JP4091660B2 - 診断用組成物 - Google Patents
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Description
胃腸の問題に苦しむ多数の患者集団がヘリコバクテル・ピロリ感染の存在に関して検査される必要があるので、信頼できて簡単な診断法に対する大きな必要性がある。
本発明はバクテリア、ヘリコバクテル・ピロリが非常に大量に酵素ウレアーゼを生産するという知識に基づいている。酵素ウレアーゼは通常は人間中に存在せず、人間の胃におけるその酵素の存在はヘリコバクテル・ピロリバクテリアも存在するという明白な指標である。ヘリコバクテル・ピロリは人間の胃内に生態的地位を確立した。バクテリアは中性のpHにおいて繁殖し、それは胃の粘膜層の下に見いだされる。バクテリアは大量の酵素ウレアーゼを生産し、それは今度はアンモニアと重炭酸塩への尿素の分解を触媒する。この重炭酸塩は次いで胃の酸性環境中で二酸化炭素と水に転換される。
スウェーデンにおいては年間約470,000人の患者が胃潰瘍に似ているか又は関連している病気及び障害のための医療を求めている。かくして簡単で信頼できる方法でヘリコバクテル・ピロリ感染を診断し、処置できることは、健康経済(health economy)及びかかわる患者の両方に関して非常に興味深い。
本発明はヘリコバクテル・ピロリ感染に関連する胃において進行中のウレアーゼ活性を簡単に且つ確実に診断することを可能にする固体製剤に関する。
ヘリコバクテル・ピロリの存在を示すために利用できる今日の方法
生検法
これらの方法(バクテリア培養、組織学的検査、迅速尿素検査)の共通の特徴は、それらがすべて生検材料について行われることである。これは患者をファイバーオプチックスを用いた胃の胃鏡検査に供し、その間に胃粘膜からの組織の試料を取り出すことを含む。これは高価な方法であり且つかかわる患者にとって不快な方法である。
血清学的方法
これらの方法の共通の特徴は、血液中か又は胃の分泌物中におけるヘリコバクテル・ピロリに対する特異的抗体の存在を決定することを含む。これらの方法の1つの欠点は、血液試料を採取するか又は胃から分泌物を採取することが必要なことである。血清学的方法の場合の他の欠点は、検査を行った時点にバクテリアが存在することが示され得ないことである。
−ヘリコバクテル・ピロリに感染した時点からバクテリアに対する抗体が存在することを示すことができる時点まで約20日間かかる。
−パクテリア感染の処置に成功した後、高くなった濃度の抗体が非常に長期間血液中に残り、そのために正確な追跡検査を行う可能性が非常に制限される。
尿素−息検査
この方法はバクテリア、ヘリコバクテル・ピロリによる酵素ウレアーゼの生産に基づいている。ウレアーゼはアンモニアと重炭酸塩への尿素の分解を触媒する。この重炭酸塩は次いで胃の酸性環境中で二酸化炭素と水に転換される。
尿素−息検査は現在、以下の方法で行われている:患者が同位体標識された(11C、13C、14C)尿素を含有する水溶液を飲み下す。胃がウレアーゼ−生産性ヘリコバクテル・ピロリ及び酸を含有している場合、尿素は分解され、同位体−標識された炭素原子は二酸化炭素に転換され、それが呼気を介して分泌される。吐き出された空気中の同位体−標識された二酸化炭素の濃度が次いで測定される。
他の変法の場合、他の分解生成物、すなわちアンモニアの濃度が代わりに測定される。この後者の場合には尿素中の炭素は同位体−標識される必要がない。窒素を同位体−標識することができるが、必ずしもそうする必要はなく、それはアンモニアが通常呼気中に存在しないからである。生成するアンモニアは胃の壁を介して血液循環中に通過し、次いで肝臓を通過して肺胞を覆う呼気に分泌される。
この方法の場合の利点は、検査が非−侵襲的であること、すなわち患者が器具(胃鏡)の不快に供される必要がなく、血液試料又は胃の分泌物の試料を採取する必要がないことである。さらにバクテリアが非常に局部的な増殖領域を有していることは意味がなく、それは投与される尿素が胃の全表面を覆って広がるからである。
1994年11月2日出願であり、国際特許出願PCT/SE95/01212(WO96/14091)に対応するスウェーデン特許出願9403755−3は、同位体−標識された尿素を含有する診断用医学的製剤につき記載しており、それは本質的に無水であり、好ましくは固体水溶性酸を含有する。製剤はバクテリアのウレアーゼにより生成する同位体−標識された二酸化炭素の呼気中における存在を決定することにより、胃におけるヘリコバクテル・ピロリの存在を示すために用いられる。この文献は呼気中におけるアンモニアの存在を示すことには言及していない。
米国特許明細書US−A 4,947,861は、いかにしてバクテリアにより形成されるウレアーゼの尿素への作用により生成するアンモニアの呼気中における存在を決定することによって胃におけるカンピロバクテル・ピロリ(Campylobacter pylori)の存在を示すことができるかを記載している。この文献は単に患者が尿素を摂取するべきであることにつき言及しており、尿素が摂取されるべき形態につき言及していない。さらに検査結果が得られ得るまでに尿素を摂取してから10〜60分かかる(3欄、52〜53行)。それと異なり、本発明の無水製剤を摂取する場合は、検査結果を得るのに最高で10分かかる。
尿素−呼気検査の場合の欠点は複数の事実に関連している:
1.尿素は水溶液として摂取される。これは患者の口腔及び咽頭中のウレアーゼ−生産性バクテリアにより尿素が分解されることを可能にし、それはヘリコバクテル・ピロリの存在に関する誤った正の結果を生じ得る。
2.二酸化炭素を分析する場合に検査が正確に機能するためには、生成する重炭酸塩が二酸化炭素に分解されるために与えられた量の水素イオンが胃に存在することが必要である。胃潰瘍疾患に苦しむ多くの患者は酸−分泌抑制薬で処置されており、それは今日の検査法を用いてそのような患者を検査した場合の誤った負の結果を引き起こし得る。
3.尿素は水溶液中で短時間の化学的安定性を有し、それは診療において検査を適用する場合に実行上の困難を与える。さらに同位体−標識された尿素は比較的高価である。
4.同位体−標識された尿素の使用は、特定の炭素同位体を示すために複雑で高価な質量分析計型装置を必要とする。しかし同位体14Cは放射性であり、シンチレーション測定法によりもっと容易に示されることができる。しかし患者による放射性材料の摂取は、摂取される用量が小さくとも薦められるべきでない。
前記から、胃におけるヘリコバクテル・ピロリの存在を示すためのいくつかの診断法が既知であり、これらの方法が患者にとって不快である他にバクテリアの存在を明確に示すことができないなどの複数の欠点で妨げられていることが明らかであろう。
かくしてすべての条件下でより大きな診断的信頼性を与え、実際上の用途が増した改良された診断法が非常に必要である。
発明の一般的記載
尿素を含有する本質的に無水のカプセル、錠剤又は他の何らかの溶解性の高い固体製剤の配合物は、胃潰瘍疾患の診断においてアンモニアの存在を決定するために行われる尿素−息検査に関していくつかの有意な利点を与える:
1.固体製剤としての尿素の投与は、口腔及び咽頭内のウレアーゼ−生産性バクテリアが尿素を、それが胃に達する前に分解するのを妨げる。これは検査の信頼性を有意に向上させ、それはそれが誤った正の結果の数を減少させるからである。
2.アンモニアの存在に関して分析するということは、進行中の酸−分泌抑制処置の間にも尿素−息検査を用いることができるようにし、それはアンモニアの生成が二酸化炭素の生成と異なって高い水素−イオン濃度を必要としないからである。
尿素−息検査に供される患者は慢性的に有力な酸−分泌抑制薬で処置されているので、これは有意な利益をもたらし、それにより誤った負の結果の発生を有意に減少させる。
3.カプセル、錠剤又は他の何らかの固体製剤における無水尿素は長期間安定なので、水溶液中の尿素の限られた化学的安定性に伴う問題は避けられる。
これは尿素−息検査の拡充(distribution)及び利用に関して有意な実行上の利点を与える。
4.固体製剤(例えば錠剤)の利用は、確立された水に基づく検査液の調製と比較して用量の正確性及び時間節約の利点も有する。
5.生成する二酸化炭素の濃度の測定によりヘリコバクテル・ピロリの存在を示す場合、バクテリアにより生成する二酸化炭素を生物の代謝により正常に生成する二酸化炭素から区別するために、高価な同位体−標識された尿素及び高価で複雑な質量分析計又は放射線装置を用いることが必要である。これは、生成するアンモニアの存在を示す場合は必要でなく、それはアンモニアが生物の代謝において正常には生成しないからである。
これらの有意な利点を得ることができるためには、固体製剤を、その内容物が患者の口腔及び咽頭のウレアーゼにより影響されないようにそして胃において非常に迅速に且つ完全に分解するように構築することが必要である。
添付の図面は、以下の実施例に従う本発明の製剤を用いて行われた比較試験を用いて得られた結果を示す。
発明の技術的記載
本発明に従い、主に尿素を含有し、実質的に水を含有しない固体製剤を提供し、該製剤は人間への経口的投与のためのものである。
1つの適した実施態様の場合、製剤は固体の水溶性塩基、例えば重炭酸ナトリウムも含有する。塩基の添加は、アンモニアが血液中にそしてそこから肺に移されるのを促進し、胃酸と反応して塩を形成しないようにする。1つの好ましい実施態様の場合、塩基は胃のpHが4〜8の範囲内、特に製剤の近辺となるような量で加えられる。
本発明の製剤は、製剤が胃に到達すると尿素が本質的に即時に放出されるように構成される。製剤は場合により迅速溶解性コーティングが設けられていることができる通常の錠剤の形態にあることができるが、それはカプセルの形態にあることもできる。主にいわゆる硬カプセル(蘚蓋付き(operculate)カプセル)が意図されているが、軟カプセルも用いることができる。これに関して唯一の条件は、化学的安定性が十分に高く、製剤の活性物質内容物が迅速に放出されて溶解することである。化学的安定性は一般に、活性物質及び賦形剤が固体の形態で存在する場合に向上する。軟カプセルと組み合わせて油溶液が用いられると、通常安定性は十分に高い。
他の固体製剤も用いることができる。例として固溶体、固体分散体(solid dispersion)及びペレット製剤の利用を挙げることができるが、可能な製剤のリストを制限するものではない。ペレット製剤は顆粒化又は押出/球状化により製造される比較的大きな又は比較的小さい粒子を含む。次いで活性物質をペレット中に導入するか又はその表面に付着させることができる。次いで活性ペレットを圧縮して迅速に崩壊する錠剤を形成することができるかあるいはペレットを硬カプセル中に包むことができる。
本発明の製剤の好ましい実施態様である錠剤に関しては、錠剤は当該技術分野における熟練者に周知の賦形剤及びプロセス段階を用いて製造することができる。かくして最大迅速放出及び溶解を得るために、好ましくは本質的に水溶性の成分ならびに錠剤の崩壊を加速させる賦形剤が用いられるであろう。用いられる賦形剤は熟練者に既知の種類の製薬学的崩壊剤であることができる。水和の結果として水中で顕著に膨潤し、容積がその乾燥容積の10〜20倍増加する薬剤はこれに関して特に適している。そのような薬剤の例はセルロース及び架橋ポリマーの形態の澱粉誘導体であり、それは水中で不溶性であるがその中で顕著に膨潤する。ポリビニルピロリドンの誘導体はそのような薬剤の例である。水中における高い膨潤性を有し、FMC Corporation,U.S.A.によりAc−Di−SolRの登録商標の下に販売されている修飾セルロースゴムを含む適した製薬学的崩壊剤を特に挙げることができる。他の型の製薬学的崩壊剤も用いることができ、当該技術分野における熟練者は適した薬剤の選択に問題はないであろう。
1つの特に好ましい形態の場合、活性物質である尿素は微細な粒子の形態で用いられる。この形態の場合、粒度は好ましくは200μm未満、より好ましくは20μm未満である。しかしこれは、製剤の処方が他の点でそのように許す場合は、もっと粗い活性物質粒子の使用を排除するわけではない。そのような判断及び評価は、十分に熟練者の専門知識の範囲内である。
気体混合物中、この場合は呼気中におけるアンモニアの存在を決定するいくつかの方法は熟練者に既知である。これに関し、前に挙げた特許明細書US−A 4,947,861に記載されている方法を用いることができる。
実施例
本発明を試験し、通常の方法(水溶液、そして呼気中の二酸化炭素濃度の測定)と比較するつもりで、以下に従って錠剤を製造した:
以下の組成の成分を通常の回転ミキサー中で混合した。次いで12mmの凹型パンチが備えられたいわゆる傍心型プレス(excenter press)中で錠剤を圧縮した。
1個の錠剤の組成
1.尿素 450mg
2.マンニトール 63mg
3.AvicelR Ph 101 60mg
4.Ac−Di−SolR 24mg
5.ステアリン酸マグネシウム 3mg
マンニトールはいわゆる直接圧縮のために顆粒化された形態で簡便に用いられた。
AvicelR Ph 101はFMC Corporation,U.S.A.により小売されている微結晶セルロースの商品名である。
Ac−Di−SolRはFMC Corporation,U.S.A.により販売されている水中で非常に膨潤する修飾セルロースの商品名である。この場合それは錠剤の迅速な崩壊のための製薬学的崩壊剤として機能する。
患者を上記に従う2個の錠剤(900mgの尿素に相当する)あるいは100mgの13C標識された尿素を含有する2.5mlの水溶液のいずれかの投与により処置した。
典型的な同位体−標識された尿素の投与(水溶液、そして二酸化炭素含有率の測定)と本発明の製剤の間で行われた比較試験において、試験に含まれた10人の負の患者の中で、水溶液の摂取から10分後に、胃内にバクテリアのない5人の患者の呼気中に同位体−標識された二酸化炭素の存在が示されたことが見いだされた。
本発明の製剤の形態で尿素を摂取した患者の呼気中にアンモニアは見いだされなかった。
胃内にバクテリアが存在することがわかっている17人の患者に投与された水溶液及び本発明の固体製剤中の同位体−標識された尿素の間の比較は、錠剤の摂取から10分後に呼気中の顕著に増加した量のアンモニアを示した。水溶液で投与された患者の場合、患者の3人に関して、検出された量の同位体−標識された二酸化炭素が胃のウレアーゼに由来することを明確に言えるまでにさらに10分待つことが必要であった。
試験の結果を添付の図面においても示す。図面はヨーロッパ標準プロトコール(European standard protocol)に従う13C尿素を用いる通常の呼気検査を用いて得られる試験結果及び本発明の製剤を用いて得られる試験結果の間の関連性を示す図である。図の各点は、溶液中の尿素を用い、呼気中の二酸化炭素含有率を測定する通常の方法ならびに本発明の無水製剤を用い、呼気中のアンモニア濃度を測定する方法により短い間隔で調べられた各患者を示す。試料は両方の場合に投与から10分後に採取された。かくして理想的にはすべての点が45度の線上にあるべきである。
45度の線の下にある点は、いくぶん正に変動している通常の溶液法を用いて得られる検査結果を示し、実質的数の誤った正の検査結果が得られたことが明らかであり(X−軸に近い点)、この場合本発明の製剤は、他方で、正しいゼロの結果を与えた。それは本発明の製剤を用いる場合に通常の溶液を用いる場合より信頼できる検査結果が得られることも示している。分析はずっと簡単でもあり、それは特定の炭素同位体の質量分析的検出が必要でないからである。これは含まれる経費を非常に下げもする。
結局、胃内のヘリコバクテル・ピロリの存在を示すことにおける本発明の無水製剤の利用は、以前から既知の方法に従って用いられる通常の溶液と比較して複数の重要な利点を与え、これらの利点は当該技術分野における熟練者に明らかでない。
Claims (6)
- ヘリコバクテル・ピロリ感染に関連する胃内のウレアーゼ活性の存在を、生成するアンモニアの呼気中における存在を示すことにより示すための医学的製剤であり、製剤がヘリコバクテル・ピロリの活性により影響されてアンモニアを生成する同位体標識されていない尿素を含有する固体の実質的に無水の組成物を含み、製剤が投与後胃内で迅速に溶解するために配合されることを特徴とする製剤。
- 製剤が固体水溶性塩基を含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の製剤。
- 胃の中のpHが最低で4且つ最高で8となるような量で固体水溶性塩基が存在することを特徴とする請求の範囲第2項に記載の製剤。
- 胃の中のpHが製剤の近辺において最低で4且つ最高で8となるような量で固体水溶性塩基が存在することを特徴とする請求の範囲第2項に記載の製剤。
- 尿素が実質的に200μm未満の粒度を有することを特徴とする請求の範囲第1〜4項のいずれか1つに記載の製剤。
- 尿素が20μm未満の粒度を有することを特徴とする請求の範囲第5項に記載の製剤。
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