PT1283060E - Preparações para o diagnóstico de infecções provocadas por helicobacter pylori - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÕES PARA O DIAGNÓSTICO DE INFECÇÕES PROVOCADAS POR HELICOBACTER PYLORI

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto uma preparação farmacêutica para ser utilizada no diagnóstico de infecção por Helicobacter pylori. Mais particularmente, a presente invenção tem por objecto uma forma de dosagem oral que encontra aplicação num teste respiratório com ureia, que é um método não invasivo de detecção da Helicobacter pylori.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

Desde o isolamento, com sucesso e da cultura de Helicobacter pylori (daqui para a frente referida como H. pylori) por Marshall et al. (Lancet, p. 1273-1275 (1983)), foram avançadas visões tanto positivas como negativas sobre o seu papel etiológico. Recentemente, no entanto, a infecção por H. pylori concentrou uma enorme atenção como a principal causa ou um co-factor no aparecimento de gastrite, úlcera péptica e cancro do estômago, que são a triade das principais doenças do tracto superior do aparelho digestivo, não só no Japão, mas também no estrangeiro. Em particular, a recomendação feita pela NIH Consensus Conference (Bethesda, 1994) de que a "úlcera péptica em que se tenha verificado a infecção por H. pylori, se for uma lesão primária ou uma lesão recorrente, requer terapia de erradicação complementada por medicação antisecretório do ácido gástrico com antibacterianos" causou uma grande sensação no Japão, exortando os interessados para estabelecer um processo preciso e rápido 1 para o diagnóstico de infecção por H. pylori e verificação da erradicação da H. pylori. A tecnologia de detecção de H. pylori na mucosa gástrica pode ser dividida em duas categorias principais, a saber, a que exige uma endoscopia invasiva (biópsia) (um processo bacteriológico envolvendo a cultura dos isolados, um processo histológico ou imuno-histológico de detecção, teste de urease, etc.) e uma não invasiva. Destas, a não invasiva é a preferida do ponto de vista do ónus físico e mental no paciente, da conveniência e da segurança.

Os dois processos não invasivos representativos, hoje disponíveis, são um processo serológico para o diagnóstico que compreende a determinação do nível sérico de anticorpos específicos anti-H. pylori e o teste respiratório com ureia, que compreende a administração oral de ureia marcada com um isótopo de carbono exalado no ar da respiração (por exemplo, Sand, J., Gastroenterol, 1996, 31 (supl) 214, pp. 44-46; Gastraenteralogy, 1997, 113, p. 93-98; Gut, 1994, 35, p. 723-725; Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11, p. 641-649; Gastraenteralogy, 1995, 109, p. 136-141) .

Entre os processos anteriores, o processo serológico para o diagnóstico que se baseia na presença de anticorpos específicos tem o inconveniente de o nivel de anticorpos positivo no soro do hospedeiro persistir durante pelo menos 3 meses, mesmo após a erradicação de H. pylori, aproximadamente 10-15 % dos indivíduos do teste darem respostas falsas positivas e, como tal, não ser adequado para a confirmação da eliminação da bactéria. Por isso, recentemente, o teste respiratório com ureia, que não depende da presença de anticorpos e é seguro e não consome tempo, é amplamente utilizado. Este teste baseia-se na 2 propriedade de H. pylori para produzir uma grande quantidade da enzima urease. A urease normalmente não ocorre no corpo humano e, portanto, a sua detecção indica que H. pylori, um produtor de urease, existe no estômago. Assim, este processo explora o fenómeno que, quando o produtor de urease, H. pylori, existe no estômago do hospedeiro, a ureia marcada ingerida pelo hospedeiro decompõe-se e depois reage com o ácido gástrico de modo que a ureia marcada é convertida no dióxido de carbono marcado, que é exalado no ar da respiração (Lancet, p. 174-177 (1987)). Uma outra vantagem deste teste é que a existência da urease pode ser testada numa ampla região do estômago.

No entanto, o procedimento convencional para este teste respiratório com ureia envolve a ingestão de ureia marcada com um isótopo, sob a forma de uma solução aquosa e, portanto, várias bactérias produtoras de urease residentes na boca e na garganta decompõem a ureia ingerida num estádio inicial a seguir à administração, apresentando assim um risco de dar um teste falso positivo no diagnóstico da infecção por H. pylori. Para evitar essa resposta falsa positiva, é necessário que o indivíduo que faz o teste gargareje a sua garganta com água imediatamente após a ingestão de uma solução aquosa da ureia marcada para lavar a ureia marcada remanescente na cavidade oral ou para desinfectar a boca e a garganta por antecipação.

No entanto, esses tratamentos são difíceis de suportar, não só para os indivíduos submetidos ao teste, mas também para o médico. Além disso, para se obter um resultado preciso, o ruído da detecção, devido à decomposição da ureia pela flora bacteriana residente na cavidade oral e à volta dela, deve ser eliminado retardando 3 o tempo de recolha do ar expirado, com a desvantagem consequente do prolongamento do procedimento do teste.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto providenciar uma formulação oral melhorada para o teste respiratório com ureia. Mais particularmente, o objecto da presente invenção consiste em providenciar uma preparação farmacêutica com a qual se possa detectar e diagnosticar de forma expedita e não invasiva uma infecção da mucosa gástrica causada por H. pylori, por meio do teste respiratório com ureia que está isento do risco de um falso teste positivo por causa da eliminação completa da influência de bactérias que produzem urease, que habitam a cavidade oral, a garganta e outros tecidos, com excepção do tracto gastrointestinal.

Um outro objecto da presente invenção consiste em providenciar uma preparação farmacêutica com a qual a presença de H, pylori pode ser detectada rapidamente, sem atrasos.

Para ultrapassar as desvantagens anteriores do teste respiratório convencional com ureia, os requerentes da presente invenção exploraram a sério o desenvolvimento de uma formulação farmacêutica que iria mostrar um comportamento in vivo de tal modo que permanece não dissolvida na cavidade oral, mas, à entrada para o estômago, dissolve-se rapidamente para permitir que a ureia marcada se disperse rapidamente pelo estômago. Como resultado, descobriram que uma formulação farmacêutica que exiba um tal comportamento favorável in vivo pode ser providenciada utilizando a substância activa ureia marcada em combinação com um componente excipiente e um componente 4 lubrificante para preparar o núcleo de uma composição e revestir esse núcleo da composição com um agente de revestimento. Assim, os requerentes confirmaram que, quando a preparação farmacêutica anterior é administrada por via oral a um sujeito que vai fazer o teste, a substância activa atinge o estômago sem ser afectada pelas bactérias residentes, produtoras de urease, na cavidade oral e é rapidamente dissolvida e dispersa no estômago, praticamente sem ser sujeita ao atraso da dissolução pelo revestimento e, por isso, esta preparação farmacêutica é um reagente muito útil para o diagnóstico rápido e preciso de infecção por H. pylori. A presente invenção foi concluída com base na constatação anterior. A presente invenção, portanto, diz respeito a preparações farmacêuticas definidas nos parágrafos (1) -(14) que se seguem, para a detecçâo de infecções por H. pylori, de acordo com um protocolo de teste respiratório com ureia: (1) Uma preparação revestida para ser utilizada na detecçâo de infecção causada por Helicobacter pylori compreendendo: (i) um núcleo da composição compreendendo: 19 a 89 partes em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, em relação a 100 partes em peso da composição nuclear, 10 a 80 partes em peso de um componente excipiente, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição e 0,01 a 1 parte em peso de um componente lubrificante, em relação a 100 partes em peso 5 do núcleo da composição, compreendendo o componente de excipiente: (a) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em lactose, sacarose e glicose, (b) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em celulose cristalina, celulose hidroxipropílica de baixa substituição, carboximetilcelulose cálcica e croscarmelose sódica e (c) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em amido, carboximetil-amido sódico, hidroxipropil-amido e amido parcialmente pré-gelatinizado; e (ii) um agente de revestimento, sendo o núcleo da composição revestido com 0,1 a 5 partes em peso do agente de revestimento, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição. (2) Preparação revestida, como definido no parágrafo 1, em que a proporção do agente de revestimento é de 0,3-5 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo da composição. (3) Preparação revestida, como definido no parágrafo 1, em que a proporção do agente de revestimento é de 0,5-3 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo da composição. (4) Preparação revestida, como definido no parágrafo (1), contendo 25-75 % em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, 20-70 % em peso do componente excipiente e 0,05-0,8 % em peso do componente

G lubrificante com base em 100 % em peso do núcleo da composição. (5) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), contendo 30-70 % em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, 35-65 % em peso do componente excipiente e 0,1-0,7 % em peso do componente lubrificante, com base em 100 % em peso do núcleo da composição. (6) Composição revestida, tal como definido no parágrafo (1) em que o núcleo da composição contém 10-450 partes em peso do componente excipiente e 0,01-6 partes em peso do componente lubrificante, com base em 100 partes em peso da ureia marcada com um isótopo de carbono. (7) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), em que o núcleo da composição contém 50-150 partes em peso do componente excipiente e 0,1-5 partes em peso do componente lubrificante , com base em 100 partes em peso da ureia marcada com um isótopo de carbono. (8) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), em que o agente de revestimento compreendendo um polímero solúvel em água e um plastificante. (9) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (8), em que o polímero solúvel em água é pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em pululano, dextrina, alginato de metal alcalino, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose e polivinilpirrolidona. (10) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (8), em que o plastificante é pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em álcool polivinílico, polietileno-glicol, citrato de trietilo, 7 triacetina, glicerina concentrada, propileno-glicol e polisorbato. (11) Uma preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), em que, como componente excipiente, o núcleo da composição contém pelo menos um elemento seleccionado do grupo que consiste em lactose, sacarose, glicose, amido, celulose cristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carmelose cálcica, crospovidona, carboxi-metil-amido sódico, carboximetil-amido cálcico, hidroxipropil-amido, polivinilpirrolidona e amido parcialmente pré-gelatinizado. (12) Preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1) , em que, como elemento lubrificante, 0 núcleo da composição contem ainda pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e óleo hidrogenado. (13) Uma preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), em que a composição do núcleo contém lactose, celulose cristalina e amido, como componente excipiente e estearato de magnésio como componente lubrificante e o agente de revestimento contem hidroxipropilmetilcelulose, polietileno-glicol, óxido de titânio e talco. (14) Uma preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), em que a ureia marcada com um isótopo de carbono é ureia marcada com carbono 13C. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de qualquer uma das preparações revestidas definidas antes, tal como definido nos parágrafos (15) e (16) que se seguem: (15) Utilização da preparação revestida, tal como definido no parágrafo (1), para o fabrico de um reagente de teste respiratório com ureia para detectar uma infecção por Helicobacter pylori. (16) Utilização da preparação revestida do parágrafo (1), para o fabrico de um reagente de teste respiratório com ureia para avaliar o efeito da erradicação da Helicobacter pylori após uma terapia de erradicação de Helicobacter pylori.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENEHOS A fig. 1 mostra os resultados do exemplo 3, em que o comprimido de ureia marcado com 13C (revestimento 2 % em peso) foi administrado por via oral aos grupos do teste (um grupo de boca lavada e um grupo de boca não lavada, cada um constituído por indivíduos negativos e positivos para H. pylori) e se monitorizou a evolução temporal do valor de Δ 13C (¾) (a diferença do índice de concentração de 13C02/12C02 (valor δ de 13C) no ar exalado entre o ar expirado antes e depois da medicação). No diagrama, o círculo a cheio representa indivíduos negativos a H. pylori (grupo de boca lavada), o círculo aberto representa indivíduos negativos para H. pylori (no grupo de boca não lavada), o losango a cheio representa indivíduos positivos para H. pylori (no grupo de boca lavada) e o losango aberto representa indivíduos positivos a H. pylori (no grupo de boca não lavada) . Cada gráfico mostra a média ± o desvio padrão para a população total do teste.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A preparação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, é uma preparação para ser utilizada na detecção de infecção por H. pylori, por meio de um teste 9 respiratório com ureia, caracterizada pelo fato de a referida preparação ser uma preparação revestida compreendendo um núcleo da composição contendo um componente activo e um material de revestimento que cobre núcleo da composição.

Além disso, o núcleo da composição que constitui a preparação de revestimento da presente invenção é caracterizado pelo facto de, para além do componente activo de ureia marcada com carbono (daqui para a frente referida como ureia marcada com um isótopo de C) , a preparação contém um componente excipiente e um componente lubrificante, cada um deles na proporção aqui definida. A ureia marcada com um isótopo de C para ser utilizada na prática da presente invenção é ureia marcada com um isótopo de carbono e serve como um componente activo para a detecção de infecção por H. pylori. Como isótopos de carbono, podem mencionar-se, de forma geral, o isótopo estável 13C e o isótopo radioactivo nC ou 14C e, como ureia marcada pelos respectivos isótopos, ureia marcada com 13C e ureia marcada com nC ou ureia marcada com 14C. Estas espécies de ureia marcadas são invariavelmente usadas em testes de respiração com ureia e todas podem ser usadas na presente invenção como também em processos de rotina. De preferência, a ureia marcada com 13C, isto é, a ureia marcada com o isótopo altamente estável 13C, é usada como a referida ureia marcada com o isótopo de C. A proporção na formulação da referida ureia marcada com o isótopo de C no núcleo da composição não está particularmente limitada, na medida em que se encontrar dentro do intervalo de 19-89 %, em peso, por 100 % em peso do núcleo da composição. A proporção preferida é de 25-75 % 10 em peso e a proporção mais preferida é a de 30-70 % em peso.

Como componente excipiente, os vários excipientes que são de uso rotineiro na produção de preparações farmacêuticas, em particular os utilizados como excipientes para comprimidos, podem ser também livremente utilizados na presente invenção. Especificamente, podem ser citados sacáridos tal como lactose, sacarose e glicose, etc.; derivados de celulose solúveis em água ou que aumentam de volume em água, tais como celulose cristalina, hidroxi-propilcelulose de baixa substituição, carboximetilcelulose cálcica (carmelose cálcica), croscarmelose sódica, etc.; amido ou derivados de amido, tais como amido, carboximetil-amido sódico, hidroxipropil-amido, amido parcialmente pré-gelatinizado, etc.; e derivados de vinilpirrolidona inclusive de polivinilpirrolidonas tal como crospovidona; entre outros.

Podem ser utilizados independentemente ou numa combinação adequada de duas ou mais espécies. De preferência, os excipientes são usados numa combinação. Neste caso, é preferível utilizar os excipientes de pelo menos dois grupos seleccionados nos três grupos que se seguem, constituídos por:

Grupo 1. sacáridos,

Grupo 2. derivados de celulose solúveis em água ou que aumentam de volume em água e

Grupo 3. Amido ou derivados do amido. A combinação destes componentes não está especificamente limitada. Exemplos de combinação do componente preferido dos respectivos grupos (lactose dos sacáridos; celulose cristalina dos derivados de 11 celulose solúveis em água ou que aumentam de volume em água; e amido do grupo de amido ou derivados de amido) incluem a combinação de lactose e celulose cristalina ou amido; a combinação de celulose cristalina e amido; e da combinação de lactose, celulose cristalina e amido. Os excipientes preferidos são lactose, celulose cristalina e amido e é preferível utilizar pelo menos dois deles em combinação. 0 modo de combinação não está particularmente limitado, mas inclui a combinação de lactose quer com celulose cristalina ou amido, a combinação de celulose cristalina com amido e a combinação de lactose com celulose cristalina e amido. A proporção na formulação do componente excipiente no núcleo da composição não está particularmente limitada, na medida em que se encontra dentro do intervalo de 10-80 % em peso, mas de preferência é de 20-70 % em peso, mais preferencialmente de 35-65 % em peso com base em 100 % em peso do núcleo da composição. Também é recomendável que a proporção da formulação da referida componente excipiente, com base em 100 partes em peso da ureia marcada com um isótopo de C deve ser geralmente de 10-450 partes em peso, preferivelmente de 50-150 partes em peso.

No que respeita à componente lubrificante, os vários lubrificantes que se utilizam por rotina no fabrico de produtos farmacêuticos, em particular os utilizados como lubrificantes para comprimidos, podem ser utilizados livremente. Especificamente, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o óleo hidrogenado, etc., podem ser mencionados a título de exemplo. Cada um deles pode ser utilizado independentemente ou numa combinação adequada de duas ou mais espécies. O lubrificante preferido é o estearato de magnésio. 12 A proporção na formulação do referido componente lubrificante, no núcleo da composição, não está particularmente limitada na medida em que se encontre dentro do intervalo de 0,01-1 % em peso, mas, de preferência, é de 0,05-0,8 % em peso, mais preferencialmente de 0,1-0,7 % em peso com base em 100 % em peso do núcleo da composição. Além disso, a proporção preferida deste componente lubrificante, com base em 100 partes em peso de ureia marcada com isótopos de C é normalmente de 0,01-6 partes em peso, de preferência 0,1-5 partes em peso.

Além dos componentes mencionados antes, a composição para a constituição do núcleo da preparação revestida da presente invenção pode ser completada com outros componentes, tais como aglutinantes, agente de formação de espuma, agente corante, aroma, agentes correctivos, adoçantes, etc., em quantidades que não interferem com o efeito da presente invenção. Como tal, pode-se utilizar livremente componentes adicionais, como as substâncias que se utilizam por rotina no fabrico de preparações farmacêuticas, em particular comprimidos. A preparação revestida da presente invenção é fabricada usando um núcleo que compreende pelo menos a referida ureia marcada com um isótopo de C, o referido componente excipiente e o referido componente lubrificante [comprimidos não revestidos (comprimido do núcleo), pílulas não revestidas, grânulos não revestidos] e cobrindo a sua superfície com um agente de revestimento. O agente de revestimento que pode ser utilizado no fabrico da preparação revestida da presente invenção não está particularmente limitado, mas inclui uma ampla 13 variedade de agentes de revestimento (agentes de formação de película), em uso por rotina em comprimidos, pílulas, grânulos, etc. 0 agente preferido é um agente de revestimento solúvel em água. 0 agente de revestimento solúvel em água inclui polissacáridos que podem, eventualmente, ter um grupo sulfato, tal como pululano, dextrina e sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio) de ácido algínico, etc.; derivados de celulose solúveis em água, tal como celulose contendo 26-33 % de grupos metoxi, por exemplo, metilcelulose e celulose contendo 53,4-77,5 % ou 7-12 % de grupos hidroxipropoxi, por exemplo, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, etc.; derivados polivinílicos solúveis em água, tal como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, etc.; polímeros entéricos, tais como carboximetiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero metacrílico, carboximetiletilcelulose, etc.; polímeros gástricos, tais como dietilaminoacetato de acetal de polivinilo, copolímero E de metaroilato de aminoalquilo, etc.; e polímeros de libertação sustentada, tal como etilcelulose, etc. Podem ser utilizados sozinhos ou numa combinação de duas ou mais espécies. A preferência, entre estes polímeros solúveis em água, é para pululano, dextrina, alginato de metal alcalino (alginato de sódio, alginato de potássio), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose e polivinilpirrolidona e, ainda mais preferidos, são a hidroxipropilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose. 14 0 agente de revestimento para utilização na presente invenção pode ser um que contenha apenas uma única espécie do referido polímero solúvel em água ou um que contenha duas ou mais espécies numa combinação adequada.

Na presente invenção, um agente de revestimento compreendendo esse polímero solúvel em água é preferencialmente usado em conjugação com um plastificante. Como plastificante, pode mencionar-se, como exemplo, os plastificantes utilizados por rotina em composições de revestimento que podem ser usados selectivamente e, especificamente, álcoois poli-hídricos, tal como polietileno-glicóis inclusive macrogol 6000, macrogol 4000, etc., glicerina concentrada, propileno-glicol, álcool polivinílico, etc.; citrato de trietilo; triacetina; e tensioactivos, tais como polisorbato (por exemplo, Tween 80) .

Estes plastificantes podem ser usados, cada um, em conjunto com o referido polímero solúvel em água ou ser usados numa combinação de dois ou mais, em conjunto com o polímero solúvel em água. Como plastificante preferido, pode-se mencionar álcool polivinílico, polietileno-glicol, citrato de trietilo, triacetina, glicerina concentrada, propileno-glicol ou polisorbato. Entre eles, prefere-se o polietileno-glicol e o mais preferido é o macrogol 6000. O modo de combinação do referido polímero solúvel em água com o referido plastificante não está particularmente limitado, mas inclui, para citar alguns exemplos preferidos, a combinação de hidroxipropilcelulose com polietileno-glicol, citrato de trietilo ou triaoetina e a combinação de hidroxipropilmetilcelulose com polietileno-glicol, citrato de trietilo ou triacetina. A combinação 15 mais preferida é a combinação de hidroxipropilmetilcelulose com polietileno-glicol. 0 agente de revestimento para utilização na presente invenção pode ser completado com um agente corante tal como um pigmento ou corante, um aromatizante, um agente de correcção e/ou um adoçante, cada um numa quantidade que não interfira com o efeito da presente invenção. Como aditivos da formulação, podem utilizar-se livremente aqueles que se utilizam, por rotina, em formulações farmacêuticas, em particular em formulações de revestimento. Como exemplos de agente corante, pode-se mencionar óxido de titânio, talco, óxido de ferro vermelho, etc. Os preferidos são óxido de titânio e talco. 0 agente corante destina-se a conferir a cor desejada à preparação de revestimento da presente invenção e a sua quantidade não está particularmente limitada na medida em que seja suficiente para satisfazer a necessidade. Geralmente, o agente corante é utilizado numa proporção de 1-70 % em peso, de preferência 5-50 % em peso, com base em 100 % em peso do agente de revestimento. Quando se utiliza talco e óxido de titânio em combinação, a sua proporção no agente de revestimento pode ser 25-175 partes em peso, de preferência 50-150 partes em peso de talco para 100 partes em peso de óxido de titânio. A proporção do agente de revestimento a ser usado para revestir o núcleo da composição [por exemplo, um comprimido não revestido (núcleo do comprimido), pílula não revestida, grânulos não revestidos] podem ser criteriosamente seleccionados no intervalo de 0,1-10 partes em peso, com base em 100 partes em peso do núcleo da composição e, de preferência, 0,3-5 partes em peso, mais preferencialmente 0,5-3 partes em peso. Se a proporção exceder em grande medida 10 partes em peso, a dissolução da película de 16 revestimento no estômago é retardada e pode causar um atraso marcado na dispersão e na dissolução da composição do núcleo, com a consequente desvantagem da frustração de um diagnóstico rápido. Por outro lado, se a proporção for muito inferior a 0,1 partes em peso, a influência das bactérias produtoras de urease na boca e na garganta não pode ser excluída pelo que tende a resultar num resultado falso positivo. O processo de revestimento da composição do núcleo com o referido agente de revestimento não é particularmente restrito, mas o revestimento pode ser realizado da forma habitual de acordo com a forma da composição do núcleo ou da preparação final. A forma da preparação de revestimento da presente invenção não está particularmente limitada desde que a operação e o resultado da presente invenção possam ser implementados, incluindo assim comprimidos, pílulas e grânulos, entre outras. As formas preferidas são comprimidos e pílulas, sendo os comprimidos particularmente preferidos. Estas formas de preparações de revestimento podem ser produzidas pelos processos estabelecidos na técnica.

Tomando o fabrico de comprimidos como exemplo, a preparação revestida da presente invenção pode ser fabricada através da preparação de uma composição do núcleo contendo pelo menos 3 dos referidos componentes (ureia marcada com um isótopo de C, componente excipiente e componente lubrificante) sob a forma de comprimido e revestindo a superfície do núcleo do comprimido do núcleo com o referido agente de revestimento. Os comprimidos do núcleo podem ser produzidos pelo processo de compressão da 17 granulação (processo de compressão indirecta), que compreende misturar os dois outros componentes para além do componente lubrificante (nomeadamente, a ureia marcada com o isótopo de C e o componente excipiente), eventualmente em conjunto com outros componentes aditivos apropriados, granular a mistura, adicionar o componente lubrificante e comprimir a mistura toda; ou pelo processo directo de compressão do pó (processo de compressão directa), que compreende a mistura dos referidos 3 componentes, eventualmente em conjunto com outros aditivos adequados, compressão da mistura toda, de modo uniforme e directo. Apesar do que se disse, o processo de compressão directa do pó e o referido processo de compressão da granulação pode ser usado como mencionado antes, o processo de compressão directa do pó é o preferido porque a etapa de granulação pode ser dispensada. 0 revestimento com o agente de revestimento pode ser realizado da maneira convencional, por exemplo, pelo processo que utiliza um tambor de revestimento ou o processo que utiliza um equipamento de revestimento de leito fluidizado. A preparação revestida da presente invenção prepara-se de modo que contenha 10-300 mg, de preferência 50-150 mg do componente activo de ureia marcada com um isótopo de C, por dose unitária. A preparação revestida da presente invenção é útil para a detecção de infecção por H. pylori.

Além disso, a presente invenção proporciona o uso da preparação revestida descrita antes da presente invenção, para o fabrico de um reagente do teste respiratório com ureia, num teste respiratório com ureia convencional, para a detecção de infecção por H. pylori. Especificamente, após 18 a preparação revestida da presente invenção ser administrada por via oral a um indivíduo que faça um teste e depois de o indivíduo ter exalado o ar, este é recolhido e detecta-se a infecção por H. pylori com base na proporção de CO2 marcado com um isótopo de carbono, no ar expirado, medido como uma proporção entre isótopo de CO2 marcado com carbono e 12CC>2.

Neste caso, o período ao fim do qual se faz a recolha do ar expirado após a administração da preparação revestida não está particularmente limitado. Por exemplo, após a administração da preparação revestida da presente invenção, a proporção entre C02 marcado com isótopos de carbono e 12CC>2 pode ser medida, repetidamente, através da recolha do ar expirado, ao longo do tempo. No entanto, como se pode entender a partir dos resultados do exemplo 3 (fig. 1) descritos a seguir, indivíduos com H. pylori positivo e indivíduos com H. pylori negativo são claramente diferentes no valor Δ de C marcado com um isótopo de carbono (h) após a administração da preparação revestida da presente invenção (por exemplo, a diferença na proporção da concentração de 13C02/12CC>2 (valor δ de 13C) do ar expirado, em cada momento da amostragem, após a administração e do ar expirado antes da administração do comprimido). Portanto, a infecção por H. pylori pode ser detectada através da medição do valor Δ de C marcado com um isótopo de carbono (V.), em qualquer momento de amostragem, após a administração. Especificamente, o ar exalado é recolhido normalmente, por exemplo, 5 a 60 minutos, de preferência 10 a 30 minutos, após a administração.

Para a medição e análise do CO2 marcado, contido numa amostra de ar expirado, podem utilizar-se processos de análise convencionais tal como o processo de contagem por 19 cintilação liquida, espectrometria de massa, espectroscopia de infravermelho, espectrometria de emissão, espectro de ressonância magnética e similares. Prefere-se a espectrometria de infravermelho e a espectrometria de massa por causa da precisão da medição.

Normalmente, a preparação revestida da presente invenção é administrada, de preferência, por via oral com água, em jejum. A quantidade de ureia marcada contida numa forma de dosagem da preparação da presente invenção não está particularmente limitada. Geralmente selecciona-se e ajusta-se a partir de um intervalo de 10 a 300 mg por dose unitária.

Além disso, a preparação revestida da presente invenção é útil para a avaliação do efeito da eliminação de bactérias após a terapia de erradicação. Esta avaliação é realizada pela administração da preparação revestida da presente invenção a um paciente que teve uma terapia de erradicação de H. pylori e a medição da proporção de CO2 marcado com um isótopo de carbono, contido no ar exalado do paciente, obtida como uma proporção entre CO2 e 12C02 de acordo com o teste respiratório da ureia. O processo para a detecção ou a avaliação não é muito restrito e um protocolo tipico pode incluir administrar, a um paciente que teve uma terapêutica de erradicação de H. pylori, uma preparação revestida, por exemplo, uma preparação contendo 10-300 mg de ureia marcada com 13C por unidade de dose, por via oral, junto com água, em jejum, a recolha do ar expirado directamente num saco para ar expirado após 50-60 minutos, de preferência 10-20 minutos e a análise do mesmo num espectrómetro de massa para a medição da proporção de 13C02/12C02 no ar expirado. 20

EXEMPLOS

Os exemplos de trabalho e o exemplo de referência que se segue ilustram a presente invenção com mais detalhe.

Exemplo de referência 1

Os componentes indicados no quadro 1 foram misturados nas proporções indicadas e foram comprimidos pelo processo de compressão directa para preparar os comprimidos do exemplo de referência 1. Estes comprimidos foram ensaiados, conforme indicado na Farmacopeia Japonesa (XIII), ensaio de dissolução [processo 2 (processo de dissolução com pás)] usando a água como a solução de ensaio, a uma temperatura do banho de 37 í 0,5 °C e uma velocidade das pás de 50 rpm. Determinou-se a proporção de ureia dissolvida (%) após 20 e 60 segundos. Os resultados estão ilustrados no quadro 1.

Quadro 1

Composição do núcleo Quantidade de formulação Ureia 100,0 mg Lactose 34,4 mg Celulose cristalina 60,0 mg Amido de milho 5,0 mg Estearato de magnésio 0, 6 mg Proporção de ureia dissolvida (após 20 segundos), média 3,1% Proporção de ureia dissolvida (após 60 segundos), média 46,6%

Os resultados anteriores sugerem que a dissolução de comprimidos da formulação contendo pelo menos ureia, um componente excipiente (lactose, celulose cristalina, amido de milho) e um lubrificante (estearato de magnésio), como componentes do comprimido, é tão rápida que, quando 21 administrados por via oral, se dissolvem rapidamente na cavidade oral.

Exemplo 1

Os comprimidos foram fabricados de acordo com a mesma formulação utilizada no exemplo de referência 1, excepto no facto de se ter utilizado ureia marcada com um isótopo de (13C) em vez de ureia. Estes núcleos dos comprimidos foram revestidos com uma composição aquosa de hidroxipropil-metilcelulose/polietileno-glicol/óxido de titânio/talco (6/3/1/1, em peso), numa proporção do revestimento de 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo do comprimido, pelo processo de revestimento que é usado geralmente no fabrico de comprimidos para preparar os comprimidos revestidos da presente invenção. Como no exemplo de referência 1, estes comprimidos revestidos foram ensaiados de acordo com Farmacopeia Japonesa (XIII), ensaio de dissolução, processo 2 (processo de dissolução com pás) , utilizando água como a solução do ensaio, a uma temperatura do banho de 37 ± 0,5 °C e uma velocidade das pás de 50 rpm, e determinou-se a proporção de dissolução de ureia marcada com 13C (%) após 20 e 60 segundos e 10 minutos. As formulações utilizadas e os resultados dos ensaios de dissolução estão ilustrados no quadro 2. 22

Quadro 2

Formulação Quantidade de formulação Núcleo Ureia marcada com 1JC 100,0 mg Lactose 34,4 mg Celulose cristalina 60,0 mg Amido de milho 5,0 mg Estearato de magnésio 0, 6 mg Revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 2,4 mg Polietileno-glicol 0,8 mg Óxido de titânio 0,4 mg Talco 0,4 mg Proporção de ureia dissolvida (após 20 segundos), média 0,0% Proporção de ureia dissolvida (após 60 segundos), média 11,8% Proporção de ureia dissolvida (após 10 min), média 93,1%

Os resultados anteriores indicam que não se observou libertação de ureia aos 20 s, após a administração e apenas uma ligeira dissolução aos 60 s. Ficou assim claro que, à medida que o comprimido revestido da presente invenção é ingerido junto com a água, da maneira habitual, o comprimido encontra o seu caminho até ao estômago sem se dissolver na cavidade bucal e liberta a ureia marcada com o isótopo no estômago e que, por isso, pode-se detectar uma infecção gástrica por H. pylori sem ser confundido pela urease presente na cavidade oral.

Exemplo 2 A proporção adequada do agente de revestimento em relação ao núcleo do comprimido, em peso, foi explorada com base no resultado do exemplo 1. Assim, prepararam-se soluções de revestimento com proporções em peso de revestimento em relação ao núcleo dentro do intervalo de 0 a 20 partes em peso (0, 0,1, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 15 e 20 partes em peso) em relação às 100 partes em peso do núcleo do comprimido, da mesma forma que no exemplo 1 e 23 realizou-se o ensaio de desintegração em cada comprimido revestido para medir o seu tempo de atraso até à desintegração e o tempo de desintegração. A composição do núcleo dos comprimidos revestidos usados no ensaio está ilustrada a seguir. <Núcleo>

Ureia marcada com 13C 100,0 mg Lactose (Dilactose S, Freund Ind.) 34,4 mg Celulose ristalina (Avicel PH-101, Asahi Kasei) 60,0 mg Amido de milho 5,0 mg Estearato de magnésio 0,6 mg

Prepararam-se os comprimidos revestidos anteriores, contendo 0,1-20 partes em peso do agente de revestimento, com base em 100 partes por peso do núcleo, usando soluções de revestimento contendo os componentes que se seguem, numa proporção de 1 ou 8 % em peso. <Solução de revestimento>

Hidroxipropilcelulose (TC-5RW, Shin-Etsu Chemrcal) Macrogol 6000 Óxido de titânio Talco 6 partes em peso 2 partes em peso 1 parte em peso 1 parte em peso (1) Medição do tempo de desintegração (ensaio de desintegração)

Cada comprimido revestido preparado como anteriormente foi ensaiado, conforme indicado na Farmacopeia Japonesa (XIII), ensaio de desintegração ["comprimidos revestidos com agentes de revestimento adequados"], utilizando água como solução de ensaio e um banho à temperatura de 37 ± 2 °C, (6 comprimidos de ensaio). O tempo decorrido até que já não se detectassem resíduos do comprimido no tubo ou, se 24 estiver presente qualquer residuo, o tempo para ser detectada uma substância membranosa ou esponjosa ou apenas uma substância mole ou semelhante a lodo, foi medido e registado, como tempo de desintegração. (2) Medição do período de retardamento (ensaio de dissolução)

Cada comprimido revestido preparado antes foi ensaiado, conforme indicado na Farmacopeia japonesa (XIII), ensaio de dissolução [processo 2 (processo de dissolução com pás) ] utilizando água (500 ml) como solução de ensaio, a uma temperatura do banho de 37 ± 0,5 °C e a uma velocidade das pás de 75 rpm e o tempo desde o inicio da rotação da pá até ao inicio da desintegração do comprimido foi medido e considerada como o tempo de retardamento.

Os dados do tempo de desintegração e do tempo de retardamento gerados pelos ensaios anteriores, com os comprimidos revestidos, estão apresentados no quadro 3.

Quadro 3

Proporção do revestimento (partes em peso) 0 0,1 0,3 0, 5 2, 0 Tempo de desintegração 10"-15" 10"-15" 10"-15" 10 "-15" 10 "-15" Tempo de retardamento - 5 s 10-15 15-20 s 20-40 s 20-40 s Proporção de revestimento (partes em peso) 3,0 5, 0 10, 0 15, 0 20, 0 Tempo de desintegração 15"-20" 45"-55" 1'55"-2'35" 2'2 0 "- 3'10 " 3'30 "- 4 ' 10 " Tempo de retardamento 20-40 s 20-40 s 1-2 min, 2-3 min, 3-4 min O ensaio de desintegração revelou que embora as preparações revestidas correspondem às proporções de revestimento de 0-3 partes em peso mostrem pouca variação no tempo de desintegração, a preparação revestida correspondente à proporção de revestimento de 5 partes em peso mostram um ligeiro retardamento e, quando a proporção 25 de revestimento ultrapassa as 10 partes em peso, demora 2 minutos ou mais para que as preparações revestidas se desintegrem. O ensaio de dissolução revelou que o inicio da libertação da composição do núcleo podia ser retardado (indução de um tempo de retardamento) de 0,1 partes em peso de revestimento e que este tempo de retardamento podia ser prolongado, aumentando a proporção de revestimento para 0,3 partes em peso ou mais, de preferência não menos do que 0,5 partes em peso. Houve pouca diferença no tempo de retardamento entre as preparações revestidas em relação à proporção de revestimento numa gama de 1-5 partes em peso. No entanto, como a proporção de revestimento excede 10 partes em peso, o tempo de retardamento foi consideravelmente prolongado, o que sugere que a libertação real da composição do núcleo seria retardada. Estas observações sugeriram que a proporção preferida do agente de revestimento, com base em 100 partes em peso da composição do núcleo, é geralmente de 0,1-10 partes em peso, de preferência 0,3-5 partes em peso, ainda mais preferivelmente 0,5-3 partes em peso, particularmente 1-3 partes em peso.

Exemplo 3

Usando a preparação revestida obtida no exemplo 1, realizou-se a seguinte experiência.

Assim, com a realização do teste respiratório da ureia marcada com 13C utilizando uma solução de 13C-ureia em homens adultos, seleccionaram-se 14 indivíduos negativos à H. pylori e 6 indivíduos positivos à H. pylori ou um total de 20 indivíduos e realizou-se a experiência que se segue nestes indivíduos. 26

Primeiro, dividiram-se os 20 indivíduos anteriores em dois grupos, o grupo A e o grupo B (cada grupo: 7 indivíduos negativos a H. pylori e 3 indivíduos positivos a H. pylori) e realizou-se, duas vezes, o teste respiratório com ureia marcado com 13C utilizando a preparação revestida da presente invenção, com 7 dias de intervalo, em cada indivíduo. Assim, no grupo A, realizou-se a lavagem da boca no primeiro teste de respiração (boca lavada), mas não se realizou no segundo teste de respiração (boca não lavada). No grupo B, realizou-se a lavagem da boca no primeiro teste de respiração (boca não lavada), mas não se realizou no segundo teste de respiração (boca lavada). O teste respiratório foi realizado da seguinte forma. Cada indivíduo foi instruído para ingerir a preparação revestida, juntamente com 100 mL de água e recolheu-se o ar expirado numa bolsa laminada com alumínio com cerca de 300 ml de capacidade, em 6 momentos diferentes, nomeadamente, antes da ingestão do comprimido e 5 min, 10 min, 15 min, 20 min e 30 min após a ingestão. Analisou-se o ar expirado assim recolhido usando um analisador automático da respiração de ureia marcada com 13CC>2 (GC-MS, nome comercial: ABCA-G (Europe Scientific)) . Assim, determinou-se, para cada amostra de ar expirado transferida para o saco laminado com alumínio para o tubo amostragem, a pressão reduzida exclusiva, ο Δ de 13C (%) (a taxa de concentração de 13C02/12C02 do ar expirado em cada momento da amostragem) . Em seguida, calculou-se o valor de Δ de 13C (ho), [que é a diferença entre a taxa de concentração (valor δ de 13C) da amostra de ar expirado antes da ingestão do comprimido e o ar expirado em cada momento de amostragem após a administração. 27

Determinou-se o valor Δ de 13C (h) [a diferença na taxa de concentração de 13C02/12C02 (valor δ de 13C) do ar expirado antes da administração do comprimido e o ar expirado em cada momento após a administração] após a administração oral nos grupos respectivos do teste (o grupo de boca lavada e o grupo de boca não lavada, consistindo cada grupo em indivíduos negativos a H. pylori e indivíduos positivos a H. pylori) e os resultados estão ilustrados na fig. 1. Na fig. 1, os círculos a cheio representam o resultado de 14 indivíduos negativos para H. pylori (grupo de boca lavada), os círculos abertos representam o resultado para 14 indivíduos negativos para H. pylori (grupo de boca não lavada), o losango a cheio representa o resultado para 6 indivíduos positivos para H. pylori (grupo de boca lavada) e o losango aberto representa o resultado para 6 indivíduos positivos para H. pylori (grupo de boca não lavada). Cada gráfico mostra a média ± desvio padrão para a população total do teste. (1) Influência de bactérias residentes na boca e na garganta É evidente, da fig. 1, que mostra os resultados do teste em indivíduos negativos a H. pylori (indicado pelo círculo a cheio e pelo círculo aberto no desenho) que, quando a preparação revestida da presente invenção foi usada como um reagente do teste, a omissão da lavagem da boca não introduziu uma alteração no valor Δ de 13C o que pode ser atribuído à influência das bactérias da boca e da garganta. (2) Padrão, a intervalos de tempo pré-determinados, do valor Δ de 13C (b) em pacientes positivos a H. pylori 28

Considerando que o valor Δ de 13C (V»), reflectindo a actividade da urease de H. pylori no estômago pode ser detectado em indivíduos positivos a H. pylori (indicado pelo losango a cheio e abertos no desenho), encontrou-se pouca alteração no valor Δ de C (°a) em indivíduos negativos a H. pylori (indicado pelos círculos a cheio e abertos no desenho) como mencionado antes. Foi portanto evidente que, usando a preparação revestida da presente invenção como reagente de diagnósticos, o valor Δ de 13C (h) num indivíduo positivo a H. pylori e o valor Δ de 13C (h) num indivíduo negativo para H. pylori pode-se detectar, com uma clara distinção, por conseguinte, que um indivíduo positivo para H. pylori e um indivíduo negativo para H. pylori podem ser classificados com precisão, ou seja, uma infecção por H. pylori pode ser diagnosticada com precisão. Foi confirmado, a partir dos resultados anteriores, que, revestindo o comprimido não revestido (núcleo do comprimido) contendo ureia marcada com 13C e outros componentes, com o agente de revestimento, à taxa de revestimento definida, a influência das bactérias produtoras de urease na boca e na garganta pode ser completamente excluída, permitindo assim um diagnóstico preciso de uma infecção por H. pylori.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL 0 reagente convencional para o diagnóstico de infecção por H. pylori dá resultados falso positivos, às vezes, por causa do pó de reagente da ureia marcada com um isótopo de C estar dissolvido em água e ser administrado sob a forma de uma solução aquosa e o resultado do teste tende a ser confundido pelas bactérias produtoras de urease na boca e na garganta. Portanto, para que se possa fazer uma determinação precisa, é necessário ter a boca lavada 29 imediatamente após a administração da solução contendo a ureia marcada ou realizar uma determinação no ar expirado recolhido pelo menos 20 minutos após a administração, altura em que a influência das bactérias residentes na cavidade oral pode ter diminuído, entre outras restrições.

Com a preparação revestida da presente invenção, a influência das bactérias produtoras de urease, residentes na boca e na garganta, está completamente excluída para que o teste não esteja submetido às restrições anteriores. Além disso, dado que a dissolução e a dispersão do componente activo no estômago são rápidas, é possível recolher o ar expirado imediatamente após a administração e medir o dióxido de carbono marcado para fazer uma determinação rápida da infecção por H. pylori. Além disso, a exclusão da influência de bactérias orais significa que o valor fora dos parâmetros, como critério de infecção por H. pylori, pode ser definido de forma mais rigorosa e baixa para assim melhorar a precisão da detecção e reduzir o tempo necessário para a determinação. Portanto, a preparação revestida da presente invenção é considerada uma preparação muito útil para ser utilizada como um reagente para o diagnóstico de infecção por H. pylori dando resultados dos testes mais rápidos, expeditos e precisos.

Lisboa, 15 de Novembro de 2010. 30

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação revestida para ser utilizada na detecção de infecção causada por Helicobacter pylori caracterizada pelo facto de compreender: (i) um núcleo de uma composição compreendendo: 19 a 89 partes em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição, 10 a 80 partes em peso de um componente de excipiente, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição e 0,01 a 1 parte em peso de um componente lubrificante, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição, compreendendo esse componente de excipiente: (a) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em lactose, sacarose e glicose, (b) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em celulose cristalina, celulose hidroxipropílica de baixa substituição, carboximetilcelulose cálcica e croscarmelose sódica e (c) pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em amido, carboximetilcelulose sódica, hidroxi-propil-amido e amido parcialmente pré-gelatinizado; e (ii) um agente de revestimento, 1 sendo o núcleo da composição revestido com 0,1 a 5 partes em peso do agente de revestimento, em relação a 100 partes em peso do núcleo da composição.
2. 2. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as proporções do agente de revestimento serem de 0,3-5 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo da composição.
3. 3. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as proporções do agente de revestimento serem de 0,5-3 partes em peso com base em 100 partes em peso do núcleo da composição.
4. 4. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter 25-75 % em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, 20-70 % em peso do componente de excipiente e 0,05-0,8 % em peso do componente lubrificante com base em 100 % em peso do núcleo da composição.
5. 5. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter 30-70 % em peso de ureia marcada com um isótopo de carbono, 35-65 % em peso do componente de excipiente e 0,1-0,7 % em peso do componente lubrificante com base em 100 % em peso do núcleo da composição.
6. 6. Composição revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição do núcleo conter 10-450 partes em peso do componente excipiente e 0,01-6 partes em peso do componente lubrificante com 2 base em 100 partes em peso da ureia marcada com um isótopo de carbono.
7. 7. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o núcleo da composição conter 50-150 partes em peso do componente excipiente e 0,1-5 partes em peso do componente lubrificante, com base em 100 partes em peso da ureia marcada com um isótopo de carbono.
8. 8. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o agente de revestimento conter um polímero solúvel em água e um plastificante.
9. 9. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o polímero solúvel em água ser pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em pululano, dextrina, alginato de metal alcalino, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, metilcelulose e polivinilpirrolidona.
10. 10. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de o plastificante ser pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em álcool polivinílico, polietileno-glicol, citrato de trietilo, triacetina, glicerina concentrada, propileno-glicol e polisorbato.
11. 11. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de, como componente de excipiente, o núcleo da composição contiver ainda pelo menos um elemento seleccionado no grupo que consiste em crospovidona, carboximetil-amido cálcico, e polivinilpirrolidona . 3
12. 12. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o núcleo da composição conter ainda, como elemento lubrificante, pelo menos um membro seleccionado no grupo que consiste em ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e óleo hidrogenado.
13. 13. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o núcleo da composição conter lactose, celulose cristalina e amido, como componente excipiente e estearato de magnésio como componente lubrificante e o agente de revestimento conter hidroxipropilmetilcelulose, polietileno-glicol, óxido de titanio e talco.
14. 14. Preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a ureia marcada com um isótopo de carbono ser ureia marcada com carbono 13C.
15. 15. Utilização da preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um reagente para um teste respiratório com ureia para detectar uma infecção por Helicobacter pylori.
16. 16. Utilização da preparação revestida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um reagente para um teste respiratório com ureia para avaliar o efeito da erradicação de Helicobacter pylori após uma terapia de erradicação de He licobacter pylori. Lisboa, 15 de Novembro de 2010. 4