CN1087178C - 同位素标记的尿素片 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有同位素标记的尿素与无机化合物的药片。将尿素与一种或几种无机化合物混和制片，可以抑制由于尿素的粘着力而产生的粘附，并可使药片具有实用的崩解时间与足够强度。本片可用于对由产生尿素酶的微生物、特别是幽门螺旋菌引起的感染进行诊断。

Description

同位素标记的尿素片
技术领域
本发明涉及含有同位素标记的尿素的药片，该药片用于对由产生尿素酶的细菌、特别是幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)引起的感染进行诊断。
背景技术
由于幽门螺旋菌产生尿素酶的活性较强，因此人们将13C或14C标记的尿素用来诊断胃部是否被幽门螺旋菌感染。将13C或14C标记的尿素制成其中仅含有尿素的粉末、特别是冻干粉末的水溶液，用于口服给药。13C或14C标记的尿素在胃中被幽门螺旋菌产生的尿素酶降解，生成13C或14C标记的二氧化碳气，随呼出的空气释放出来。因此通过测量13C或14C标记的二氧化碳浓度，能诊断出是否被幽门螺旋菌感染。当口服13C或14C标记的尿素粉末的水溶液时，它会被口腔中的菌丛所产生的尿素酶降解，于是很难对幽门螺旋菌感染作出正确诊断。
已知作为幽门螺旋菌感染的诊断制剂有一种14C尿素的胶囊(TheAmerican J.of Gastroenterlogy 91，233(1996))，和一种基本上是水溶性的固态组合物，其中含有用一种同位素标记的尿素(WO96/14091)。
不过，由于尿素具有较强的粘着力，因此在压片过程中会粘附在压片机等设备上，这导致在工业生产上的生产率很低。含有尿素的药片硬度是如此之差，使得制备高质量的尿素片成为一件困难的事情。
发明的公开
本发明人等发现，将尿素与一种或几种添加剂混合，该添加剂选自各种无机化合物的添加剂，然后将此混合物压制成片，所制得的药片不会因为尿素的粘着力而发生粘附现象，从而能够制备具有实用的崩解时间与足够硬度的尿素片。
本发明涉及含有同位素标记的尿素和无机化合物的药片，该药片还可进一步含有有机化合物或崩解剂。
没有进行标记的普通尿素一般是由质量数为12的碳原子、质量数为16的氧原子、质量数为14的氮原子与质量数为1的氢原子组成的。在本发明中，“同位素标记的尿素”一词指的是用碳原子、氧原子、氮原子和氢原子的至少一种同位素标记的尿素，该同位素的质量数与上述相应原子的质量数不同，或者，指的是同位素标记的尿素与没有进行标记的尿素的混合物。标记的尿素优选包括13C、14C或18O标记的尿素，更优选为13C或14C。在本发明中，例如13C标记的尿素以13C尿素表示。
无机化合物包括例如含硅的无机化合物，如硅酸酐、硅酸和硅酸盐；含钙的无机化合物；以及含铝的无机化合物。硅酸包括例如原硅酸、硅酸、介二硅酸、介三硅酸和介四硅酸。硅酸盐包括例如硅酸的金属盐。组成硅酸盐的金属包括例如铝、锌、钾、钙和钠等。含钙的无机化合物包括例如钙盐。具体的例子包括例如碳酸钙、磷酸氢钙、氢氧化钙、氯化钙、硫酸钙和硝酸钙等。含铝的无机化合物包括例如铝盐，具体包括例如氢氧化铝和氯化铝等。
在这些无机化合物中，优选的是含硅的无机化合物与含铝的无机化合物；特优选的是含硅的无机化合物。对含硅的无机化合物来说，优选的是硅酸酐；特优选的是轻质无水硅酸。
有机化合物包括例如糖、氨基酸、蛋白质、核酸及有机酸。糖包括例如多糖，如淀粉、纤维素、壳多糖和脱乙酰壳多糖；低聚糖，如乳糖和蔗糖；单糖，如甘露糖醇和葡萄糖。对纤维素来说，优选的是结晶纤维素。氨基酸包括天然来源的α-氨基酸，如甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺。蛋白质包括例如球蛋白和白蛋白。核酸包括例如次黄嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶脱氧核苷酸(thymidynicacid)、鸟嘌呤核苷酸和胞嘧啶核苷酸。有机酸包括例如乳酸、乙酸和柠檬酸。对有机化合物来说，优选的是糖，如甘露糖醇、乳糖和结晶纤维素等。
本发明药片的一个实例中含有同位素标记的尿素与该无机化合物。同位素标记的尿素含量为每片2至2000mg，优选为20至350mg。无机化合物的含量为0.1至200重量份，优选为0.5至100重量份，更优选为1至50重量份，以同位素标记的尿素为100重量份。
本发明药片还可选地含有有机化合物。更优选地，药片中含有同位素标记的尿素、无机化合物和有机化合物。有机化合物的含量为0至1000重量份，优选为10至500重量份，更优选为100至300重量份，以药片中同位素标记的尿素为100重量份。
本发明药片可选地还含有崩解剂。从缩短药片服用后的崩解时间上来考虑，所优选的药片含有同位素标记的尿素、无机化合物和崩解剂，或者含有同位素标记的尿素、无机化合物、有机化合物和崩解剂。根据崩解剂加入量的不同，可对含崩解剂药片的崩解时间进行调节。本发明药片在胃中的崩解时间优选为5秒钟至10分钟，更优选为10秒钟至2分钟，尤其优选15秒至60秒。按照日本药局方记载的崩解试验方法可对崩解时间进行测定。
可以使用任何用于药剂制备的崩解剂而没有特殊限制，包括例如交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及其钙盐、羟丙基淀粉等；优选的是交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素。
崩解剂的含量为0至500重量份，优选为1至100重量份，更优选为3至20重量份，以药片中同位素标记的尿素为100重量份。
此外，本发明药片可选地还含有其它经常用于其它片剂制备的添加剂，如润滑剂、着色剂、矫味剂、抗氧化剂和粘合剂。
润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石和氢化植物油、滑石等。
着色剂的实例包括黄氧化铁、三氧化二铁、各种食用色素和叶绿酸铜钠。
矫味剂的实例包括蔗糖、糖精、阿斯巴特、甘露糖醇、葡聚糖、柠檬香料、薄荷醇和柠檬酸。
抗氧化剂的实例包括抗坏血酸和还原型谷胱甘肽。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、糊精、α型淀粉、支链淀粉、阿拉伯胶、琼脂、明胶和纯净糖；优选的是羟丙基纤维素。
首先用旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)制得透镜形状的药片(8.5mmφ)，然后按照日本药局方记载的崩解试验方法在1号试液(人工胃液，pH1.2)中进行药片的崩解试验，借此用片剂断裂强度测试仪(TH-203CP，富山产业制造)测量出崩解时间为120秒的药片的硬度。本发明药片所具有的硬度优选为5kgf或更高，更优选为10kgf。如果药片的崩解时间为60秒，药片的硬度优选为4kgf或更高，更优选为8kgf或更高。如果药片的崩解时间为30秒，药片的硬度优选为3kgf或更高，更优选为6kgf或更高。
下面对本发明药片的制备方法进行说明。
本发明药片的特征在于能防止尿素发生粘附，其制备方法是将尿素与无机化合物混合，如果需要的话，还与有机化合物混合，然后如果需要的话，对所得混合物进行研磨。混合的步骤可采用常规的混合方法，可使用一种混合器，例如V型混合器。研磨也可采用常规的研磨方法，可使用研磨机，例如进样式研磨机。
研磨产物的平均粒径优选为100μm或更小，尤其优选为50μm或更小。
通过将尿素与无机化合物混合，如果需要的话，还与有机化合物混合，然后如果需要的话，研磨所得混合物，而且无需使用任何特殊的压片方法，仅使用工业上常规的压片方法，即可将该混合物或研磨后的混合物压制成片。更具体地说，通过将尿素与无机化合物混合，能防止尿素粘着力的产生以及因该粘着力而产生的对制药机械、如压片机的粘附现象的发生，于是提高了工业生产的生产率。
通过将同位素标记的尿素与无机化合物在一种混合器中混合，如果需要的话，还与添加剂混合，该添加剂包括有机化合物、崩解剂和润滑剂，然后如果需要的话，借助研磨机对所得混合物进行研磨，可直接将所得的粉末状混合物或研磨后的混合物用压片机等机械制成片剂，或用液压机将混合物压片。含有机化合物或崩解剂的药片优选的制备方法，是用干法或湿法将它们在混合器中进行初步混合，如果需要的话，再对该混合物进行粉碎，之后制粒，然后将该混合物制成片剂。片剂的制备方法例如在混合器中，将同位素标记的尿素、无机化合物与有机化合物或崩解剂共同进行混合，如果需要的话，再对所得的混合物进行粉碎，然后加入粘合剂的水溶液或乙醇溶液，进行制粒、干燥，如果需要的话，再向其中加入润滑剂等。粘合剂在其乙醇溶液中的浓度优选为20w/w％或更低。
如果需要的话，可用各种包衣及糖衣对所得药片进行包衣处理。
为了用本发明药片对幽门螺旋菌感染作出诊断，对同位素标记的物质进行测定，该物质作为一种代谢物，从本发明的口服片中排出，例如包含在呼出的空气中。一般来说，用红外分析仪或质量分析仪来测量呼出空气中的13CO2或14CO2。由于同位素标记的物质是放射性的，如14CO2，也可使用辐射计数器。
现用下列试验例对本发明的有益效果进行说明。试验例1
在研钵中将尿素与表1所示的化合物共同进行研磨、混合。操作结束后，观察尿素粘着性的有无。结果见表1。表1
化合物   与尿素的重量比      粘着性
无         -     观察到有
结晶纤维素        1.0    没有观察到
轻质无水硅酸        1.0    没有观察到
轻质无水硅酸        0.5    没有观察到
轻质无水硅酸        0.1     没有观察到
碳酸钙        1.0     没有观察到
磷酸氢铝酸镁        1.0     没有观察到
氢氧化铝        1.0     没有观察到
通过将这些有机化合物或无机化合物与尿素混合，可防止因尿素的粘着性而产生的粘附现象的发生。试验例2
如表2所示，将100g尿素与各种无机化合物或有机化合物混合，所得混合物在研磨机中进行研磨(KEWG-1F型进样式研磨机，不二Paudal制造)。然后观察粘着性的程度。结果见表2。表2
                     组成(g)   结果评价
   尿素  甘露糖醇  结晶纤维素  轻质无水硅酸
   100     -      -       -    ×
   100    300      -       -    ○
   100     -     100       -    ○
   100     -     150       -    ◎
   100     -      -       5    ○
   100     -      -       8    ◎
   100     -      -       10    ◎
   100     -     50       3    ○
   100     -     100       3    ◎
×：研磨后观察到固化粉末有较强的粘着性。○：研磨后观察到粉末有轻微的粘着性。◎：研磨后观察到粉末没有粘着性。
在仅含有尿素的研磨所得产物中观察到了较强的粘着性；产物呈固态，这样即使它受到强烈的撞击也不会崩解。而混有无机化合物或有机化合物的产物降低了尿素的粘着性。如果延长仅含有尿素产品的研磨时间，研磨机就会因尿素的粘附而过载。因此得出的结论是，在含尿素片剂的工业生产中，应当防止尿素粘附现象的发生。试验例3
按照日本药局方记载的崩解试验方法，将由实施例4至8制得的药片在1号(人工胃液，pH1.2)中进行崩解试验。用片剂断裂强度测试仪(TH-203CP，富山产业制造)测量药片的硬度。用刻度盘(SM-528，Teelock制造)测量药片的直径和厚度。结果见表3。表3
     项目  实施例4   实施例5   实施例6   实施例7    实施例8
 药片直径(mmφ)    8.5     8.5     8.5     8.5      9.0
 药片厚度(mm)    4.6     4.5     4.6     4.4      5.2
 药片硬度(kgf)    7.4     4.2     6.5     7.5      8.7
 崩解时间(秒)    40     58     55     22      45
所得药片的硬度为4kgf或更高，崩解时间在一分钟以内。因此该药片的性能极好。
用液压机(P-1B，理研精机公司制造)将各实施例中相同的混合物粉末(250mg)制成片剂，通过将压片时的压力调节为10kgf、15kgf和20kgf，来决定药片的硬度和崩解时间。表4
  药片组成  药片厚度(mm)   硬度(kgf)   崩解时间(秒)
  实施例4      3.84     11.6        96
  实施例4      3.79     12.3       120
  实施例4      3.65     18.5       186
  实旋例5      3.84      9.6        58
  实施例5      3.68     15.6       122
  实施例5      3.67     17.8       178
  实施例6      4.20      4.3        46
  实施例6      4.12      8.3        98
  实施例6      4.09      9.1       114
  实施例7      4.07      7.1        33
  实施例7      3.92      9.3        80
  实施例7      3.89     10.2        88
  实施例8      3.69      4.3        19
  实施例8      3.55      6.0        31
  实施例8      3.50     5.9    39
对这些数据进行统计学处理。如果每个药片的崩解时间为30秒，实施例4、5、6、7和8的药片可分别达到5.5kgf、7.8kgf、3.2kgf、6.9kgf和5.4kgf的硬度。因此预期能制得非常坚硬的片剂。如果每个药片的崩解时间为60秒，实施例4、5、6、7和8的药片可分别达到8.0kgf、10.0kgf、5.3kgf、8.5kgf和8.6kgf的硬度。因此预期能制得非常坚硬的片剂。如果每个药片的崩解时间为120秒，实施例4、5、6、7和8的药片可分别达到13.0kgf、14.4kgf、9.7kgf、11.7kgf和15.0kgf的硬度。因此预期能制得非常坚硬的片剂。试验例4
给人体服用由实施例7制得的药片和供对照的具有相同组成(13C尿素(75mg)、结晶纤维素(75mg)、轻质无水硅酸(2.5mg)、D-甘露糖醇(81.25mg)、交联聚乙烯吡咯烷酮(12.5mg)、羟丙基纤维素(2.5mg)和硬脂酸镁(1.25mg))的混合物水溶液。用内窥镜初步对受治疗者进行活组织检查，以确认每个受治疗者对幽门螺旋菌是呈阳性还是阴性。服用药片时饮用与上述水溶液相同体积的水。服药后立即开始测量随时间呼出空气中的13CO2。呼出空气中13CO2的测量使用13CO2尿素呼吸试验专用的质量分析仪(VGIsochrom-μG，Fisons仪器公司)。结果见表5。表5
    诊断制剂     感染情况                       服药后的时间(分)
   0     5    10    15    20    25    30     45    60
   水溶液    未感染    0    9.5    3.5    1.5    -     -    0.5    0.5    0.5
   水溶液    已感染    0   15.0   14.5   12.0   13.5   11.0   12.8   11.3   10.8
    药片    未感染    0    1.0    0.5    0.9    0.1    1.6    1.8    1.0    1.9
    药片    已感染    0    6.0   10.5   11.0   12.5   13.0   13.8   14.3   13.8
药片对应的数据代表13CO2在呼出空气中全部二氧化碳中的含量(‰)。正如在表5所示的时间段，13CO2在呼出空气中的含量发生了显著变化，所观察到的是幽门螺旋菌感染阳性及阴性的受治疗者在服用13CO2尿素水溶液后呼出的空气中的13CO2含量在最初的5至10分钟阶段升高了，但是幽门螺旋菌感染阴性的受治疗者在服用13CO2尿素片后呼出的空气中的13CO2含量最初并没有升高。因此，可抑制口腔菌丛对13CO2尿素片的影响，从而能对感染作出准确、快速的诊断。试验例5
采用与试验例3相同的方法测量由实施例9与10及对照例1制得的药片。结果见表6。表6
    药片组成  压片压力(kgf)  药片直径(mmφ)  药片厚度(mm)    硬度(kgf)  崩解时间(秒〕
  实施例9     10     8.0     3.3     22.2      82
  实施例9     15     8.0     3.0     31.1      93
  实施例9     20     8.0     2.9     32.2     166
  实施例10     10     8.0     3.0     20.0     222
  实施例10     15     8.0     3.0     23.5     341
  实施例10     20     8.0     2.9     26.6     358
  对照例1     10     8.1     3.0      6.8     246
  对照例1     15     8.1     3.0      7.0     299
  对照例1     20     8.1     2.9      7.7     310
对这些数据进行统计学处理。如果每个药片的崩解时间为30秒，实施例9和10的药片可分别达到13.6kgf和10.1kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例1的药片硬度为2.7kgf，这说明药片较软。如果每个药片的崩解时间为60秒，实施例9和10的药片可分别达到19.0kgf和11.6kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例1的药片硬度为3.2kgf，这说明药片较软。如果每个药片的崩解时间为120秒，实施例9和10的药片可分别达到29.6kgf和14.4kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例1的药片硬度为4.3kgf，这说明药片较软。试验例6
采用与试验例3相同的方法测量由实施例11与12及对照例2制得的药片。结果见表7。表7
    药片组成   药片厚度(mm)   硬度(kgf)  崩解时间(秒〕
    实施例11       3.35     21.2       238
    实施例11       3.40     16.8       223
    实施例11       3.45     15.0       122
    实施例11       3.50     12.9        42
    实施例12       3.35     17.5        679
    实施例12       3.40     13.9        635
    实施例12       3.45     12.4        348
    实施例12       3.50     10.7        121
    对照例2       3.25      3.0        210
    对照例2       3.30      3.1        208
    对照例2       3.35      2.9        187
对这些数据进行统计学处理。如果每个药片的崩解时间为30秒，实施例11和12的药片可分别达到11.0kgf和8.5kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例2的药片硬度为1.4kgf，这说明药片较软。如果每个药片的崩解时间为60秒，实施例11和12的药片可分别达到12.3kgf和8.8kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例2的药片硬度为1.7kgf，这说明药片较软。如果每个药片的崩解时间为120秒，实施例11和12的药片可分别达到14.9kgf和9.6kgf的硬度，这说明药片的硬度较大，但对照例2的药片硬度为2.2kgf，这说明药片较软。对照例1
将13C尿素(50g)、结晶纤维素(60g)、柠檬酸酐(63g)、交联羧甲基纤维素钠(24g)和硬脂酸镁(3g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)分别以10、15和20kgf压力将200mg混合物粉末压制成片。对照例2
将13C尿素(500g)、结晶纤维素(600g)、柠檬酸酐(630g)、交联羧甲基纤维素钠(240g)和硬脂酸镁(30g)装入V型混合器，在其中混合5分钟，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小，下一步用8.5mm压模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)制成200mg片。如果将混合物放置而不进行压片，则观察到尿素会凝结在一块。在压片过程中，也能观察到轻微程度的粘附现象。
实施例
下面将对实施例进行描述。
实施例1
将13C尿素(1100g)和轻质无水硅酸(100g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)将300mg混合物粉末压制成300mg片(含有275mg13C尿素)。
实施例2
将13C尿素(1000g)和轻质无水硅酸(200g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)将300mg混合物粉末压制成300mg片(含有250mg13C尿素)。
实施例3
将13C尿素(1000g)、结晶纤维素(900g)和轻质无水硅酸(100g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)将300mg混合物粉末压制成300mg片(含有150mg13C尿素)。
实施例4
将13C尿素(1000g)、结晶纤维素(1000g)和轻质无水硅酸(30g)装入V型混合器(VI-20型，德寿工作所制造)，在其中混合5分钟，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。将研磨后的产物装入高速搅拌式制粒机(FM-VG-25P型，富士产业株式会社制造)，再加入玉米淀粉(307.5g)和交联聚乙烯吡咯烷酮(125g)，然后注入5w/w％羟丙基纤维素的乙醇(500g)溶液进行制粒。所得颗粒产物用流化床颗粒干燥机(WSG-5型，Glatt公司制造)干燥30分钟，其入口气温为60℃。使干燥的粉末通过24号金属筛网整粒，然后加入硬脂酸镁(12.5g)，用V型混合器混合3分钟。混合物粉末用8.5mm金属模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成250mg片(含有100mg13C尿素)。
实施例5
将13C尿素(1000g)和轻质无水硅酸(80g)装入V型混合器(VI-5型，德寿工作所制造)，在其中混合5分钟，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。将研磨后的产物装入高速搅拌式制粒机(FM-VG-25P型，富士产业株式会社制造)，再加入乳糖(835g)、结晶纤维素(535g)和羟丙基纤维素(25g)，然后注入乙醇(500g)进行制粒。所得颗粒产物用流化床颗粒干燥机(WSG-5型，Glatt公司制造)干燥30分钟，其入口气温为60℃。使干燥的粉末通过24号金属筛网整粒，然后加入硬脂酸镁(25g)，用V型混合器(VI-20型，德寿工作所制造)混合3分钟。混合物粉末用8.5mm金属模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成250mg片(含有100mg13C尿素)。
实施例6
将按照与实施例4相同方法混合、研磨的粉末(2030g)、玉米淀粉(307.5g)和交联聚乙烯吡咯烷酮(125g)装入流化床颗粒干燥机(WSG-5型，Glatt公司制造)，然后喷以5w/w％羟丙基纤维素水溶液，按常规方法制得颗粒产物。使该颗粒产物通过24号金属筛网整粒，再加入硬脂酸镁(12.5g)，用V型混合器(VI-20型，德寿工作所制造)混合3分钟。混合物粉末用8.5mm金属模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成250mg片(含有100mg13C尿素)。
实施例7
将13C尿素(750g)、结晶纤维素(750g)和轻质无水硅酸(25g)装入V型混合器(VI-20型，德寿工作所制造)，在其中混合5分钟，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。将研磨后的产物装入高速搅拌式压片机(FM-VG-25P型，富士产业株式郐社制造)，再加入D-甘露糖醇(812.5g)和交联聚乙烯吡咯烷酮(125g)，然后注入5w/w％羟丙基纤维素的乙醇(500g)溶液进行制粒。所得颗粒产物用流化床颗粒干燥机(WSG-5型，Glatt公司制造)干燥30分钟，其入口气温为60℃。使干燥的粉末通过24号金属筛网整粒，然后加入硬脂酸镁(12.5g)，用V型混合器混合3分钟。混合物粉末用8.5mm金属模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成250mg片(含有75mg13C尿素)。
实施例8
将13C尿素(1000g)和氢氧化铝(1000g)装入V型混合器中混合5分钟，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。将研磨后的产物装入高速搅拌式压片机，再加入结晶纤维素(805g)和交联聚乙烯吡咯烷酮(150g)，然后注入5w/w％羟丙基纤维素的乙醇(600g)溶液进行制粒。所得颗粒产物用流化床颗粒干燥机干燥30分钟，其入口气温为60℃。使干燥的粉末通过24号金属筛网整粒，然后加入硬脂酸镁(15g)，用V型混合器混合3分钟。混合物粉末用9mm金属模的旋转式压片机压制成300mg片(含有100mg13C尿素)。
实施例9
将13C尿素(167mg)和轻质无水硅酸(33g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)分别以10、15和20kgf压力将200mg混合物粉末压制成片。
实施例10
将13C尿素(100g)、结晶纤维素(90g)和轻质无水硅酸(10g)共同混合，然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KEWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小。然后用液压机(P-1B，理研精机公司制造)分别以10、15和20kgf压力将200mg混合物粉末压制成片。
实施例11
将13C尿素(1000g)和轻质无水硅酸(200g)装入V型混合器中混合5分钟。然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小，再用8.5mm压模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成200mg片。
实施例12
将13C尿素(1000g)、结晶纤维素(900g)和轻质无水硅酸(100g)装入V型混合器中混合5分钟。然后将所得混合物用研磨机(进样式研磨机，不二Paudal制造，KWG-1F型)研磨至最终的平均粒径为100μm或更小，再用8.5mm压模的旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)压制成200mg片。
工业实用性
本发明的同位素标记的尿素片用作诊断剂，检查由产生尿素酶的细菌、特别是幽门螺旋菌引起的感染。采用本发明的方法能防止尿素粘附现象的发生，从而可实现尿素片剂的工业化生产。本发明的药片硬度适当，使其在制备或运送过程中几乎不会因碰撞而发生损耗或断裂，或者使该药片较少受到来自口腔菌丛的尿素酶的作用影响。

Claims (7)

1.含有同位素标记的尿素与无机化合物的药片，所述无机化合物选自由含硅的无机化合物、含钙的无机化合物和含铝的无机化合物组成的组，且相对于100重量份同位素标记的尿素，无机化合物的含量为0.1～200重量份。
2.根据权利要求1的药片，进一步含有有机化合物。
3.根据权利要求1的药片，进一步含有崩解剂。
4.根据权利要求1的药片，进一步含有有机化合物与崩解剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的药片，其中的无机化合物选自由含硅的无机化合物与含铝的无机化合物组成的组。
6.根据权利要求2或4的药片，其中的有机化合物为糖。
7.根据权利要求3或4的药片，其中的崩解剂选自由交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素或其钙盐与羟丙基淀粉组成的组。
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