JP3152664B2

JP3152664B2 - 同位体尿素の錠剤

Info

Publication number: JP3152664B2
Application number: JP53426697A
Authority: JP
Inventors: 栄治早川; 重三三浦; 邦雄伊藤; 邦昭坂戸
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2001-04-03
Anticipated expiration: 2017-08-12
Also published as: ATE190848T1; KR100493534B1; DE69701506D1; PT860170E; CA2234245A1; ES2145624T3; EA000913B1; EA199800367A1; AU3785797A; EP0860170A4; EP0860170B1; US6294151B1; EP0860170A1; KR19990063911A; CN1198677A; WO1998006442A1; JP2001039895A; CN1087178C; DE69701506T2

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は同位体尿素を含有するウレアーゼ生産微生
物、特にヘリコバクター・ピロリ感染診断用の錠剤に関
する。

従来の技術ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）は
強いウレアーゼを有することから、胃内のヘリコバクタ
ーピロリ感染の診断には¹³C又は¹⁴Cでラベルされた尿素
が用いられている。¹³C又は¹⁴Cでラベルされた尿素は、
尿素単独の粉末、特に凍結乾燥粉末に調製されて、水溶
液として経口投与される。経口投与された¹³C又は¹⁴Cで
ラベルされた尿素は、胃内のヘリコバクター・ピロリの
ウレアーゼにより¹³C又は¹⁴Cでラベルされた炭酸ガスに
分解され呼気中に放出されるので、この¹³C又は¹⁴Cでラ
ベルされた炭酸ガス濃度を測定することによりヘリコバ
クター・ピロリ感染の有無が診断される。しかし、粉末
を水溶液として経口投与する場合は、¹³C又は¹⁴Cでラベ
ルされた尿素は口腔内細菌叢に由来するウレアーゼによ
り分解されるのでヘリコバクター・ピロリの正確な感染
診断を困難にしている。

ヘリコバクター・ピロリの感染診断用の尿素製剤とし
ては、¹⁴C尿素のカプセル剤［ザ・アメリカン・ジャー
ナル・オブ・ガストロエンタロジー（The American J.o
f Gastroenterlogy），91,233（1996）］及び同位体元
素で標識された尿素を含有する実質的に水溶性で固体状
の組成物である医薬製剤（WO96/14091号公報）が知られ
ている。

しかしながら、尿素は強い凝集性を有し、錠剤製造過
程で打錠機等に付着するため、工業的な生産性が悪い。
また、尿素を含む錠剤は、硬度に乏しく、品質の優れた
錠剤を製造することは困難である。

発明の開示本発明者らは、尿素を各種無機化合物の添加剤の一種
又は数種と混合した後に錠剤に製剤化することにより、
尿素の有する凝集性に起因する付着性を防止でき、実用
的な崩壊時間を持ちかつ十分な硬度を持つ錠剤が製造で
きることを見出した。

本発明は、同位体尿素及び無機化合物を含有し、さら
に有機化合物あるいは崩壊剤を含有してもよいウレアー
ゼ生産微生物感染診断用錠剤に関する。

ラベルされていない通常の尿素は、質量数12の炭素原
子、質量数16の酸素原子、質量数14の窒素原子及び質量
数１の水素原子よりなる。本発明の同位体尿素とは、炭
素原子、酸素原子、窒素原子又は水素原子の少なくとも
一つの原子が上述の質量数とは異なる同位体原子でラベ
ルされた尿素もしくは該原子ラベルされた尿素とラベル
されていない尿素の混合物を示す。ラベルされた尿素と
しては、例えば¹³C、¹⁴C又は¹⁸O等でラベルされた尿素
が好ましく、¹³C又は¹⁴Cでラベルされた尿素がより好ま
しい。本発明では、例えば¹³Cでラベルされた尿素を¹³C
尿素と表記する。

無機化合物としては、無水ケイ酸、ケイ酸、ケイ酸塩
等のシリカを含む無機化合物、カルシウムを含む無機化
合物、アルミニウムを含む無機化合物等があげられる。
ケイ酸としては、オルトケイ酸、メタケイ酸、メソ二ケ
イ酸、メソ三ケイ酸、メソ四ケイ酸等があげられ、ケイ
酸塩としてはケイ酸の金属塩等があげられる。ケイ酸塩
を形成する金属としては、例えばアルミニウム、亜鉛、
カリウム、カルシウム、ナトリウム等があげられる。カ
ルシウムを含む無機化合物としては、例えばカルシウム
塩があげられ、具体的化合物として例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カ
ルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム等があげら
れる。アルミニウムを含む無機化合物としては、例えば
アルミニウム塩があげられ、具体的化合物としては例え
ば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム等があげられ
る。

これら無機化合物のうち、尿素の有する凝集性に起因
する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時
間と十分な硬度を付与することができる無機化合物や、
シリカを含む無機化合物及びアルミニウムを含む無機化
合物が好ましく、シリカを含む無機化合物が特に好まし
い。シリカを含む無機化合物としては、無水ケイ酸が好
ましく、軽質無水ケイ酸が特に好ましい。

有機化合物としては、例えば糖類、アミノ酸類、蛋白
質、核酸、有機酸等があげられる。糖類としては、例え
ばデンプン、セルロース、キチン、キトサン等の多糖
類、乳糖やショ糖等のオリゴ糖、マンニトールやグルコ
ース等の単糖等があげられる。セルロースとしては、結
晶セルロースが好ましい。アミノ酸としては、例えばグ
リシン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アスパラ
ギン酸、アスパラギン等天然のα−アミノ酸等があげら
れる。蛋白質としては、例えばグロブリン蛋白質やアル
ブミン蛋白質等があげられる。核酸としては、例えばイ
ノシン酸、アデニル酸、チミジル酸、グアニル酸、シチ
ジル酸等があげられる。有機酸としては、例えば乳酸、
酢酸、クエン酸等があげられる。有機化合物としては、
例えばマンニトール、乳糖、結晶セルロース等の糖類が
好ましい。

本発明の錠剤の一形態としては、同位体尿素と無機化
合物よりなるものがあげられる。同位体尿素の含有量
は、錠剤１錠中に２〜2000mgが好ましく、20〜350mgが
より好ましい。無機化合物の量は、同位体尿素100重量
部に対し、0.1〜200重量部、好ましくは0.5〜100重量
部、より好ましくは１〜50重量部である。

また、本発明の錠剤は、有機化合物を含有していても
よく、同位体尿素、無機化合物及び有機化合物を含有す
る錠剤がより好ましい。この錠剤中の有機化合物の量
は、同位体尿素100重量部に対し、０〜1000重量部、好
ましくは10〜500重量部、より好ましくは100〜300重量
部である。

本発明の錠剤は、崩壊剤を含有していてもよく、同位
体尿素、無機化合物及び崩壊剤を含有する錠剤並びに同
位体尿素、無機化合物、有機化合物及び崩壊剤を含有す
る錠剤が錠剤の投与後の崩壊時間が短縮される点でより
好ましい。崩壊剤を含有する錠剤は、添加する崩壊剤の
量により錠剤の崩壊時間を調整できる。本発明の錠剤の
胃液中での崩壊時間としては、好ましくは５秒間〜10分
間、より好ましくは10秒間〜２分間、特に好ましくは15
秒間〜60秒間である。崩壊時間は、日局崩壊試験で測定
できる。

崩壊剤としては、製剤に用いられる崩壊剤であれば特
に限定されないが、ポリプラスドン、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルスターチ等があげられ、ポリ
プラスドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが
好ましい。

錠剤中の崩壊剤の量は、同位体尿素100重量部に対
し、０〜500重量部、好ましくは１〜100重量部、より好
ましくは３〜20重量部である。

さらに本発明の錠剤は、他の錠剤を製造するに際して
良く用いられる他の添加剤、例えば滑沢剤、着色剤、矯
味剤、抗酸化剤、結合剤等が添加されていてもよい。

滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリ
ン酸、滑石、水素添加植物油、タルク等があげられる。

着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化
鉄、各種食用色素、銅クロロフィンナトリウム等があげ
られる。

矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、アスパ
ルテーム、マンニトール、デキストラン、レモン香料、
メントール、クエン酸等があげられる。

抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、還元型グ
ルタチオン等があげられる。

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、でんぷん、デキスト
リン、α化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテ
ン、ゼラチン、白糖等があげられ、ヒドロキシプロピル
セルロースが好ましい。

本発明の錠剤は、ロータリー式打錠機（菊水製作所
製、コレクト12HUK）を用いてレンズ型（8.5mmφ）に製
造し、日局崩壊試験法に則り、試験液第１液（人工胃
液:pH1.2）にて崩壊試験を行い崩壊時間が120秒である
錠剤を錠剤破壊強度測定器（富山産業社製、TH−203C
P）で測定した場合、硬度が5Kgf以上が好ましく、10Kgf
以上がより好ましい。崩壊時間が60秒の該錠剤では、強
度は、4Kgf以上が好ましく8Kgf以上がより好ましい。崩
壊時間が30秒の錠剤では、3Kgf以上が好ましく、6Kgf以
上がより好ましい。

次に、本発明の錠剤の製造方法について述べる。

尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合
し、さらに必要に応じて粉砕することにより、尿素の有
する付着性が防止できる。混合は、通常用いられる混合
方法で行えばよく、混合機としては例えばＶ型混合機等
があげられる。粉砕は、通常用いられる粉砕方法で行え
ばよく、粉砕機としては、例えばサンプルミル粉砕機等
があげられる。

粉砕物の平均粒子経は、100μｍ以下が好ましく、50
μｍ以下が特に好ましい。

尿素を無機化合物及び必要に応じて有機化合物と混合
し、さらに必要に応じて粉砕することにより、該混合物
又は混合粉砕物は特別な錠剤加工法を必要とせず通常の
工業的錠剤の加工法で錠剤を製造できる。すなわち、尿
素を無機化合物と混合することにより、尿素の有する凝
集性及びそれに起因する打錠機等の製剤機への付着が防
止できるので、工業的生産性が向上する。

錠剤は、例えば同位体尿素及び無機化合物と必要に応
じて有機化合物、崩壊剤及び滑沢剤等の添加剤を混合機
等で混合した後、さらに必要により粉砕機等で粉砕して
得られる混合粉体又は粉砕物を打錠機等で直接打錠する
方法や油圧プレス機でプレスする方法等により得ること
ができる。有機化合物又は崩壊剤を含有する錠剤は、一
旦乾式や湿式で結合剤を混合し、必要により粉砕した後
造粒し、その後打錠する方法が好ましい。例えば、同位
体尿素及び無機化合物並びに有機化合物又は崩壊剤を混
合機で混合し、必要に応じて粉砕し、次いで結合剤の水
又はエタノール溶液を添加し造粒・乾燥し、さらに必要
に応じて滑沢剤等を加えて錠剤化する方法があげられ
る。エタノール溶液の結合剤濃度は、20（w/w）％以下
が好ましい。

得られる錠剤は、必要に応じて各種の皮膜や糖衣をコ
ーティングしてもよい。

本発明の錠剤を用いてヘリコバクターピロリの感染の
有無を診断するには、本発明の錠剤を経口投与した後、
代謝物として、例えば呼気中に排出される同位体元素を
測定することにより行うことができる。通常呼気中の¹³
CO₂又は¹⁴CO₂を測定する方法が用いられる。¹³CO₂又は
¹⁴CO₂の測定は、赤外分析器又は質量分析器等を用いて
測定できる。¹⁴CO₂等の放射性を有する場合は、放射線
測定器も用いうる。

本発明の効果を以下の試験例で説明する。

試験例１尿素を第１表に示す化合物と共に乳鉢にて破砕混合し
た。処理後、尿素の凝集の有無を観察した。結果を第１
表に示す。

有機化合物又は無機化合物を尿素に混合することで、
尿素の有する付着性に起因する尿素の凝集を防止するこ
とができる。

試験例２第２表に示すように、尿素100gと各種の無機化合物又
は有機化合物を混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不
二パウダル製、KEWG−1F型）にて粉砕し凝集の程度を観
察した。結果を第２表に示す。

尿素単独では凝集が激しく強く押しても壊れない固化
状態となったが、無機化合物又は有機化合物と混合する
ことで尿素の凝集を抑制できた。また、尿素単独では長
時間粉砕した場合、粉砕機に尿素が固着し過負荷がかか
り、尿素を含む錠剤の工業的製造には、尿素の付着性を
防止する必要がある。

試験例３実施例４から実施例８で得られた錠剤を日局崩壊試験
法に則り、試験液第１液（人工胃液:pH1.2）にて崩壊試
験を行った。錠剤の硬度を錠剤破壊強度測定器（富山産
業、TH−203CP）にて測定した。また、錠剤径及び厚み
はダイヤルゲージ（テクロック製、SM−528）を用いて
測定した。結果を第３表に示す。

得られた錠剤は硬度が4Kgf以上あり、崩壊時間も１分
以内であり優れた特性を示す。

また、各実施例と同様の混合粉末250mgを油圧プレス
機［Ｐ−1B、理研精機（株）］で、それぞれ10、15及び
20Kgfに打錠圧を変えて打錠し錠剤強度と崩壊時間を測
定した。

これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤
の崩壊時間を30秒間に設定すると、実施例４の組成の錠
剤硬度は5.5Kgf、実施例５の組成の錠剤硬度は7.8Kgf、
実施例６の組成の錠剤硬度は3.2Kgf、実施例７の組成の
錠剤硬度は6.9Kgf、実施例８の組成の錠剤硬度は5.4と
強硬度な錠剤が得られることが予想される。また、各錠
剤の崩壊時間を60秒間に設定すると、実施例４の組成の
錠剤硬度は8.0Kgf、実施例５の組成の錠剤硬度は10.0Kg
f、実施例６の組成の錠剤硬度は5.3Kgf、実施例７の組
成の錠剤硬度は8.5Kgf、実施例８の組成の錠剤硬度は8.
6と強硬度な錠剤が得られることが予想される。さら
に、各錠剤の崩壊時間を120秒間に設定すると、実施例
４の組成の錠剤硬度は13.0Kgf、実施例５の組成の錠剤
硬度は14.4Kgf、実施例６の組成の錠剤硬度は9.7Kgf、
実施例７の組成の錠剤硬度は11.7Kgf、実施例８の組成
の錠剤硬度は15.0と強硬度な錠剤が得られることが予想
される。

試験例４実施例７で得られた錠剤及び対照として同組成（¹³C
尿素75mg、結晶セルロース75mg、軽質無水ケイ酸2.5m
g、Ｄ−マンニトール81.25mg、ポリプラスドン12.5mg、
ヒドロキシプロピルセルロース2.5mg及びステアリン酸
マグネシウム1.25mgを含有する混合物）の水溶液を用
い、人に投与した。なお、ヘリコバクター・ピロリ菌の
陽性者及び陰性者は内視鏡を用いた生検法で予め判定し
た。錠剤の投与には、水溶液と同量の水を用いた。投与
直後より呼気中の¹³CO₂量を経時的に測定した。呼気中
¹³CO₂量の測定は、¹³C尿素呼気試験専用質量分析装置
［VG Isochrom−μＧ、ファイソンズインストルメンツ
（Fisons Instruments）社製］で測定した。結果を第５
表に示す。

第５表の呼気中の¹³CO₂量の経時変化が示すように、
¹³C尿素の水溶液を経口投与した場合は、ヘリコバクタ
ー・ピロリ菌に陽性及び陰性者共、呼気中の¹³CO₂量の
５〜10分の初期立ち上がりが認められるのに対し、錠剤
を投与した場合は、ヘリコバクター・ピロリ菌陰性者で
は呼気中の¹³CO₂量初期立ち上がりが認められなかっ
た。従って¹³C尿素を錠剤にすることで口腔内細菌叢の
影響がなくなり、正確かつ迅速な診断が可能となる。

試験例５実施例９、10及び参考例１で製造した錠剤を試験例３
と同様な方法で測定した。結果を第６表に示す。

これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤
の崩壊時間を30秒間に設定すると、実施例９の組成の錠
剤硬度は13.6Kgf、実施例10の組成の錠剤硬度は10.1Kgf
と強硬度な錠剤が得られるが、参考例１の組成の錠剤は
2.7Kgfと柔らかい錠剤となることが予想される。また、
各錠剤の崩壊時間を60秒間に設定すると、実施例９の組
成の錠剤硬度は19.0Kgf、実施例10の組成の錠剤硬度は1
1.6Kgfと強硬度な錠剤が得られるが、参考例１の組成の
錠剤は3.2Kgfと柔らかい錠剤となることが予想される。
さらに、各錠剤の崩壊時間を120秒間に設定すると、実
施例９の組成の錠剤硬度は29.6Kgf、実施例10の組成の
錠剤硬度は14.4Kgfと強硬度な錠剤が得られるが、参考
例１の組成の錠剤は4.3Kgfと柔らかい錠剤となることが
予想される。

試験例６実施例11及び実施例12で製造した錠剤及び参考例２で
製造した錠剤を試験例３と同様な方法で測定した。結果
を第７表に示す。

これらデータから、統計処理により求めると、各錠剤
の崩壊時間を30秒間に設定すると、実施例11の組成の錠
剤硬度は11.0Kgf、実施例12の組成の錠剤硬度は8.5Kgf
と強硬度な錠剤が得られるが、参考例２の組成の錠剤は
1.4Kgfと柔らかい錠剤となることが予想される。また、
各錠剤の崩壊時間を60秒間に設定すると、実施例11の組
成の錠剤硬度は12.3Kgf、実施例12の組成の錠剤硬度は
8.8Kgfと強硬度な錠剤が得られるが、参考例２の組成の
錠剤は1.7Kgfと柔らかい錠剤となることが予想される。
さらに、各錠剤の崩壊時間を120秒間に設定すると、実
施例11の組成の錠剤硬度は14.9Kgf、実施例12の組成の
錠剤硬度は9.6Kgfと強硬度な錠剤が得られるが、参考例
２の組成の錠剤は2.2Kgfと柔らかい錠剤となることが予
想される。

参考例１ ¹³C尿素50g、結晶セルロース60g、無水クエン酸63g、
クロスカルメロースナトリウム24g及びステアリン酸マ
グネシウム3gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不
二パウダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ
以下となる様に粉砕し、この混合粉末200mgを油圧プレ
ス機［Ｐ−1B、理研精機（株）］でそれぞれ、10、15及
び20Kgfの打錠圧でプレスし錠剤を得た。

参考例２ ¹³C尿素500g、結晶セルロース600g、無水クエン酸630
g、クロスカルメロースナトリウム240g及びステアリン
酸マグネシウム30gをＶ型混合機に投入し５分間混合
し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダ
ル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ以下とな
る様に粉砕した後、ロータリー式打錠機（菊水製作所
製、コレクト12HUK）にて8.5mmの金型を用いて打錠し、
１錠200mg重量の錠剤を得た。なお、混合物を打錠せず
に放置すると、尿素が凝集するのが観察された。また、
打錠工程中、若干のスティッキングも観察された。

発明を実施するための最良の形態次に実施例を示す。

実施例１ ¹³C尿素1100gと軽質無水ケイ酸100gを混合し粉砕機
（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、KEWG−1F型）
にて平均粒子径が100μｍ以下となる様に粉砕し、この
混合粉末300mgを油圧プレス機［Ｐ−1B、理研精機
（株）］でプレスし、１錠300mg重量（¹³尿素275mg含
有）の錠剤を得た。

実施例２ ¹³C尿素1000gと軽質無水ケイ酸200gを混合し粉砕機
（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、KEWG−1F型）
にて平均粒子径が100μｍ以下となる様に粉砕し、この
混合粉末300mgを油圧プレス機［Ｐ−1B、理研精機
（株）］でプレスし、１錠300mg重量（¹³尿素250mg含
有）の錠剤を得た。

実施例３ ¹³C尿素1000g、結晶セルロース900g及び軽質無水ケイ
酸100gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウ
ダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ以下と
なる様に粉砕し、この混合粉末300mgを油圧プレス機
［Ｐ−1B、理研精機（株）］でプレスし、１錠300mg重
量（¹³C尿素150mg含有）の錠剤を得た。

実施例４ ¹³C尿素1000g、結晶セルロース1000g及び軽質無水ケ
イ酸30gをＶ型混合機（徳寿工作所製、VI−20型）に投
入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二
パウダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ以
下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機
（富士産業製、FM−VG−25P）に投入し、トウモロコシ
デンプン307.5g及びポリプラスドン125gを加え、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％（w/w）エタノール溶液5
00gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒
乾燥機（グラット製、WSG−５型）を用いて吸気温度60
℃で30分間乾燥した。乾燥粉末を24号の金網で整粒し、
ステアリン酸マグネシウム12.5gを加え、Ｖ型混合機に
て３分間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機
（菊水製作所製、コレクト12HUK）にて8.5mmの金型を用
いて打錠し、１錠250mg重量（¹³C尿素100mg含有）の錠
剤を得た。

実施例５ ¹³C尿素1000g及び軽質無水ケイ酸80gをＶ型混合機
（徳寿工作所製、VI−５型）に投入し５分間混合し、混
合物をサンプルミル粉砕機（不二パウダル製、KEWG−1F
型）にて平均粒子径が100μｍ以下となる様に粉砕し
た。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富士産業製、FM−VG
−25P）に投入し、乳糖835g、結晶セルロース535g及び
ヒドロキシプロピルセルロース25gを加え、エタノール5
00gを注加して造粒を行った。その造粒物を流動層乾燥
機（グラット製、WSG−５型）を用いて吸気温度60℃で3
0分間乾燥した。乾燥粉末を24号の金網で整粒し、ステ
アリン酸マグネシウム25gを加え、Ｖ型混合機（徳寿工
作所製、VI−20型）にて３分間混合した。この混合粉末
をロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト12HU
K）にて8.5mmの金型を用いて打錠し、１錠250mg重量（
¹³C尿素100mg相当）の錠剤を得た。

実施例６実施例４と同様に混合粉砕した粉末2030g、トウモロ
コシデンプン307.5g及びポリプラスドン125gを流動層造
粒乾燥機（グラット製、WSG−５型）に投入し、ヒドロ
キシプロピルセルロースの５％（w/w）水溶液500gをス
プレーし常法により造粒物を得た。造粒物を24号の金網
で整粒し、ステアリン酸マグネシウム12.5gを加えＶ型
混合機（徳寿工作所製、VI−20型）にて３分間混合し
た。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水製作所
製、コレクト12HUK）にて8.5mmの金型を用いて打錠し、
１錠250mg重量（¹³C尿素100mg含有）の錠剤を得た。

実施例７ ¹³C尿素750g、結晶セルロース750g及び軽質無水ケイ
酸25gをＶ型混合機（徳寿工作所製、VI−20型）に投入
し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕機（不二パ
ウダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ以下
となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌造粒機（富
士産業製、FM−VG−25P）に投入し、Ｄ−マンニトール8
12.5g及びポリプラスドン125gを加え、ヒドロキシプロ
ピルセルロースの５％（W/W）エタノール溶液500gを注
加して造粒を行った。その造粒物を流動層造粒乾燥機
（グラット製、WSG−５型）を用いて吸気温度60℃で30
分間乾燥した。乾燥粉末を24号の金網で整粒し、ステア
リン酸マグネシウム12.5gを加え、Ｖ型混合機にて３分
間混合した。この混合粉末をロータリー式打錠機（菊水
製作所製、コレクト12HUK）にて8.5mmの金型を用いて打
錠し、１錠250mg重量（¹³C尿素75mg含有）の錠剤を得
た。

実施例８ ¹³C尿素1000g及び水酸化アルミニウム1000gをＶ型混
合物に投入し５分間混合し、混合物をサンプルミル粉砕
機（不二パウダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が10
0μｍ以下となる様に粉砕した。その粉砕品を高速攪拌
造粒機に投入し、結晶セルロース805g及びポリプラスド
ン150gを加えヒドロキシプロピルセルロースの５％（W/
W）エタノール溶液600gを注加して造粒を行った。その
造粒物を流動層乾燥機を用いて吸気温度60℃で30分間乾
燥した。乾燥粉末を24号の金網を篩過し、ステアリン酸
マグネシウム15gを加え、Ｖ型混合機にて３分間混合し
た。この混合粉末をロータリー式打錠機にて9mmの金型
を用いて打錠し、１錠300mg重量（¹³C尿素100mg含有）
の錠剤を得た。

実施例９ ¹³C尿素167gと軽質無水ケイ酸33gを混合し粉砕機（サ
ンプルミル粉砕機、不二パウダル製、KEWG−1F型）にて
平均粒子径が100μｍ以下となる様に粉砕し、この混合
粉末200mgを油圧プレス機［Ｐ−1B、理研精機（株）］
で、それぞれ10、15及び20Kgfの打錠圧でプレスし錠剤
を得た。

実施例10 ¹³C尿素100g、結晶セルロース90g及び軽質無水ケイ酸
10gを混合し粉砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダ
ル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が100μｍ以下とな
る様に粉砕し、この混合粉末200mgを油圧プレス機［Ｐ
−1B、理研精機（株）］で、それぞれ10、15及び20Kgf
の打錠圧でプレスし錠剤を得た。

実施例11 ¹³C尿素1000gと軽質無水ケイ酸200gをＶ型混合機に投
入し５分間混合し、混合物を粉砕機（サンプルミル粉砕
機、不二パウダル製、KEWG−1F型）にて平均粒子径が10
0μｍ以下となる様に粉砕した後、ロータリー式打錠機
（菊水製作所製、コレクト12HUK）にて8.5mmの金型を用
いて打錠し１錠200mg重量の錠剤を得た。

実施例12 ¹³C尿素1000g、結晶セルロース900g及び軽質無水ケイ
酸100gをＶ型混合機に投入し５分間混合し、混合物を粉
砕機（サンプルミル粉砕機、不二パウダル製、KEWG−1F
型）にて平均粒子径が100μｍ以下となる様に粉砕した
後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、コレクト12HU
K）にて8.5mmの金型を用いて打錠し１錠200mg重量の錠
剤を得た。

産業上の利用可能性本発明の同位体尿素の錠剤は、ウレアーゼ生産微生
物、特にヘリコバクターピロリ菌感染を検出する診断薬
として有用である。本発明の方法により、尿素の有する
付着性を防止できるので、工業的に尿素を錠剤に製剤化
することができる。また、本発明の錠剤は、適度な硬度
を有するので製造時及び輸送時等の衝撃による錠剤の摩
損や欠けなどが発生しにくく、口腔内細菌叢に由来する
ウレアーゼの影響を受けにくい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭51−144743（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−31025（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 9/20 A61K 47/02 A61K 47/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】同位体尿素及び無機化合物を含有すること
を特徴とするウレアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項２】無機化合物が、尿素の有する凝集性に起因
する付着性を防止でき、かつ前記錠剤に実用的な崩壊時
間と十分な硬度を付与することができる無機化合物であ
ることを特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生
物感染診断用錠剤。
【請求項３】無機化合物が、シリカを含む無機化合物及
びアルミニウムを含む無機化合物からなる群より選ばれ
る無機化合物であることを特徴とする請求項１記載のウ
レアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項４】無機化合物が、軽質無水ケイ酸であること
を特徴とする請求項１記載のウレアーゼ生産微生物感染
診断用錠剤。
【請求項５】有機化合物を含有することを特徴とする請
求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生
物感染診断用錠剤。
【請求項６】崩壊剤を含有することを特徴とする請求の
範囲１〜４のいずれかに記載のウレアーゼ生産微生物感
染診断用錠剤。
【請求項７】有機化合物及び崩壊剤を含有することを特
徴とする請求の範囲１〜４のいずれかに記載のウレアー
ゼ生産微生物感染診断用錠剤。
【請求項８】有機化合物が、糖類であることを特徴とす
る請求の範囲５又は７記載のウレアーゼ生産微生物感染
診断用錠剤。
【請求項９】崩壊剤が、ポリプラスドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロースもしくはそのカルシ
ウム塩及びヒドロキシプロピルスターチからなる群より
選ばれることを特徴とする請求の範囲６又は７記載のウ
レアーゼ生産微生物感染診断用錠剤。