, industriellen Bioziden für Ölquellen und andere Anwendungen, Kosmetika, Haushaltspestiziden und Farbherstellung.
Auf dem landwirtschaftlichen Gebiet schließen die aktiven Mittel Herbizide, Pflanzenwachstumsregulatoren und Biozide jeden Typs, wie Pestizide, ein. Die Pestizide schließen Atrazin, Bentazon, Trifluralin, Propanil, Metribuzin, Alachor, Butachlor, Bromoxynil, Clomazon, Oxadiazon, Lorsban, Bifenox, Aldicarb, Monocrotophos, Propoxur, Diflubenzuron, Carbofuran, Permethrin, Carbaryl, Cypermethrin, Endosulfan, Cyfluthrin, Bifenthrin, Terbufos, Fenamiphos, Cadusafos, Paclobutrazol, Glyphosin, Giberellinsäure und ähnliche ein.
Zusätzlich zum Tablettieren können formgebende Verfahren zum Herstellen von festen Dosierungsformen der Erfindung benutzt werden und Verfahren und Ausstattung für solche Zwecke sind gut bekannt. Solche Verfahren schließen Pelettieren, Extrusion, Agglomeration und Spheronisierung ein und werden ausführlich in Lehrbüchern und anderen Publikationen über das Thema behandelt.
Die Trägerzusammensetzungen der Erfindung gestatten große Flexibilität im Dosierungsformdesign. Zum Beispiel können komprimierte Formen wie Tabletten in halbierter oder mehrfach unterteilter Form hergestellt werden, so daß sie mit der Hand oder Maschine zur Auslieferung von Teilmengen des aktiven Mittels unterteilt werden können. Solche Tabletten sind besonders nützlich zur Auslieferung von Pestiziden, Herbiziden und anderen Agrochemikalien für Heim und Garten, Gewächshäuser, Forstwirtschaft und landwirtschaftliche Märkte ohne bedeutende Einschränkung (engl. compromising) der Bioeffektivität. Weiterhin können chemisch inkompatible Aktivstoffe, wie Tabletten, welche mehrere verschiedene Pestizide oder Kombinationen von Herbiziden und Pestiziden enthalten, in den festen Dosierungsformen durch Bildung mehrerer Schichten unter Verwendung bekannter Verfahren getrennt werden.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um die Erfindung weiter zu illustrieren. Wie hier benutzt werden die Siebgrößen im ASTM Standard E11-87 gekennzeichnet.

BEISPIEL 1

Trockenmischverfahren

Avicel® PH 105 mikrokristalline Zellulose (MCC, 20 Micron durchschnittliche Partikelgröße, FMC Corporation) und Harnstoffgranulate (zu 850 um/250 um Siebgröße gemahlen [20-60 USS Siebgröße]) wurden in einem PK-Mischgerät trockengemischt, um fünf Mischungen von verschiedenen Anteilen zu bilden (Tabelle 1). 4 g jeder Mischung wurden benutzt, um Tabletten mit 2,54 cm Durchschnitt in einer Carver-Tablettenpresse herzustellen, betrieben mit 923 kg/cm² Kompressionskraft, 3% Feuchtigkeitsgehalt. Jede Tablette wurde auf ihre Dicke gemessen. Die Zersetzungszeit wurde durch Eintauchen jeder Tablette in 400 ml Leitungswasser bei Raumtemperatur bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Es kann gesehen werden, daß, verglichen mit den Kontrollen, die Zersetzungszeiten durch die Anwesenheit von Harnstoff wesentlich reduziert wurden. Tabelle 1
a. Zersetzungszeit wurde von da ab gemessen, wo die Tablette begann sich zu zersetzen, bis die Tablette vollständig zersetzt war.

BEISPIEL 2

Feuchtgranulierungsverfahren

Harnstoff (Partikelgröße wie in Beispiel 1) und Avicel® PH 105 mikrokristalline Zellulose (MCC, 150 g) wurden in einem Hobart-Mischgerät für 5 Minuten gemischt, um eine 1 : 1 Harnstoff/MCC-Mischung zu bilden. Ungefähr 150 ml an Leitungswasser wurden während des Mischens zugesetzt, wobei ein feuchtes granuläres Material gebildet wurde. Dieses Material wurde unter Verwendung einer 2,0 mm-Siebgröße (10 USS Siebgröße) durchmustert. Das resultierende granuläre Material wurde in einem Ofen bei 50ºC getrocknet bis ein Feuchtigkeitswert von 3% erhalten wurde. Das trockene granuläre Material wurde unter Verwendung einer 850 um-Siebgröße (20 USS Siebgröße) durchmustert. Die Granulate wurden benutzt, um 0,5 g Tabletten unter Verwendung einer Stokes B2 - Modell Tablettenpresse und 1,1 cm (7/16 inch) Standard-Konkavstanze herzustellen. Die Tablettenhärte wurde an einem Schleuniger-Härtetester gemessen. Die Tablettensetzungszeit wurde durch Eintauchen jeder Tablette in ungefähr 400 ml an Wasser bei Raumtemperatur bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt, aus der gesehen werden kann, daß die härteren Tabletten (Zugfestigkeit 10,5 kg/cm²) nichtsdestotrotz in der selben Zeit zerfallen wie die weicheren Tabletten (Zugfestigkeit 6 kg/cm²), daß aber Erhöhung der Härte die Zersetzung wesentlich verlangsamt oder verhindert. Tabelle 2
a. Tablettenzugfestigkeit wurde gemäß der folgenden Formel errechnet: TS = 2H/πDT, in der H Härte (kg), D Tablettendurchmesser (cm) und T Tablettendicke (cm) ist.
b. Zersetzungszeit wurde von dem Moment gemessen, in dem die Tablette in das Wasser eingetaucht wurde, bis sie vollkommen zersetzt war.
c. Tablette zersetzte sich nicht innerhalb von fünf Minuten.

BEISPIEL 3

Herbizidtabletten hergestellt durch Trockengranulieren

Eine Mischung von 4,15 kg an Atrazinherbizid, 45,4 g an Ac-Di-Sol® Croscarmellose- Zersetzungsmittel (FMC Corporation), 226,8 g an Natriumlignosulfonat anionischem Zersetzungsmittel, 45,4 g an Alkylarylsulfonat oberflächenaktiver Substanz und 68,0 g an aerogenem synthetischem Silica wurden in einem PK-Mischgerät für 10 Minuten gemischt. Die resultierende Mischung wurde in einer Fitz-Mühle bei einer Rate von einem Pfund (englisches Pfund = pound (lb)) pro Minute unter Verwendung eines 0,05 cm (0,02 inch) öffnenden Siebes gemahlen. Ein Teil des gemahlenen Materials (1,34 kg) wurde in eine Mischmaschine überführt und 228,0 g an Avicel® PH 101 mikrokristalliner Zellulose (50 Micron durchschnittliche Partikelgröße, FMC Corporation), 571,5 g an Harnstoff (gleich wie in Beispiel 1) und 22,7 an Ac-Di-Sol Croscarmellose Zersetzungsmittel wurden zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde für 5 Minuten gemischt. Talk (40,4 g) und Magnesiumstearat (7,48 g) wurden als Schmiermittel zugesetzt und die Mischung wurde für 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wurde unter Verwendung eines Vibrationsschraubdosierers (engl. vibratory screw feeder) gestoßen (engl. slugged), welcher direkt in den Schüttrahmen einer Colton 250-Tablettenpresse unter Verwendung einer 4,6 cm (1 und 13/16 inch) F-Flächen schrägwinkligen Stanze (engl. flat face beveled punch) führte. Das gestoßene Material wurde in einer Fitz-Mühle, die mit einer 1,70 mm Siebgröße (12 USS Siebgröße) ausgestattet war, zerstoßen, wobei ein granuläres Material zur Verfügung gestellt wurde. Diese Granulate wurden in einer Stokes Modell R Tablettenpresse, die auf eine Rate von 16 Tabletten pro Minute eingestellt war, komprimiert. Der Tablettendurchmesser war 6,67 cm (2 5/8 inch).
Die 60 g-Tabletten, welche hergestellt wurden, blieben intakt, wenn sie aus einer Höhe von 4 Fuß auf eine harte Oberfläche fallengelassen wurden, was eine exzellente Härte anzeigt. Die Tabletten zerfielen vollständig innerhalb von 2-2,25 Minuten, wenn sie bei Raumtemperatur in 4 l Leitungswasser eingetaucht wurden, was eine akzeptable Zersetzungsrate zum Herstellen von Herbizidsuspensionen für Sprühanwendung demonstriert.

BEISPIELE 4-18

Andere Herbizidtabletten wurden im wesentlichen wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, um die Wirkungen auf Härte und Zersetzungszeit von Kompressionskraft und von verschiedenen Anteilen an MCC, Harnstoff und verschiedenen Zusätzen in dem Träger zu bestimmen. Die Daten (Tabelle 3) zeigen, daß sowohl harte (hohe Zugfestigkeit) als auch weiche (geringere Zugfestigkeit) Tabletten mit Trägerzusammensetzungen der Erfindung hergestellt werden können, jedoch durch Variieren der Anteile an MCC und Harnstoff und durch Wechseln der Mengen an Schmiermittel und/oder Gleitmitteln (vgl. Bsp. 4, 6, 7, 9 und 10) Zersetzungs-(Auflösungs-)zeiten von ungefähr gleicher Größenordnung haben. Beispiele 10-14 zeigen die Wirkung des Variierens der Kompressionskraft auf Zersetzungszeiten beim Herstellen der Tabletten. Es wird erkannt werden, daß geringere Härte (Zugfestigkeit) zu einer kürzeren Zersetzungszeit führt und vice versa. Tabelle 3 ATRIZIN : MCC : HARNSTOFF TABLETTENFORMULIERUNGEN TROCKENMISCHVERFAHREN (Gew.-%)
a. Gleitmittel bestanden aus Talk und/oder Magnesiumstearat.
1 = 2,0% Talk/0,3% Mg-Stearat
2 = 2,0% Talk/0,6% Mg-Stearat
3 = Mg-Stearat alleine
4 = 1,0% Talk/0,2% Mg-Stearat
b. Gleitmittel (synthetische Silicas)
1 = aerogenes Silica
2 = Quarzstaub
3 = 30% aerogenes Silica / 1% Quarzstaub
c. benutztes oberflächenaktives Mittel war ein Alkylarylsulfonat
d. benutzes Zersetzungsmittel war ein Natriumlignosulfonat
e. wie in Beispiel 2 berechnet
f. wie in Beispiel 2 gemessen
g. AC-DI-SOL® Croscarmellose

BEISPIEL 19

Pharmazeutisch aktive Kugeln hergestellt durch Extrusion / Spheronisierung

Sich schnell zersetzende Kugeln aus Hydrochlorothiazid (Aktivstoff) wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Der MCC/Harnstoff-Bestandteil war ein co-prozessiertes Material, hergestellt durch Lösen von Harnstoff in Wasser unter Verwendung eines Zerteilmischers (engt. dispersator mixer), dem Zusetzen von MCC in Feuchtkuchenform, um ein MCC/Harnstoff Gewichtsverhältnis von 1 : 2 zur Verfügung zu stellen, Dispergieren der MCC in der Lösung und Sprühtrocknen der Mischung, um ein Pulver zu bilden, welches 2% (Gew.) Feuchtigkeitsgehalt hat.
Die Polyfon H oberflächenaktive Substanz (Westvaco) ist ein Natriumlignosulfonat anionisches Zersetzungsmittel. Das Celatom FG 4 Diatomit ist Diatomeenerde (Eagle- Pitcher). Bestandteile 1-5 wurden in einem 2 Quart Hobart-Mischgerät für 2 Minuten bei einer Geschwindigkeitseinstellung von 1 gemischt. 140 ml Wasser wurden ansteigend über eine 3-Minuten Periode während des Mischens bei Geschwindigkeitseinstellung 1 zugesetzt. Die feuchte Masse wurde eine extra Minute bei einer Geschwindigkeitseinstellung von 1 gemischt und dann per Hand durch ein 1,18 mm Sieb (16 USS Siebgröße) gepreßt und spheronisiert. Die Kugeln wurden in einem Trockenofen bei 50ºC bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1% getrocknet.

BEISPIEL 20

Feuchtgranulationsverfahren - MCC/Ammoniumsulfat

500 g Avicel® PH 105 mikrokristalline Zellulose (MCC) und 320 g an Ammoniumsulfat wurden in einem Hobart-Mischgerät bei geringer Geschwindigkeit für 5 Minuten gemischt. Während immer noch bei geringer Geschwindigkeit gemischt wurde, wurde eine Lösung aus 180 g an Ammoniumsulfat in 375 g an Wasser portionsweise während einer 1-minütigen Zeitspanne zugesetzt. Es wurde Sorge getragen, feste Ablagerungen an den Seiten und dem Blatt des Rührers zu verhindern. Ein feuchtes granuläres Material, welches eine 1 : 1 Mischung von MCC/Ammoniumsulfat war, wurde gebildet. Dieses Material wurde unter Verwendung einer 2,0 mm Siebgröße (10 USS Siebgröße) durchmustert. Das durchmusterte Material wurde dann auf Tabletts plaziert und in einem Konvektionsofen bei 50ºC für 6 Stunden getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf 2-3% zu bringen. Das trockene granuläre Material wurde durch eine 850 um Siebgröße (20 USS Siebgröße) durchmustert. Für solche Tabletten, welche ein Schmiermittel enthiel ten, wurden die trockenen, durchmusterten Granulate zuerst in einen "V"-Mischer gegeben und für 5 Minuten mit ungefähr 10 g (1% Gew./Gew.) an Magnesiumstearat als Schmiermittel gemischt. Ähnliche Tabletten, welche Harnstoff und das Sulfat als Co- Träger kombinieren, wurden ebenfalls hergestellt.
Das trockene granuläre Material, welches gegebenenfalls das Schmiermittel enthält, wurde unter Verwendung einer Stokes Modell B2 Tablettenpresse, ausgestattet mit 1,11 cm (7/16 inch) Standard Konkavstanzen benutzt, um 500 mg Tabletten herzustellen. Tablettenhärte wurde in einem Schleuniger-Härtetester gemessen. Tablettenzersetzungszeit wurde durch Eintauchen jeder Tablette in ungefähr 700 ml an Wasser bei Raumtemperatur unter Verwendung eines USP-Zersetzungskorb-Apparates (engl. disintegration basket apparatus) gemessen. Die Testergebnisse sind in Tabelle 4 unten im Vergleich mit Harnstoff als Co-Träger angegeben. Die gute Kompressierbarkeit und Zersetzungszeiten für Tabletten, die mit der MCC/Ammoniumsulfat-Zusammensetzung hergestellt wurden, zeigen, daß die Zusammensetzung ein wirksames Vehikel zum Tablettieren von aktiven Mitteln wie Agrochemikalien ist.

BEISPIEL 21

Feuchtgranulationsverfahren - MCC/Ammoniumphosphat

500 g Avicel® PH 101 mikrokristalline Zellulose wurde durch eine 425 um Siebgröße (40 USS Siebgröße) durchmustert. Die durchmusterte MCC und 300 g an Ammoniumphosphat wurden bei geringer Geschwindigkeit in einem Hobart-Mischgerät gemischt. Unter kontinuierlichem Mischen wurde eine Lösung von 200 g an Ammoniumphosphat in 500 ml an Wasser während einer 2-Minuten Periode zugesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Mischen für zusätzliche 2 Minuten fortgesetzt. Ein feuchtes granuläres Material, das eine 1 : 1 Mischung von MCC/Ammoniumphosphat war, wurde gebildet. Dieses Material wurde unter Verwendung einer 1,70 mm Siebgröße (12 USS Siebgröße) durchmustert. Das durchmusterte Material wurde dann auf Tabletts plaziert und in einem Konvektionsofen bei 50ºC für 6 Stunden getrocknet, um den Feuchigkeitsgehalt auf 2-3% zu bringen. Zusetzen von Schmiermittel und der Tablettierprozeß wurden im wesentlichen wie im Beispiel 20 beschrieben durchgeführt. Die Zersetzungszeit wurde nicht durch USP-Verfahren bestimmt, sondern vielmehr durch visuelle Beobachtung der Tabletten, wenn sie in 250 ml an Wasser plaziert wurden. Testresultate sind in Tabelle 4 dargestellt, aus welchen geschlossen werden kann, daß die MCC/Ammoniumphosphat- Zusammensetzung ein wirksames Vehikel zum Tablettieren von aktiven Mitteln wie Agrochemikalien ist. Tabelle 4 Testergebnisse von Beispielen 20 und 21
(1) Avicel® PH 105 mikrokristalline Zellulose (MCC) wurde beim MCC/Harnstoff/(NH&sub4;)&sub2;SO&sub4; Tablettieren benutzt. Avicel® PH 101 mikrokristalline Zellulose wurde bei der MCC/(NH&sub4;)PO&sub4; Tablettierung benutzt.
(2) Tabletten wurden mit 1% (Gew./Gew.) Magnesiumstearat überzogen
(3) Tabletten von 500 mg wurden hergestellt
(4) Zersetzungszeit wurde nicht durch USP-Verfahren bestimmt, sondern vielmehr visuell, in 250 ml Wasser.

BEISPIEL 22

Trägerzusammensetzungen mit einer Suspensionshilfe

Bei einer typischen Durchführung (engl. run) wurde eine breiige Masse durch sequentielles Kombinieren von 80 Gallonen destilliertem Wasser, 46,77 kg (102 Pfund; englisches Pfund = pound (lb)) an Harnstoff, 2,1 Pfund an CMC in Nahrungsmittelqualität (Viscosität = 25-50 Centipoise bei 2% Konzentration; Substitutionsgrad = 0,7) und 115,2 kg (254 Pfund) an zerriebenem gefiltertem MCC-Feuchtkuchen (39% MCC in Wasser) hergestellt. Die breiige Masse wurde einmal durch eine offene Kolloidmühle (engl. in-line colloid mitl) passiert, um die Feststoffe vor der Sprühtrocknung vollständig zu dispergieren. Die Sprühtrocknerbedingungen wurden angepaßt, um eine endgültige Partikelgröße von ungefähr 30-50 um und einen Wassergehalt von ungefähr 2-3% zu liefern. Das resultierende Pulver wurde durch das Feuchtgranulationsverfahren tablettiert und die Zersetzungszeit wurde bestimmt, beide wie in Beispiel 2 beschrieben. Eine Zersetzungszeit von 5 Minuten oder weniger wird als Optimum angesehen. Suspensionszahlen wurden durch das CIPAC-Verfahren MT-15 bestimmt, wo die höhere Zahl verbesserte Suspension anzeigt. Tabletten mit MCC/Harnstoff ohne Suspensionshilfe setzen sich sofort nach Zersetzen in Wasser ab und haben eine Suspensionszahl = 0.
Testergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben. Es kann gesehen werden, daß sowohl Harnstoff als auch CMC für gute Suspension nötig waren und daß die insgesamt betrachtet beste Formulierung (schnelle Zersetzung und gute Suspension) Formulierung 3 ist. Tabelle 5 Charakteristika von Tabletten enthaltend MCC, CMC und Harnstoff
1 Kommerzielle MCC, erhalten aus nördlichen Weichhölzern durch das Sulfitverfahren, welche einen α-Zellulose Gehalt von ungefähr 93% hat und zu einer Partikelgröße von ungefähr 6-9 um zermahlen wird.
2 Gleiche MCC wie (1), jedoch mit einer Partikelgröße von ungefähr 22-25 um.

Claims

1. Feste Dosierungsform, welche ein aktives Mittel und einen Träger umfaßt, welcher schnell in einem wäßrigen Medium zerfällt, um das aktive Mittel freizusetzen, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger umfaßt:

a) mikrokristalline Zellulose;

b) mindestens eine Stickstoff-enthaltende Verbindung, welche ist: Harnstoff, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat oder eine Mischung davon, wobei die Stickstoff-enthaltende Verbindung sich von dem aktiven Mittel unterscheidet, wobei das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Zellulose zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in einem Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 ist; und

c) gegebenenfalls eine geringe Menge eines oder mehrerer Suspensionsmittel für die mikrokristalline Zellulose, ausgewählt aus wasserlöslichen Hydrokolloiden, welche vereinbar sind mit und wirksam sind zum Unterstützen der Hydratation der mikrokristallinen Zellulose.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von mikrokristalliner Zellulose zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in einem Bereich von 2 : 1 bis 1 : 3 ist.

3. Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die durchschnittliche Partikelgröße der mikrokristallinen Zellulose in einem Bereich von 20 bis 90 Micron ist.

4. Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmittel anwesend ist und ein Zellulosederivat, ein Seetangextraktharz, ein Pflanzenharz, ein Pflanzenausscheidungspro duktharz, ein Pflanzensamenextraktharz, ein mikrobielles Fermentationsharz (engl. microbial fermentation gum), eine Stärke oder ein synthetisches Polymer oder eine Mischung davon ist.

5. Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmittel anwesend ist und Natriumcarboxymethylzellulose ist.

6. Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff-enthaltende Verbindung Harnstoff ist.

7. Dosierungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff-enthaltende Verbindung Ammoniumphosphat ist.

8. Dosierungsform nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff-enthaltende Verbindung Ammoniumsulfat ist.

9. Feste Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Verdichten des aktiven Mittels und des Trägers hergestellt wird.

10. Feste Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel eine Agrochemikalie ist.

11. Feste Dosierungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Herbizid oder Pestizid ist.

12. Dosierungsform nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Hilfszersetzungsmittel, welches Natriumcroscarmellose ist, umfaßt.

13. Verfahren zum Senken der Zersetzungszeit einer verdichteten Zusammensetzung in Wasser, umfassend einen aktiven Inhaltsstoff und mikrokristalline Zellulose, dadurch gekennzeichnet, daß eine Stickstoff-enthaltende Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Harnstoff, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat, in die Zusammensetzung in einer Menge aufgenommen wird, so daß das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Zellulose zu Stickstoff-enthaltender Verbindung in dem Bereich 10 : 1 bis 1 : 10 ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrokristalline Zellulose eine Partikelgröße von 20 bis 90 Micron hat.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die verdichtete Zusammensetzung eine Tablette ist, die eine Zugfestigkeit von 2 kg/cm² bis 25 kg/cm² hat.

16. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff-enthaltende Verbindung Harnstoff umfaßt.

17. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffverbindung Ammoniumphosphat umfaßt.

18. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffverbindung Ammoniumsulfat umfaßt.

19. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff-enthaltende Verbindung mit der mikrokristallinen Zellulose durch gemeinsames Verarbeiten der mikrokristallinen Zellulose und der Stickstoff-enthaltenden Verbindung vermischt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Aufschlämmung der mikrokristallinen Zellulose und Stickstoff-enthaltenden Verbindung gebildet wird und die Aufschlämmung durch Sprühtrocknung getrocknet wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Harnstoff anwesend ist und das Verhältnis der mikrokristallinen Zellulose zu Harnstoff von 2 : 1 bis 1 : 3 ist.

22. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von 0,5% bis 25% eines Suspensionsmittels, basierend auf dem Gewicht der mikrokristallinen Zellulose, umfaßt, ausgewählt aus wasserlöslichen Hydrokolloiden, die vereinbar sind mit und wirksam sind zum Unterstützen der Hydratation der mikrokristallinen Zellulose.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Suspensionsmittel Natriumcarboxymethylzellulose umfaßt.

24. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel eine Agrochemikalie ist.

25. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ein Hilfszersetzungsmittel umfaßt, welches Croscarmellose ist.