ES2227560T3 - Preparacion diagnostipyloria la deteccion de helicobacter pilori. - Google Patents
Preparacion diagnostipyloria la deteccion de helicobacter pilori.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA PREPARACION PARA ADMINISTRAR UREA MARCADA CON ISOTOPOS JUNTO CON ACIDO EN FORMA DE COMPRIMIDO, EN FORMA DE PREPARACION EN CAPSULA, O EN CUALQUIER OTRA FORMA SOLIDA. LA PREPARACION SE DISUELVE MUY RAPIDAMENTE EN EL ESTOMAGO. LA PREPARACION SE UTILIZA PARA MOSTRAR EL INCREMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA UREASA EN EL ESTOMAGO JUNTO CON UNA INFECCION POR HELICOBACTER PYLORI CONTINUA.
Description
Preparación diagnóstica para la detección de
Helicobacter pilori.
Las enfermedades que se relacionan con las
úlceras gástricas son un serio problema de salud pública y cuestan a
la comunidad grandes sumas de dinero en forma de gastos sanitarios
y pérdida de capacidad de trabajo. Está bien establecido que la
presencia de Helicobacter pilori en el estómago es un
prerrequisito necesario para el desarrollo de úlceras de estómago
y/o úlceras de duodeno. Si la bacteria no está presente en el
estómago, la úlcera no se desarrollará. También está establecido
que cuando una infección por Helicobacter pilori se cura con
la ayuda de antibióticos, no habrá recaídas en enfermedades de
úlcera de estómago. Las enfermedades de úlcera de estómago se
consideran por lo tanto enfermedades causadas por bacterias que
pueden y deberán ser curadas.
Hay una necesidad grande de un diagnóstico
sencillo y fiable en este sentido, puesto que grandes poblaciones de
pacientes afectadas por problemas gastrointestinales necesitarán
ser examinadas en relación con la presencia de una infección por
Helicobacter pylori.
La presente invención se basa en la observación
de que la bacteria Helicobacter pylori produce la enzima
ureasa en muy grandes cantidades. La enzima ureasa no se encuentra
normalmente en seres humanos, y su presencia en el estómago indica
que Helicobacter pylori está presente. Helicobacter
pylori ha establecido un hábitat ecológico en el estómago
humano. La bacteria prolifera a pH neutro, el cual se encuentra
debajo de la capa mucosa del estómago. La bacteria produce grandes
cantidades de la enzima ureasa, la cual a su vez cataliza la
degradación de urea a amoniaco y bicarbonato. El bicarbonato luego
se transforma, en el medio ácido del estómago, en dióxido de
carbono y agua.
En Suecia, aproximadamente 470.000 pacientes
solicitan cada año asistencia sanitaria por problemas similares a la
úlcera de estómago. La posibilidad de ser capaces de diagnosticar y
tratar las infecciones por Helicobacter pylori de una manera
sencilla y fiable es por consiguiente de gran interés para el
paciente y también desde el punto de vista de la economía
sanitaria.
La presente invención se refiere a una
preparación sólida para el diagnóstico sencillo y fiable de la
actividad ureasa existente en el estómago en concomitancia con la
infección por Helicobacter pylori.
Una característica común de estos métodos
(cultivo de la bacteria, examen histológico, prueba rápida de la
ureasa) es que se llevan a cabo sobre material de biopsia. Esto
significa que el paciente debe someterse a un examen gastroscópico
del estómago con el uso de fibras ópticas durante el cual se toman
muestras de tejido del epitelio del estómago. Este examen es tanto
caro como desagradable para el paciente.
Una característica común de estos métodos
consiste en determinar la presencia de anticuerpos específicos
contra Helicobacter pylori en sangre o en la secreción
estomacal. Un inconveniente de estos métodos es que es necesario
tomar muestras de sangre o secreciones del estómago. Ninguno de los
dos son métodos serológicos capaces de mostrar la presencia de la
bacteria al hacer el examen.
Se necesitan aproximadamente veinte días desde el
momento de la infección por Helicobacter pylori hasta el
momento en que se manifiestan los anticuerpos contra la
bacteria.
Después del tratamiento con éxito de la infección
bacteriana, un elevado contenido de anticuerpos permanece en sangre
durante largo tiempo, limitando así en gran medida, la posibilidad
de chequear con precisión el estado de los pacientes.
El método está basado en la producción de la
enzima ureasa por la bacteria Helicobacter pylory. La ureasa
cataliza la degradación de la urea a amoniaco y bicarbonato. Luego
en el medio ácido del estómago, el bicarbonato se transforma en
dióxido de carbono y agua.
Actualmente, la prueba del aliento con urea se
lleva a cabo de la siguiente forma: el paciente se traga una
solución acuosa que contiene urea marcada isotópicamente (^{11}C,
^{13}C, ^{14}C). En presencia de Helicobacter pylori que
produce ureasa y el ácido del estómago, la urea se descompone de
tal forma que los átomos de carbono marcados isotópicamente se
transforman en dióxido de carbono y se secretan a través del aire
exhalado. Se determina la cantidad de dióxido de carbono marcado
isotópicamente en el aire exhalado.
Las ventajas de este método son que el examen no
es invasivo, es decir, que el paciente no necesita someterse a
instrumentación (gastroscópia) y tampoco necesita que se tomen
muestras de sangre o muestras de secreción estomacal. Además, puesto
que la urea suministrada al paciente se dispersa por toda la
superficie del estómago, el hecho de que la bacteria tenga un área
de distribución muy irregular carece de importancia. La prueba del
aliento con urea tiene inconvenientes por tres motivos
distintos:
- 1.
- La urea marcada isotópicamente se ingiere como una solución acuosa. Esto significa que la urea se puede descomponer por bacterias que producen ureasa en la cavidad bucal y la faringe del paciente, lo cual puede dar como resultado indicaciones falsamente positivas con respecto a la presencia de Helicobacter pylori.
- 2.
- Para que la prueba tenga éxito, es necesario que una cantidad dada de iones hidrógeno esté presente en el estómago, con el fin de que el bicarbonato formado se transforme en dióxido de carbono. Muchos pacientes que padecen ulceras de estómago son tratados con inhibidores de la secreción ácida, lo cual da un resultado de la prueba falsamente negativo cuando tales pacientes se diagnostican de acuerdo con la presente metodología.
- 3.
- La urea marcada isotópicamente tiene solo una corta estabilidad química en solución acuosa, lo cual ocasiona dificultades prácticas cuando se examina al paciente clínicamente.
Por lo dicho anteriormente, es evidente que se
conocen en la técnica varios métodos de diagnóstico que muestran la
presencia de Helicobacter pylori en el estómago, pero que
estos métodos están cargados con un cierto número de inconvenientes,
por ejemplo son deficientes en mostrar la presencia de la bacteria
de manera absoluta o son desagradables para el paciente.
Por lo tanto, hay una necesidad de mejorar tales
métodos de diagnóstico a fin de que se pueda hacer un diagnóstico
más fiable en todas las condiciones, y mejorar el uso práctico de
tales métodos.
El documento de patente
DD-A-294634 describe el uso de urea
marcada con ^{15}N para el diagnóstico de infecciones por
H.pylori. En este método, la urea marcada se administra en
un pudín, lo que no se puede decir que esté libre de agua, y el
amoniaco formado se analiza en la orina.
E. Lotterer et al. en Z. Gastroenterol.,
(Feb. 1993) 31(2), p. 115-9, describe la
detección de infecciones por H. pylori en pacientes que se
han sometido a una gastrectomía parcial. Se administró a los
pacientes urea marcada con ^{13}C y el dióxido de carbono formado
se analizó en el aliento. Con respecto al método de administración
de la urea, se hizo referencia a otras dos publicaciones, a saber,
R.H. Eggers et al, en European Journal of Gastroenterology
and Hepatology, 1990, 2:437-444, y E. Lotterer
et al., en Z. Gastroenterol. 1991,29:590-594.
A partir de estas dos referencias queda claro que solamente se
contempla la administración de la urea marcada en solución.
Al elaborar una cápsula, un comprimido o alguna
otra preparación sólida que tiene una alta velocidad de
desintegración y que contiene urea marcada isotópicamente
(^{11}C, ^{13}C, ^{14}C) junto a un ácido, con la prueba del
aliento con urea se obtienen las siguientes cuatro importantes
ventajas en relación con el diagnóstico de las afecciones de úlcera
gástrica:
- 1.
- Cuando la urea marcada isotópicamente se administra en forma de preparación sólida, se previene la degradación por bacterias que producen ureasa en la cavidad bucal y la faringe antes de que la urea alcance el estómago. Esto reduce el número de resultados falsamente positivos y con eso se incrementa significativamente la fiabilidad del examen.
- 2.
- La administración de un ácido débil al mismo tiempo que se administra la urea marcada isotópicamente, también permite que la prueba del aliento se realice durante el tratamiento de inhibición continuado con un supresor de la secreción de ácido. Esto es un progreso significativo, puesto que la mayoría de los pacientes que se someten a la prueba del aliento con urea se tratan de manera crónica con potentes fármacos inhibidores de la secreción ácida. Esto reduce considerablemente la aparición de resultados falsamente negativos.
- 3.
- Se evitan los problemas causados por la limitada estabilidad química de la urea en solución acuosa, debido a que la urea marcada isotópicamente y el ácido débil en cápsula, comprimido u otra forma sólida son estables durante un periodo de tiempo relativamente largo. Esto ofrece ventajas prácticas significativas con respecto a la distribución y aplicación de la prueba del aliento con urea.
- 4.
- El uso de preparaciones sólidas preparadas de antemano (por ejemplo comprimidos), ofrece también ventajas con respecto a la exactitud de la dosis y al ahorro de tiempo, en comparación con la preparación de la solución a base de agua de la prueba establecida.
Para poder lograr estas significativas ventajas,
es necesario elaborar una preparación sólida tal que facilite la
protección de su contenido de la influencia de la ureasa en la
cavidad bucal y en la faringe, y también que se descomponga rápida
y completamente en el estómago.
Se proporciona, de acuerdo con la invención, una
preparación básicamente sin agua que contiene principalmente urea
marcada con ^{11}C, ^{13}C ó ^{14}C y un ácido, por ejemplo
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico o aciglumin, en una
preparación sólida destinada para administración oral a seres
humanos. Sin embargo, se debe indicar que la invención no se
restringe únicamente a urea y que la presente invención también
incluye otras sustancias o sustratos que estén influenciados por la
actividad del Helicobacter pylori y que se puedan analizar
fácilmente.
La preparación contendrá suficiente ácido para
producir un valor de pH suficientemente bajo en el estómago, en el
momento en que se ingiera. En este sentido, un valor adecuado de pH
es por debajo de pH=4. La cantidad de ácido específico necesario
para obtener el pH deseado en el estómago de un paciente se puede
determinar fácilmente por una persona experta, sobre la base de
simples pruebas rutinarias.
La preparación farmacéutica según la invención
está compuesta de tal modo que la urea marcada isotópicamente y el
ácido, se liberarán fundamentalmente justo cuando la preparación
alcance el estómago. Una forma de preparación preferida incluye la
urea-^{13}C y el ácido cítrico sin agua. La
preparación puede ser un comprimido convencional, opcionalmente
presentado con un recubrimiento de solubilidad rápida, aunque
alternativamente puede tener la forma de una preparación en cápsula.
En este último caso, se prefieren las así llamadas cápsulas de
gelatina dura (cápsulas operculadas), aunque las de gelatina blanda
también se pueden usar. El único prerrequisito es que la
estabilidad química sea suficientemente alta y que el contenido de
sustancia activa de la preparación se pueda liberar y disolver
rápidamente. La estabilidad química normalmente mejora cuando las
sustancias activas y las sustancias auxiliares se presentan en
forma sólida. La estabilidad química normalmente será
suficientemente alta cuando se usa una solución oleosa junto con
una cápsula de gelatina blanda.
También se pueden usar otras preparaciones
sólidas. Sin limitar la lista de esas preparaciones que pueden
usarse en este sentido, se puede mencionar que tales preparaciones
pueden incluir soluciones sólidas, dispersiones sólidas y las
llamadas preparaciones en pelet. Por preparaciones en pelet se
quiere decir granos más pequeños o más grandes producidos por
granulación o por extrusión/esferonización. La sustancia activa se
puede luego incorporar en estos pelets o adherirse a sus
superficies. Los pelets activos luego pueden comprimirse en forma de
comprimido de rápida desintegración o pueden llenar cápsulas de
gelatina dura.
Los comprimidos, que son la forma preferida, se
pueden producir con ayuda de sustancias auxiliares y etapas de
procesos bien conocidos por la persona experta. De ese modo, con el
fin de obtener una liberación y disolución de máxima rapidez,
preferiblemente se usan componentes básicamente solubles en agua y
sustancias auxiliares que aceleran la desintegración del comprimido.
Las sustancias auxiliares usadas pueden tener la forma de agentes
desintegrantes o de ruptura de productos farmacéuticos del mismo
tipo de los conocidos por la persona experta. Agentes
particularmente adecuados a este respecto, son los que se hinchan en
agua de forma apreciable por hidratación, a un volumen que
corresponde a 10-20 veces su volumen seco. Ejemplos
de tales agentes incluyen derivados de celulosa y derivados de
almidón en forma de polímeros reticulados, los cuales son insolubles
en agua pero que se hinchan de forma apreciable en su seno. Los
derivados de la polivinilpirrolidona son otro ejemplo de tales
agentes. Una goma de celulosa de alta capacidad de hinchamiento en
agua y comercializada con el nombre de
Ac-Di-Sol® por FMC Corporation,
U.S.A, es un ejemplo específico de un agente desintegrante de
productos farmacéuticos adecuado. Se pueden usar también otros
tipos de agentes desintegrantes de productos farmacéuticos, y la
persona experta no tendrá problemas en elegir un agente
adecuado.
En el caso de una forma particularmente
preferida, la sustancia activa urea tiene una calidad de partícula
muy fina. En esta forma, el tamaño de partícula es preferiblemente
más pequeño de 200 \mum, y más preferiblemente más pequeño de 20
\mum. Sin embargo esto no excluye el uso de sustancias activas con
partículas de tamaño de partícula más grande, cuando el resto de la
formulación así lo permita. Tales valoraciones son bien conocidas
por la persona
experta.
experta.
Se prepararon comprimidos de acuerdo con lo que
viene a continuación, con objeto de probar y comparar la invención
con las técnicas convencionales (solución acuosa);
Los ingredientes de la siguiente composición se
mezclaron en un mezclador rotatorio de doble cono convencional.
Luego se compactaron los comprimidos en una así llamada prensa de
excéntricas que tiene punzones de 12 mm enfrentados de forma
cóncava.
\vskip1.000000\baselineskip
Avicel® Ph 101 es el nombre comercial de una
celulosa microcristalina comercializada por FMC Corporation,
U.S.A.
Ac-Di-Sol® es el
nombre comercial de una goma de celulosa modificada de alta
capacidad de hinchamiento en agua de FMC Corporation, U.S.A. En este
caso, su función es como agente desintegrante del producto
farmacéutico para una rápida desintegración del comprimido.
En pruebas llevadas a cabo en pacientes, se
ingirieron por los respectivos pacientes bien dos comprimidos (que
corresponden a 100 mg de urea) o bien 2,5 ml de solución acuosa que
también contiene 100 mg de urea.
Al hacer una comparación entre la urea marcada
isotópicamente administrada de acuerdo con una técnica convencional
(solución acuosa) y una preparación según la invención, se observó
dióxido de carbono marcado isotópicamente en el aire exhalado de
ocho pacientes que carecían de la bacteria en el estómago, después
de diez minutos desde la hora de ingestión de la solución
acuosa.
Cuando la urea marcada isotópicamente se ingirió
en forma de una preparación según la invención, no se observó
dióxido de carbono marcado isotópicamente en el aire exhalado de
estos pacientes.
Al hacer una comparación entre la urea marcada
isotópicamente en solución acuosa y la urea marcada isotópicamente
en una preparación sólida según la invención con diez pacientes que
se conocía que tenían bacterias en el estómago, se observaron
cantidades notablemente elevadas de dióxido de carbono marcado
isotópicamente en el aire de exhalación diez minutos después de
haber tomado el comprimido. Cuando la urea marcada isotópicamente
se tomó en solución acuosa, fue necesario esperar unos diez minutos
más, antes de poder decir de modo concluyente que las cantidades de
dióxido de carbono marcado isotópicamente medidas, provenían de la
ureasa del
estómago.
estómago.
Cada uno de los diez pacientes citados
anteriormente se trataron con fármacos supresores de ácido durante
un periodo de una semana. Las pruebas convencionales del aliento
con urea usando urea marcada isotópicamente en solución acuosa,
mostraron un resultado negativo en todos los casos.
Al usar urea marcada isotópicamente en una
preparación sólida con adición de ácido según la invención, se
determinó la actividad de la ureasa en el estómago de cada uno de
los diez pacientes.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (7)
1. El uso de urea marcada isotópicamente para la
preparación de una composición para detectar la presencia de la
actividad de la ureasa en el estómago en relación con una infección
por Helicobacter pylori, en el que dicha composición se
formula como una composición sólida básicamente sin agua, y la urea
marcada isotópicamente es influenciada por la actividad de dicho
Helicobacter pylori para formar un producto de reacción
detectable, el cual acompaña al aire exhalado y ahí se analiza.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que la
composición también comprende un ácido sólido soluble en agua.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la urea marcada isotópicamente se marca con ^{11}C, ^{13}C
y/ó ^{14}C.
4. El uso según la reivindicación 2 ó 3, en el
que el ácido es uno o más de los ácidos, ácido ascórbico, ácido
tartárico, ácido cítrico, y aciglumin.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que el ácido está
presente en la composición en una cantidad que generará un pH por
debajo de 4 en el estómago.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-5, en el que la composición se
formula para una disolución rápida en el estómago después de haberse
administrado.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-6, en el que la urea marcada
isotópicamente tiene un tamaño de partícula básicamente por debajo
de 200 \mum, y preferiblemente además por debajo de 20
\mum.
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