ES2350160T3 - Preparaciones para el diagnóstico de las infecciones con helicobacter pylori. - Google Patents
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Abstract
Preparación revestida para su utilización en la detección de infección por Helicobacter pylori, que comprende: (i)una composición de núcleo, que comprende: 19 a 89 partes en peso de urea marcada con un isótopo del carbono, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo, 10 a 80 partes en peso de un componente excipiente, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo, y 0,01 a 1 partes en peso de un componente lubricante, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo, comprendiendo el componente excipiente: (a)por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa y glucosa, (b)por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carboximetilcelulosa cálcica y croscarmelosa sódica, y (c)por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilalmidón, y almidón parcialmente pregelatinizado; y (ii)un agente de revestimiento, estando la composición de núcleo revestida con 0,1 a 5 partes en peso del agente de revestimiento, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo.
Description
Preparaciones para el diagnóstico de las
infecciones con Helicobacter pylori.
La presente invención se refiere a una
preparación farmacéutica para utilización en el diagnóstico de una
infección por Helicobacter pylori. Más particularmente, la
invención se refiere a una forma de dosificación oral que encuentra
aplicación en la prueba de la urea en la respiración, la cual es un
método no invasivo de detección de Helicobacter pylori.
Desde el aislamiento y cultivo exitosos de
Helicobacter pylori (en lo sucesivo denominada H.
pylori) por Marshall et al. (Lancet, p.
1273-1275 (1983)), se han avanzado tanto
perspectivas afirmativas como negativas sobre su papel etiológico.
Recientemente, sin embargo, la infección por H. pylori ha
reunido una gran cantidad de atención como causa principal o como
cofactor en el comienzo de la gastritis, úlcera péptica y cáncer de
estómago, que son la triada de enfermedades del aparato digestivo
superior principales no sólo en Japón sino también fuera de Japón.
En particular, la recomendación hecha por la NIH Consensus
Conference (Bethesda, 1994) de que "la úlcera péptica en la que
se ha verificado una infección por H. pylori, tanto si es una
lesión primaria como una recurrente, requiere terapia de
erradicación que suplemente medicación contra la secreción del ácido
gástrico con antibacterianos" provocó bastante sensación en
Japón, urgiendo a aquellos implicados a establecer un método exacto
y rápido para el diagnóstico de la infección por H. pylori y
la verificación de la erradicación de H. pylori.
La tecnología para detectar H. pylori en
la mucosa gástrica se puede dividir en dos categorías principales,
a saber, la invasiva que requiere una endoscopia (biopsia) (un
método bacteriológico que implica el cultivo de aislados, un método
histológico o inmunohistológico de detección, la prueba de ureasa,
etc.), y el no invasivo. De ellos, se prefiere el no invasivo desde
los puntos de vista de las cargas mentales y físicas sobre el
paciente, idoneidad y
seguridad.
seguridad.
Los dos métodos no invasivos representativos
actualmente disponibles son un método serológico para el
diagnóstico, que comprende determinar el nivel sérico de
anticuerpos anti-H. pylori específicos, y la prueba de la
urea en la respiración, que comprende administrar oralmente una
urea marcada con un isótopo del carbono y determinar el dióxido de
carbono marcado exhalado en el aire de la respiración (por ejemplo
Sand, J., Gastroenterol, 1996, 31 (supl.) 214, p.
44-46; Gastraenteralogy, 1997, 113,
s93-98; Gut, 1994, 35, p. 723-725;
Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11, p. 641-649;
Gastraenteralogy, 1995, 109, p. 136-141).
Entre los métodos anteriores, el método
serológico de diagnóstico, que se basa en la presencia de
anticuerpos específicos, tiene el inconveniente de que, puesto que
el estado positivo a anticuerpos del suero del hospedante persiste
durante por lo menos 3 meses incluso después de la erradicación de
H. pylori, aproximadamente 10-15% de los
sujetos sometidos a ensayo dan respuestas de falso positivo y, como
tal, no es adecuado para la confirmación de la eliminación
bacteriana. Por lo tanto, recientemente se ha empleado ampliamente
la prueba de la urea en la respiración, que no depende de la
presencia de anticuerpos y es segura y no consume tiempo. Esta
prueba se basa en la propiedad de H. pylori de producir una
gran cantidad de la enzima ureasa. La ureasa normalmente no se
produce en el cuerpo humano, y, por lo tanto, su detección indica
que H. pylori, un productor de ureasa, existe en el
estómago. De este modo, este método explota el fenómeno de que
cuando la H. pylori productora de ureasa existe en el
estómago del hospedante, la urea marcada ingerida por el hospedante
se descompone y reacciona posteriormente con ácido gástrico de
forma que la urea marcada se convierte en el dióxido de carbono
marcado, el cual se exhala en el aire de la respiración (Lancet, p.
174-177 (1987)). Una ventaja adicional de esta
prueba es que se puede evaluar la existencia de ureasa en una amplia
región del estómago.
Sin embargo, el procedimiento convencional para
esta prueba de la urea en la respiración implica la ingesta de una
urea marcada isotópicamente en forma de una disolución acuosa, y,
por lo tanto, diversas bacterias productoras de ureasa, residentes
en la boca y la garganta, descomponen la urea ingerida en una etapa
temprana tras la administración, presentando así un riesgo de dar
una prueba de falso positivo en el diagnóstico de la infección por
H. pylori. Para prevenir esta respuesta de falso positivo, es
necesario que el sujeto del ensayo haga gárgaras en su garganta con
agua inmediatamente después de la ingestión de una disolución acuosa
de la urea marcada, para lavar la urea marcada que queda en la
cavidad oral o para desinfectar la boca y la garganta antes de
tiempo.
Sin embargo, tales tratamientos son gravosos no
sólo para los sujetos del ensayo que sufren la prueba, sino también
para el médico. Además, a fin de obtener un resultado preciso, el
ruido de la detección debido a la descomposición de la urea por la
flora bacteriana residente en y alrededor de la cavidad oral se debe
de eliminar retrasando el tiempo de recogida de aire exhalado, con
la desventaja consiguiente de una prolongación del procedimiento de
ensayo.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una formulación oral mejorada para una prueba de la
urea en la respiración. Más particularmente, el objetivo de la
invención consiste en proporcionar una preparación farmacéutica con
la que se puede detectar y diagnosticar adecuadamente y de forma no
invasiva una infección por H. pylori de la mucosa gástrica
mediante la prueba de la urea en la respiración, y que está libre
del riesgo de una prueba de falso positivo debido a la eliminación
completa de la influencia de bacterias productoras de ureasa que
habitan en la cavidad oral, la garganta y otros tejidos excepto en
tubo digestivo.
Un objetivo adicional de la presente invención
consiste en proporcionar una preparación farmacéutica con la que se
puede detectar rápidamente sin demora de tiempo la presencia de
H. pylori.
Para superar los inconvenientes anteriores de la
prueba convencional de la urea en la respiración, se estudió
exhaustivamente el desarrollo de una formulación farmacéutica que
mostraría un comportamiento in vivo de manera que permanezca
sin disolver en la cavidad oral, pero que, al entrar en el estómago,
se disuelva rápidamente para permitir que la urea marcada se
disperse rápidamente por todo el estómago. Como resultado, se
descubrió que una formulación farmacéutica que muestra tal
comportamiento in vivo favorable se puede proporcionar usando
la sustancia activa, urea marcada, en combinación con un componente
excipiente y un componente lubricante para preparar una composición
de núcleo, y cubriendo esta composición de núcleo con un agente de
revestimiento. De este modo, se confirmó que, cuando la preparación
farmacéutica anterior se administra oralmente a un sujeto de
ensayo, la sustancia activa alcanza el estómago sin ser afectada por
las bacterias productoras de ureasa residentes en la cavidad oral,
y se disuelve y dispersa rápidamente en el estómago sustancialmente
sin estar sometida al retardo de la disolución por el
revestimiento, y que, por lo tanto, esta preparación farmacéutica
es un reactivo muy útil para el diagnóstico rápido y exacto de la
infección por H. pylori. La presente invención se ha
completado en base al hallazgo
anterior.
anterior.
La presente invención, por lo tanto, se refiere
a las preparaciones farmacéuticas definidas en los siguientes
párrafos (1)-(14) para la detección de infección por H.
pylori según un protocolo de prueba de la urea en la
respira-
ción:
ción:
- (1)
- una preparación revestida para utilización en la detección de infección por Helicobacter pylori, que comprende:
- (i)
- una composición de núcleo, que comprende:
- \quad
- 19 a 89 partes en peso de urea marcada con un isótopo del carbono, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo,
- \quad
- 10 a 80 partes en peso de un componente excipiente, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo, y
- \quad
- 0,01 a 1 parte en peso de un componente lubricante, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo,
- \quad
- comprendiendo el componente excipiente:
- (a)
- por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa y glucosa,
- (b)
- por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carboximetilcelulosa cálcica y croscarmelosa sódica, y
- (c)
- por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilalmidón, y almidón parcialmente pregelatinizado; y
- (ii)
- un agente de revestimiento,
- \quad
- estando la composición de núcleo revestida con 0,1 a 5 partes en peso del agente de revestimiento, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo.
- (2)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que la proporción del agente de revestimiento es 0,3-5 partes en peso, basada en 100 partes en peso de la composición de núcleo.
- (3)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que la proporción del agente de revestimiento es 0,5-3 partes en peso, basada en 100 partes en peso de la composición de núcleo.
- (4)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), que contiene 25-75% en peso de la urea marcada con un isótopo del carbono, 20-70% en peso del componente excipiente, y 0,05-0,8% en peso del componente lubricante, basado en 100% en peso de la composición de núcleo.
\newpage
- (5)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), que contiene 30-70% en peso de la urea marcada con un isótopo del carbono, 35-65% en peso del componente excipiente, y 0,1-0,7% en peso del componente lubricante, basado en 100% en peso de la composición de núcleo.
- (6)
- Una composición revestida como se define en el párrafo (1), en la que la composición de núcleo contiene 10-450 partes en peso del componente excipiente y 0,01-6 partes en peso del componente lubricante, basado en 100 partes en peso de la urea marcada con un isótopo del carbono.
- (7)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que la composición de núcleo contiene 50-150 partes en peso del componente excipiente y 0,1-5 partes en peso del componente lubricante, basado en 100 partes en peso de la urea marcada con un isótopo del carbono.
- (8)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que el agente de revestimiento comprende un polímero soluble en agua y un plastificante.
- (9)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (8), en la que el polímero soluble en agua es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pululano, dextrina, alginato de metal alcalino, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona.
- (10)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (8), en la que el plastificante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol polivinílico, polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, glicerina concentrada, propilenglicol y polisorbato.
- (11)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que, como componente excipiente, la composición de núcleo contiene por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, celulosa cristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carmelosa cálcica, crospovidona, carboximetilalmidón sódico, carboximetilalmidón cálcico, hidroxipropilalmidón, polivinilpirrolidona y almidón parcialmente pregelatinizado.
- (12)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que, como componente lubricante, la composición de núcleo contiene por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y aceite hidrogenado.
- (13)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que la composición de núcleo contiene lactosa, celulosa cristalina y almidón como componente excipiente y estearato de magnesio como componente lubricante, y el agente de revestimiento contiene hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, óxido de titanio y talco.
- (14)
- Una preparación revestida como se define en el párrafo (1), en la que la urea marcada con un isótopo del carbono es urea marcada con ^{13}C.
- \quad
- La presente invención se refiere además a la utilización de cualquiera de las preparaciones revestidas definidas anteriormente como se define en los siguientes párrafos (15) y (16):
- (15)
- Utilización de la preparación revestida del párrafo (1) para la fabricación de un reactivo para la prueba de la urea en la respiración, para detectar una infección por Helicobacter pylori.
- (16)
- Utilización de la preparación revestida del párrafo (1) para la fabricación de un reactivo para la prueba de la urea en la respiración, para evaluar el efecto de la erradicación de Helicobacter pylori de una terapia de erradicación de Helicobacter pylori.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 muestra los resultados del Ejemplo 3
en el que se administró oralmente el comprimido de urea marcada con
^{13}C (revestimiento de 2% en peso) a grupos de ensayo (un grupo
que se lavó la boca y un grupo que no se lavó la boca, consistiendo
cada uno en sujetos negativos y positivos a H. pylori) y se
monitorizó el transcurso de tiempo del valor de \Delta ^{13}C
(\textperthousand) (la diferencia en la relación de concentración
de ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} (valor de \delta^{13}C) en el
aire exhalado entre el aire exhalado antes y después de la
medicación). En el diagrama, el círculo negro representa sujetos
negativos a H. pylori (en el grupo que se lavó la boca), el
círculo blanco representa sujetos negativos a H. pylori (en
el grupo que no se lavó la boca), el diamante negro representa
sujetos positivos a H. pylori (en el grupo que se lavó la
boca), y el diamante blanco representa sujetos positivos a H.
pylori (en el grupo que no se lavó la boca). Cada gráfica
muestra la media \pm error estándar para la población de ensayo
total.
La preparación farmacéutica según la presente
invención es una preparación para utilización en la detección de
infección por H. pylori mediante la prueba de la urea en la
respiración, caracterizada porque dicha preparación es una
preparación revestida que comprende una composición de núcleo que
contiene un componente activo, y un material de revestimiento que
cubre a la composición de núcleo.
Además, la composición de núcleo que constituye
la preparación revestida de la presente invención se caracterizada
porque, además del componente activo de la urea marcada con un
isótopo del carbono (en lo sucesivo denominada como la urea marcada
con un isótopo de C), la preparación contiene un componente
excipiente y un componente lubricante cada uno en una proporción
definida aquí.
La urea marcada con un isótopo de C, para
utilización en la práctica de la presente invención, es urea marcada
con un isótopo del carbono, y sirve como un componente activo para
la detección de infección por H. pylori. Como isótopos de
carbono, se pueden mencionar generalmente el isótopo estable
^{13}C y el isótopo radiactivo ^{11}C o ^{14}C, y como urea
marcada por los isótopos respectivos, se puede mencionar la urea
marcada con ^{13}C y la urea marcada con ^{11}C o la urea
marcada con ^{14}C. Estas especies de urea marcada se usan
invariablemente en pruebas de la urea en la respiración, e
igualmente todas se pueden usar en la presente invención de manera
habitual. Preferentemente, como dicha urea marcada con un isótopo de
C, se usa urea marcada con ^{13}C, es decir, urea marcada con el
isótopo altamente estable ^{13}C.
La proporción de formulación de dicha urea
marcada con un isótopo de C en la composición de núcleo no está
particularmente limitada en tanto que esté comprendida en el
intervalo de 19-89% en peso por 100% en peso de la
composición de núcleo. La proporción preferida es
25-75% en peso, y la proporción más preferida es
30-70% en
peso.
peso.
Como componente excipiente, igualmente se pueden
usar de forma generosa en la presente invención los diversos
excipientes que están en utilización habitual en la producción de
preparaciones farmacéuticas, particularmente aquellos en
utilización como excipientes para comprimidos. Específicamente, se
pueden mencionar sacáridos tales como lactosa, sacarosa, glucosa,
etc.; derivados de celulosa solubles en agua o hinchables en agua,
tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja
sustitución, carboximetilcelulosa cálcica (carmelosa cálcica),
croscarmelosa sódica, etc.; almidón o derivados de almidón tales
como almidón, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilalmidón,
almidón parcialmente pregelatinizado, etc.; y derivados de
vinilpirrolidona, incluso de polivinilpirrolidonas, tales como
crospovidona; entre otros.
Estos se pueden usar independientemente o en una
combinación adecuada de dos o más especies. Preferentemente, los
excipientes se usan en combinación. En este caso, se prefiere la
utilización de aquellos excipientes de por lo menos dos grupos
seleccionados de entre los siguientes tres grupos que consisten
en:
- Grupo 1. sacáridos,
- Grupo 2. derivados de celulosa solubles en agua o hinchables en agua,
- y Grupo 3. almidón o derivados de almidón.
- La combinación de estos componentes no está limitada específicamente. Los ejemplos de la combinación del componente preferido de los grupos respectivos (lactosa de sacáridos; celulosa cristalina de derivados de celulosa solubles en agua o hinchables en agua; y almidón de almidón o derivados de almidón) incluyen la combinación de lactosa y celulosa cristalina o almidón; la combinación de celulosa cristalina y almidón; y la combinación de lactosa, celulosa cristalina y almidón. Los excipientes preferidos son lactosa, celulosa cristalina y almidón, y es preferible usar por lo menos dos de ellos en combinación. El modo de combinación no está particularmente restringido, pero incluye la combinación de lactosa con celulosa cristalina o almidón, la combinación de celulosa cristalina con almidón, y la combinación de lactosa con celulosa cristalina y almidón.
La proporción de formulación del componente
excipiente en la composición de núcleo no está particularmente
limitada en tanto que esté comprendida en el intervalo de
10-80% en peso, pero preferentemente sea
20-70% en peso, más preferentemente
35-65% en peso, basada en el 100% en peso de la
composición de núcleo. También se recomienda que la proporción
formuladora de dicho componente excipiente, basada en 100 partes en
peso de urea marcada con un isótopo de C, debería ser
generalmente10-450 partes en peso, preferentemente
50-150 partes en
peso.
peso.
Con respecto al componente lubricante, se pueden
utilizar de forma generosa los diversos lubricantes en utilización
habitual en la fabricación de productos farmacéuticos,
particularmente aquellos usados como lubricantes para comprimidos.
Específicamente, a título de ejemplo, se pueden mencionar ácido
esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite
hidrogenado, etc. Estos se pueden usar cada uno independientemente o
en una combinación adecuada de dos o más especies. El lubricante
preferido es estearato de magnesio.
La proporción de formulación de dicho componente
lubricante en la composición de núcleo no está particularmente
limitada en tanto que esté comprendida en el intervalo de
0,01-1% en peso, pero es preferentemente
0,05-0,8% en peso, más preferentemente
0,1-0,7% en peso, basada en el 100% en peso de la
composición de núcleo. Además, la proporción preferida de este
componente lubricante, basada en 100 partes en peso de urea marcada
con un isótopo de C, es habitualmente 0,01-6 partes
en peso, preferentemente 0,1-5 partes en peso.
Además de los componentes mencionados
anteriormente, la composición de núcleo para constituir el núcleo de
la preparación revestida de la presente invención se puede
suplementar con otros componentes tales como aglutinante, agente
espumante, agente colorante, sabor, corrector, edulcorante, etc., en
cantidades que no interfieran con el efecto de la invención. Como
tales componentes adicionales, se pueden emplear de forma generosa
las sustancias que están en utilización habitual en la fabricación
de preparaciones farmacéuticas, particularmente comprimidos.
La preparación revestida de la presente
invención se fabrica usando un núcleo que comprende por lo menos
dicha urea marcada con un isótopo de C, dicho componente excipiente
y dicho componente lubricante [comprimido no revestido (comprimido
revestido), pastilla no revestida, gránulo no revestido], y
cubriendo su superficie con un agente de revestimiento.
El agente de revestimiento que se puede usar en
la fabricación de la preparación revestida de la invención no está
particularmente restringido, sino que incluye una amplia variedad de
agentes de revestimiento (agentes formadores de película) en
utilización habitual para comprimidos, pastillas, gránulos, etc. Se
prefiere un agente de revestimiento soluble en agua.
El agente de revestimiento soluble en agua
incluye polisacáridos que pueden tener opcionalmente un grupo
sulfato, tales como ululano, dextrina y sales de metales alcalinos
(por ejemplo, sal sódica, sal potásica) de ácido algínico, etc.;
derivados de celulosa solubles en agua, tales como celulosa que
contiene 26-33% de grupos metoxi, por ejemplo
metilcelulosa, y celulosa que contiene 53,4-77,5% ó
7-12% de grupos hidroxipropoxi, por ejemplo
hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, etc.; derivados
polivinílicos solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona,
alcohol polivinílico, etc.; polímeros entéricos tales como
carboximetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
copolímero metacrílico, carboximetiletilcelulosa, etc.; polímeros
gástricos tales como dietilaminoacetato de acetal polivinílico,
copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, etc.; y polímeros de
liberación sostenida, tales como etilcelulosa, etc. Estos se pueden
usar cada uno solos o en combinación de dos o más especies.
Los preferidos, entre estos polímeros solubles
en agua, son pululano, dextrina, alginato de metal alcalino
(alginato sódico, alginato potásico), hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y
todavía más preferidos son hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
El agente de revestimiento para utilización en
la presente invención puede ser aquel que contiene sólo una única
especie de dicho polímero soluble en agua, o aquel que contiene dos
o más especies en una combinación adecua-
da.
da.
En la presente invención, preferentemente se usa
un agente de revestimiento, que comprende tal polímero soluble en
agua, en combinación con un plastificante. Como tal plastificante,
se pueden usar selectivamente los plastificantes de utilización
habitual en composiciones de revestimiento, y como ejemplos se
pueden mencionar específicamente alcoholes polihidroxilados tales
como polietilenglicol, incluyendo macrogol 6000, macrogol 4000,
etc., glicerina concentrada, propilenglicol, alcohol polivinílico,
etc.; citrato de trietilo; triacetina; y tensioactivos tales como
polisorbato (por ejemplo Tween 80).
Estos plastificantes se pueden usar cada uno en
combinación con dicho polímero soluble en agua, o se pueden usar en
una combinación de dos o más conjuntamente con el polímero soluble
en agua. Como el plastificante preferido, se puede mencionar
alcohol polivinílico, polietilenglicol, citrato de trietilo,
triacetina, glicerina concentrada, propilenglicol o polisorbato.
Entre ellos, se prefiere polietilenglicol, y el más preferido es
macrogol 6000.
El modo de combinación de dicho polímero soluble
en agua con dicho plastificante no está particularmente restringido,
pero incluye, por mencionar unos pocos ejemplos preferidos, la
combinación de hidroxipropilcelulosa con polietilenglicol, citrato
de trietilo o triacetina, y la combinación de
hidroxipropilmetilcelulosa con polietilenglicol, citrato de
trietilo o triacetina. La combinación más preferida es la
combinación de hidroxipropilmetilcelulosa con polietilenglicol.
El agente de revestimiento para utilización en
la presente invención se puede suplementar con un agente colorante
tal como un pigmento o un colorante, un sabor, un corrector y/o un
edulcorante, cada uno en una cantidad que no interfiera con el
efecto de la presente invención. Como tales aditivos formuladores,
se pueden emplear de forma generosa aquellos de utilización
habitual en formulaciones farmacéuticas, particularmente en
formulaciones de revestimiento. Como ejemplos del agente colorante,
se pueden mencionar óxido de titanio, talco, óxido de hierro rojo,
etc. Los preferidos son óxido de titanio y talco. El agente
colorante está destinado a proporcionar un color deseado a la
preparación revestida de la invención, y su cantidad no está
particularmente restringida en tanto que sea suficiente para
satisfacer la necesidad. Habitualmente, tal agente colorante se usa
en una proporción de 1-70% en peso, preferentemente
5-50% en peso, basada en el 100% en peso del agente
de revestimiento. Cuando se usan talco y óxido de titanio en
combinación, su relación en el agente de revestimiento puede ser
25-175 partes en peso, preferentemente
50-150 partes en peso, de talco a 100 partes en peso
de óxido de titanio.
La proporción del agente de revestimiento a usar
para cubrir la composición de núcleo [por ejemplo comprimido no
revestido (comprimido central), pastilla no revestida, gránulo no
revestido] se puede seleccionar juiciosamente del intervalo de
0,1-10 partes en peso basada en 100 partes en peso
de la composición de núcleo, y es preferentemente
0,3-5 partes en peso, más preferentemente
0,5-3 partes en peso. Si la proporción supera en
gran medida 10 partes en peso, la disolución de la película de
revestimiento en el estómago se retarda provocando un retraso
notable en la dispersión y disolución de la composición de núcleo,
con la desventaja consiguiente de frustrar un diagnóstico rápido.
Por otro lado, si la proporción es de lejos menor que 0,1 partes en
peso, no se puede excluir la influencia de bacterias productoras de
ureasa en la boca y la garganta, de forma que se tiende a producir
un resultado de falso
positivo.
positivo.
El método para cubrir la composición de núcleo
con dicho agente de revestimiento no está particularmente
restringido, sino que el revestimiento se puede llevar a cabo de la
manera habitual según la forma de la composición de núcleo o
preparación final.
La forma de la preparación revestida de la
invención no está particularmente restringida en tanto que se puedan
implementar la operación y el resultado de la invención, incluyendo
de este modo comprimidos, pastillas y gránulos, entre otras. Se
prefieren los comprimidos y pastillas, siendo particularmente
preferidos los comprimidos. Estas formas de la preparación
revestida se pueden fabricar por métodos establecidos en la
técnica.
Tomando como ejemplo la fabricación de
comprimidos, la preparación revestida de la invención se puede
fabricar preparando una composición de núcleo que contiene dichos
por lo menos 3 componentes (urea marcada con un isótopo de C,
componente excipiente y componente lubricante) en forma de
comprimido, y cubriendo la superficie del comprimido central con
dicho agente de revestimiento. Los comprimidos centrales se pueden
producir mediante el método de compresión por granulación (método
de compresión indirecto) que comprende amasar los dos componentes
distintos del componente lubricante (a saber, urea marcada con un
isótopo de C y componente excipiente), opcionalmente junto con
otros componentes aditivos adecuados, granular la mezcla, añadir el
componente lubricante, y comprimir toda la mezcla; o mediante el
método de compresión en polvo directo (método de compresión
directo), que comprende amasar dichos tres componentes,
opcionalmente junto con otros aditivos adecuados, comprimiendo
uniforme y directamente toda la mezcla. Independientemente de que
se pueda usar como se menciona anteriormente dicho método de
compresión en polvo directo y dicho método de compresión por
granulación, se prefiere el método de compresión en polvo directo
debido a que se puede eliminar la etapa de granulación. El
recubrimiento con el agente de revestimiento se puede llevar a cabo
de manera convencional, por ejemplo mediante el método que usa una
bandeja de revestimiento, o el método que usa un equipo de
revestimiento de lecho
fluidizado.
fluidizado.
La preparación revestida de la presente
invención se prepara de tal manera que contiene
10-300 mg, preferentemente 50-150
mg, del componente activo urea marcada con un isótopo de C, por
dosis unitaria.
La preparación revestida de la presente
invención es útil para la detección de infección por H.
pylori.
Además, la presente invención proporciona la
utilización de la preparación revestida de la invención descrita
anteriormente para la fabricación de un reactivo para la prueba de
la urea en la respiración en la prueba convencional de la urea en
la respiración, para la detección de infección por H. pylori.
Específicamente, después de que la preparación revestida de la
invención se administra oralmente a un sujeto de ensayo y se recoge
el aire exhalado por el sujeto, la infección por H. pylori se
detecta basándose en la relación de CO_{2} marcado con un isótopo
del carbono contenido en el aire exhalado, medido como una relación
de CO_{2} marcado con un isótopo del carbono a
^{12}CO_{2}.
^{12}CO_{2}.
En este caso, el tiempo de recogida del aire
exhalado después de la administración de la preparación revestida
no está particularmente limitado. Por ejemplo, después de la
administración de la preparación revestida de la invención, la
relación de CO_{2} marcado con un isótopo del carbono a
^{12}CO_{2} se puede medir repetidamente recogiendo aire
exhalado a lo largo del tiempo. Sin embargo, como se entiende a
partir de los resultados del Ejemplo 3 (Fig. 1) descrito más abajo,
los sujetos positivos a H. pylori y negativos a H.
pylori son claramente diferentes en el valor de la \Delta de
C marcado con isótopo del carbono (\textperthousand) después de
la administración de la preparación revestida de la invención (por
ejemplo, la diferencia en la relación de concentración de
^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} (valor de \delta ^{13}C) del
aire exhalado en cada tiempo de toma de muestras después de la
administración y del aire exhalado antes de la administración del
comprimido). Por lo tanto, la infección por H. pylori se
puede detectar midiendo el valor de \Delta de C marcado con un
isótopo del carbono (\textperthousand) en cualquier tiempo de toma
de muestras después de la administración. Específicamente, el aire
exhalado se recoge habitualmente, por ejemplo 5 a 60 minutos,
preferentemente 10 a 30 minutos, después de la
administración.
administración.
Para la medida y análisis del CO_{2} marcado
contenido en la muestra de aire exhalado, se pueden usar métodos de
análisis convencionales, tales como un método de recuento de
centelleo de líquidos, espectrometría de masas, espectroscopía de
infrarrojos, espectrometría de emisión, espectro de resonancia
magnética, y similar. Se prefieren la espectrometría de infrarrojos
y la espectrometría de masas, debido a su exactitud de medida.
Habitualmente, la preparación revestida de la
invención se administra preferentemente de forma oral con agua en
ayunas. La cantidad de la urea marcada contenida en una forma de
dosificación de la preparación de la invención no está
particularmente limitada. Habitualmente se selecciona y ajusta de un
intervalo de 10 a 300 mg por dosis
unitaria.
unitaria.
También, la preparación revestida de la presente
invención es útil para evaluar el efecto de la eliminación
bacteriana tras la terapia de erradicación. Esta evaluación se
realiza administrando la preparación revestida de la invención a un
paciente que haya tenido la terapia de erradicación de H.
pylori, y midiendo la relación de CO_{2} marcado con un
isótopo del carbono contenido en el aire exhalado del paciente,
obtenida como una relación de CO_{2} marcado con un isótopo del
carbono a ^{12}CO_{2} según la prueba de la urea en la
respiración. El procedimiento para la detección o evaluación no está
particularmente restringido, pero un protocolo típico puede
comprender administrar a un paciente que haya tenido la terapia de
erradicación de H. pylori la preparación revestida, por
ejemplo una preparación que contiene 10-300 mg de
urea marcada con ^{13}C por dosis unitaria, oralmente junto con
agua en ayunas, recoger directamente el aire exhalado en una bolsa
para aire exhalado después de 5-60 minutos,
preferentemente 10-20 minutos, y analizar la misma
en un espectrómetro de masas para medir la relación
^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} en el aire
exhalado.
exhalado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de referencia y de trabajo
siguientes ilustran la presente invención con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
referencia
Los componentes indicados en la Tabla 1 se
amasaron en las proporciones indicadas y se comprimieron mediante
el método de compresión directo para preparar comprimidos del
Ejemplo 1 de Referencia. Estos comprimidos se evaluaron como se
explica en la Farmacopea Japonesa (XIII), Ensayo de Disolución
[Método 2 (método de paletas)] usando agua como la disolución de
ensayo, a una temperatura del baño de 37 \pm 0,5ºC y una velocidad
de las paletas de 50 rpm. Se determinó la relación de urea disuelta
(%) después de 20 y 60 segundos. En la Tabla 1 también se muestran
los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores sugieren que la
disolución de los comprimidos de la formulación que contiene por lo
menos urea, un componente excipiente (lactosa, celulosa cristalina,
almidón de maíz) y un lubricante (estearato de magnesio) como
componentes del comprimido es tan rápida que, cuando se administra
por la vía oral, se disuelven rápidamente en la cavidad oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se fabricaron comprimidos según la misma
formulación como la usada en el Ejemplo 1 de Referencia, excepto
que se usó urea marcada con el isótopo (^{13}C) en lugar de urea.
Estos comprimidos centrales se revistieron con una composición
acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa/polietilenglicol/óxido de
titanio/talco (6/3/1/1, en peso) en una proporción de revestimiento
de 2 partes en peso, basada en 100 partes en peso del comprimido
central, mediante el método de revestimiento que se usa generalmente
en la fabricación de comprimidos, para preparar comprimidos
revestidos de la presente invención. Como en el Ejemplo 1 de
Referencia, estos comprimidos revestidos se ensayaron según el
Método 2 (método de paletas) del Ensayo de Disolución de la
Farmacopea Japonesa (XIII), usando agua como la disolución de
ensayo a un baño de temperatura de 37 \pm 0,5ºC y una velocidad
de las paletas de 50 rpm, y se determinó la relación de
^{13}C-urea disuelta (%) después de 20 y 60
segundos y 10 minutos. En la Tabla 2 se muestran las formulaciones
usadas y los resultados del ensayo de disolución.
Los resultados anteriores indican que no se
observó liberación de urea a 20 segundos después de la
administración, y sólo ligeramente a incluso 60 segundos. Por lo
tanto, estaba claro que, a medida que el comprimido revestido de la
invención se traga con agua de la manera habitual, el comprimido
encuentra la forma de llegar al estómago sin disolverse en la
cavidad oral, y libera en el estómago la urea marcada con el
isótopo, y que, por lo tanto, se puede detectar una infección
gástrica por H. pylori sin ser confundido por la ureasa
presente en la cavidad oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Basándose en el resultado del Ejemplo 1, se
exploró la proporción apropiada en peso del agente de revestimiento
con relación al comprimido central. De este modo, se prepararon
disoluciones de revestimiento en relaciones en peso de
revestimiento-núcleo a lo largo del intervalo de 0 a
20 partes en peso (0, 0,1, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 15 y 20 partes
en peso) con relación a 100 partes en peso del comprimido central de
la misma manera como en el Ejemplo 1, y se llevó a cabo el ensayo
de desintegración sobre cada comprimido revestido para medir su
tiempo de demora que precede a la desintegración y el tiempo de
desintegración. A continuación se muestra la composición de núcleo
de los comprimidos revestidos usados en el ensayo.
Se prepararon comprimidos revestidos, que
contienen 0,1-20 partes en peso del agente de
revestimiento basado en 100 partes en peso del núcleo anterior,
usando disoluciones de revestimiento que contienen los siguientes
componentes en una proporción de revestimiento de 1 u 8% en
peso.
Cada comprimido revestido preparado como antes
se ensayó según se dicta en el Ensayo de Desintegración de la
Farmacopea Japonesa (XIII) ["Comprimidos revestidos con agentes de
revestimiento adecuados"], usando agua como disolución de ensayo
y un baño de temperatura de 37 \pm 2ºC, (6 comprimidos de ensayo).
El tiempo que transcurrió hasta que ya no se detectaron restos del
comprimido de ensayo en el tubo de vidrio, o, si había algún resto,
era una sustancia con forma de película o esponjosa, o sólo se
detectó ligeramente una sustancia blanda o similar a un lodo, se
midió y se registró como tiempo de desintegración.
Cada comprimido revestido preparado
anteriormente se ensayó como se explica en el Ensayo de Disolución
de la Farmacopea Japonesa (XIII) [Método 2 (método de paletas)],
usando agua (500 ml) como disolución de ensayo a una temperatura
del baño de 37 \pm 0,5ºC y una velocidad de las paletas de 75 rpm,
y se midió el tiempo desde el comienzo de la rotación de las
paletas hasta el comienzo de la desintegración del comprimido y se
consideró como el tiempo de demora.
Los datos del tiempo de desintegración y del
tiempo de demora generados por los ensayos anteriores con los
comprimidos revestidos se muestran en la Tabla 3.
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El tiempo de desintegración dio a conocer que,
mientras que las preparaciones revestidas que corresponden a las
proporciones de revestimiento de 0-3 partes en peso
mostraron poca variación en el tiempo de desintegración, la
preparación revestida que corresponde a la proporción de
revestimiento de 5 partes en peso mostró un ligero retardo, y,
cuando la proporción de revestimiento superó las 10 partes en peso,
las preparaciones revestidas tardaron 2 minutos o más para
desintegrarse. El ensayo de disolución reveló que el comienzo de la
liberación de la composición de núcleo se podría retardar
(inducción de un tiempo de demora) mediante 0,1 partes en peso de
revestimiento, y que este tiempo de demora se podría prolongar
incrementando la proporción de revestimiento hasta 0,3 partes en
peso o más, preferentemente no menos de 0,5 partes en peso. Hubo
poca diferencia en el tiempo de demora entre las preparaciones
revestidas a lo largo del intervalo de proporción de revestimiento
de 1-5 partes en peso. Sin embargo, a medida que la
proporción de revestimiento superó 10 partes en peso, el tiempo de
demora se prolongó considerablemente, sugiriendo que la liberación
real de la composición de núcleo estaría retrasada. Estos hallazgos
sugieren que la proporción preferida del agente de revestimiento,
basada en 100 partes en peso de la composición de núcleo, es
generalmente 0,1-10 partes en peso, más
preferentemente 0,3-5 partes en peso, todavía más
preferentemente 0,5-3 partes en peso,
particularmente 1-3 partes en peso.
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Ejemplo
3
Se llevó a cabo el siguiente experimento usando
la preparación revestida obtenida en el Ejemplo 1.
De este modo, llevando a cabo la prueba de la
urea marcada con ^{13}C en la respiración, que usa una disolución
de ^{13}C-urea en hombres adultos, se
seleccionaron 14 sujetos negativos a H. pylori y 6 sujetos
positivos a H. pylori, o un total de 20 sujetos, y se llevó
a cabo el siguiente experimento en estos sujetos.
En primer lugar, los 20 sujetos anteriores se
dividieron en dos grupos, Grupo A y Grupo B (cada grupo: 7 sujetos
negativos a H. pylori y 3 sujetos positivos a H.
pylori) y se llevó a cabo dos veces, con 7 días de diferencia,
en cada sujeto, la prueba de la urea marcada con ^{13}C en la
respiración usando la preparación revestida de la invención. De
este modo, en el Grupo A, se llevó a cabo un lavado de boca en la
primera prueba de respiración (lavado de boca) pero no se llevó a
cabo en la segunda prueba de respiración (sin lavado de boca). En el
Grupo B, no se llevó a cabo el lavado de boca en la primera prueba
de respiración (sin lavado de boca), pero se llevo a cabo en la
segunda prueba de respiración (lavado de boca).
La prueba de respiración se llevó a cabo según
lo siguiente. A cada sujeto se le pidió que ingiriera la preparación
revestida junto con 100 ml de agua, y se recogió el aire exhalado
en una bolsa laminada de aluminio de aproximadamente 300 ml de
capacidad en 6 puntos de tiempo, a saber, antes de la ingesta del
comprimido, y 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, y 30
minutos después de la ingesta. El aire exhalado así recogido se
analizó usando un analizador automático de ^{13}CO_{2} de la
urea en la respiración (GC-MS, nombre comercial:
ABCA-G (Europe Scientific)). De este modo, para
cada muestra de aire exhalada transferida desde la bolsa laminada
de aluminio al tubo de muestreo de presión reducida exclusivo, se
determinó el valor de \delta^{13}C (%) (la relación de
concentración ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} del aire exhalado en
cada tiempo de muestreo). Después, se calculó el valor de \Delta
^{13}C (\textperthousand), que es la diferencia entre el valor
de \delta ^{13}C (\textperthousand) de la muestra de aire
exhalado antes de la ingesta del comprimido y el valor de \delta
^{13}C (\textperthousand) del aire exhalado en cada tiempo de
muestreo tras la ingesta.
El valor de \Delta^{13}C
(\textperthousand) [la diferencia en la relación de concentración
de ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} (valor de \delta^{13}C) del
aire exhalado antes de la administración del comprimido y del aire
exhalado en cada tiempo de muestreo tras la administración] se
determinó después de la administración oral en los grupos de ensayo
respectivos (el grupo de lavado de boca y el grupo sin lavado de
boca, consistiendo cada uno en sujetos negativos a H. pylori
y positivos a H. pylori), y los resultados se muestran en la
Fig. 1. En la Fig. 1, el círculo negro representa el resultado para
14 sujetos negativos a H. pylori (grupo de lavado de boca),
el círculo blanco representa el resultado para 14 sujetos negativos
a H. pylori (grupo sin lavado de boca), el diamante negro
representa el resultado para 6 sujetos positivos a H. pylori
(grupo de lavado de boca), y el diamante blanco representa el
resultado para 6 sujetos positivos a H. pylori (grupo sin
lavado de boca). Cada gráfica muestra la media \pm error estándar
para la población de ensayo total.
A partir de la Fig. 1, que muestra los
resultados de ensayo en sujetos negativos a H. pylori
(indicados por el círculo negro y el círculo blanco en el dibujo),
es manifiesto que cuando la preparación revestida de la presente
invención se usó como reactivo de ensayo, la omisión del lavado de
boca no introdujo un cambio en el valor de \Delta ^{13}C que
pudiese ser atribuido a la influencia de las bacterias de la boca y
de la garganta.
Mientras que el valor de \Delta ^{13}C
(\textperthousand) que refleja la actividad de ureasa de H.
pylori en el estómago se pudo detectar en sujetos positivos a
H. pylori (indicados por los diamantes negros y blancos en
el dibujo), se encontró poco cambio en el valor de \Delta ^{13}C
(\textperthousand) en sujetos negativos a H. pylori
(indicados por los círculos negros y blancos en el dibujo), como se
menciona anteriormente. Por lo tanto, fue evidente que, al usar la
preparación revestida de la presente invención como reactivo de
diagnóstico, se puede detectar con una distinción clara del valor
de \Delta ^{13}C (\textperthousand) en un sujeto positivo a
H. pylori y el valor de \Delta ^{13}C
(\textperthousand) en un sujeto negativo a H. pylori; por
tanto, se pueden clasificar con exactitud un paciente positivo a
H. pylori y un paciente negativo a H. pylori, es
decir, se puede diagnosticar de forma precisa una infección por
H. pylori. A partir de los resultados anteriores se confirmó
que, cubriendo el comprimido no revestido (comprimido de núcleo) que
contiene urea marcada con ^{13}C y otros componentes con el
agente de revestimiento a la tasa de revestimiento definida, se
puede excluir completamente la influencia de las bacterias
productoras de ureasa en la boca y en la garganta, permitiendo así
un diagnóstico exacto de una infección por H. pylori.
El reactivo de diagnóstico convencional para la
infección por H. pylori da a veces resultados de falsos
positivos, ya que, debido a que el polvo reactivo de urea marcada
con un isótopo de C se disuelve en agua y se administra en forma de
una disolución acuosa, el resultado del ensayo tiende a ser
confundido por las bacterias productoras de ureasa en la boca y la
garganta. Por lo tanto, a fin de que se pueda realizar una
determinación exacta, es necesario lavar la boca inmediatamente
después de la administración de la disolución que contiene urea
marcada, o llevar a cabo una determinación del aire exhalado
recogido por lo menos 20 minutos después de la administración,
momento en el cual la influencia de las bacterias residentes en la
cavidad oral puede haber disminuido, entre otras restricciones.
Con la preparación revestida de la presente
invención, se excluye completamente la influencia de las bacterias
productoras de ureasa residentes en la boca y la garganta, de forma
que el ensayo no está sometido a las restricciones anteriores.
Además, puesto que la disolución y dispersión del componente activo
en el estómago son rápidas, es posible recoger aire exhalado pronto
tras la administración y medir el dióxido de carbono marcado para
realizar una determinación rápida de infección por H. pylori.
Además, la exclusión de la influencia de bacterias orales significa
que el valor fuera de duda como criterio de infección por H.
pylori se puede ajustar de forma más restrictiva y baja para
mejorar así adicionalmente la exactitud de la detección y reducir el
tiempo requerido para la determinación. Por lo tanto, se considera
que la preparación revestida de la presente invención es una
preparación muy útil para utilización como un reactivo de
diagnóstico para la infección por H. pylori, produciendo
resultados de ensayo más rápidos, oportunos y exactos.
Claims (16)
1. Preparación revestida para su utilización en
la detección de infección por Helicobacter pylori, que
comprende:
- (i)
- una composición de núcleo, que comprende:
- \quad
- 19 a 89 partes en peso de urea marcada con un isótopo del carbono, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo,
- \quad
- 10 a 80 partes en peso de un componente excipiente, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo, y
- \quad
- 0,01 a 1 partes en peso de un componente lubricante, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo,
- \quad
- comprendiendo el componente excipiente:
- (a)
- por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por lactosa, sacarosa y glucosa,
- (b)
- por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, carboximetilcelulosa cálcica y croscarmelosa sódica, y
- (c)
- por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilalmidón, y almidón parcialmente pregelatinizado; y
- (ii)
- un agente de revestimiento,
- \quad
- estando la composición de núcleo revestida con 0,1 a 5 partes en peso del agente de revestimiento, con relación a 100 partes en peso de la composición de núcleo.
2. Preparación revestida según la reivindicación
1, en la que la proporción del agente de revestimiento es
0,3-5 partes en peso, sobre la base de 100 partes en
peso de la composición de núcleo.
3. Preparación revestida según la reivindicación
1, en la que la proporción del agente de revestimiento es
0,5-3 partes en peso, sobre la base de 100 partes en
peso de la composición de núcleo.
4. Preparación revestida según la reivindicación
1, que contiene 25-75% en peso de la urea marcada
con un isótopo del carbono, 20-70% en peso del
componente excipiente, y 0,05-0,8% en peso del
componente lubricante, sobre la base de 100% en peso de la
composición de núcleo.
5. Preparación revestida según la reivindicación
1, que contiene 30-70% en peso de la urea marcada
con un isótopo del carbono, 35-65% en peso del
componente excipiente, y 0,1-0,7% en peso del
componente lubricante, sobre la base de 100% en peso de la
composición de núcleo.
6. Composición revestida según la reivindicación
1, en la que la composición de núcleo contiene
10-450 partes en peso del componente excipiente y
0,01-6 partes en peso del componente lubricante,
sobre la base de 100 partes en peso de la urea marcada con un
isótopo del carbono.
7. Preparación revestida según la reivindicación
1, en la que la composición de núcleo contiene
50-150 partes en peso del componente excipiente y
0,1-5 partes en peso del componente lubricante,
sobre la base de 100 partes en peso de la urea marcada con un
isótopo del carbono.
8. Preparación revestida según la reivindicación
1, en la que el agente de revestimiento comprende un polímero
soluble en agua y un plastificante.
9. Preparación revestida según la reivindicación
8, en la que el polímero soluble en agua es por lo menos un
elemento seleccionado de entre el grupo constituido por pululano,
dextrina, alginato de metal alcalino, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y
polivinilpirrolidona.
10. Preparación revestida según la
reivindicación 8, en la que el plastificante es por lo menos un
elemento seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol
polivinílico, polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina,
glicerina concentrada, propilenglicol y polisorbato.
11. Preparación revestida según la
reivindicación 1, en la que, como componente excipiente, la
composición de núcleo contiene además por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por crospovidona,
carboximetilalmidón cálcico, y polivinilpirrolidona.
12. Preparación revestida según la
reivindicación 1, en la que, como componente lubricante, la
composición de núcleo contiene por lo menos un elemento
seleccionado de entre el grupo constituido por ácido esteárico,
estearato de magnesio, estearato de calcio y aceite hidrogenado.
13. Preparación revestida según la
reivindicación 1, en la que la composición de núcleo contiene
lactosa, celulosa cristalina y almidón como componente excipiente y
estearato de magnesio como componente lubricante, y el agente de
revestimiento contiene hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol,
óxido de titanio y talco.
14. Preparación revestida según la
reivindicación 1, en la que la urea marcada con un isótopo del
carbono es urea marcada con ^{13}C.
15. Utilización de la preparación revestida
según la reivindicación 1 para la preparación de un reactivo para
la prueba de la urea en la respiración, para detectar una infección
por Helicobacter pylori.
16. Utilización de la preparación revestida
según la reivindicación 1 para la preparación de un reactivo para
la prueba de la urea en la respiración para evaluar el efecto de la
erradicación de Helicobacter pylori de una terapia de
erradicación de Helicobacter pylori.
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