KR100774014B1 - 헬리코박터 파이로리 감염의 진단용 제제 - Google Patents

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Abstract

구강내나 인후(咽喉)내 등의 위장 이외의 기관에 존재하는 우레아제 생산균의 영향을 배제하고 위양성 검출의 우려가 없고, 또한 신속하게 헬리코박터 파이로리 감염의 유무를 검출할 수 있는 제제를 제공한다. 즉, 본 발명의 제제는, 요소 호기 시험에 의해 H. 파이로리에 의한 감염의 유무를 검출하는 제제이며, 적어도 동위체 C-표지 요소, 부형제 및 활택제를 소정의 비율로 함유하는 핵 조성물의 표면을 핵 조성물 100 중량%에 대해 0.1∼10중량%의 코팅제로 피복하여 이루어지는 코팅 제제이다.
헬리코박터 파이로리, 요소 호기 시험, 코팅 제제, 동위체 탄소 원소 표지 요소, 코팅제, 부형제, 활택제

Description

헬리코박터 파이로리 감염의 진단용 제제{PREPARATIONS FOR DIAGNOSING INFECTION WITH HELICOBACTER PYLORI}
본 발명은, 헬리코박터 파이로리에 의한 감염의 유무의 진단에 유용한 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 헬리코박터 파이로리의 비침습적 검출법인 요소 호기(呼氣) 시험(urea breath testing)에 적합하게 사용되는 경구용 제제에 관한 것이다.
마샬(Marshall) 등에 의한 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori: 이하, "H. 파이로리"라고도 함)의 분리 및 배양의 성공 이래(Lancet, pp.1273-1275 (1983)), 그것의 병인적 역할에 관한 진위가 의문시되어 왔지만, 최근에는 H. 파이로리의 감염이 상부 소화관 3대 질환인 위염, 소화성 궤양 및 위암의 유력한 원인 내지는 코팩터(cofactor)라고 하여 내외에서 크게 주목 받고 있다. 특히, 「H. 파이로리의 감염이 확인된 소화성 궤양은 초발, 재발에 관계없이, 위산 항분비약에 항균약을 첨가한 제균 요법를 필요로 한다」라고 한 NIH 컨센서스 컨퍼런스( Consensus Conference)(Bethesda, 1994)의 권고 내용은, 일본에 큰 충격을 주었고, H. 파이로리 감염의 진단 및 제균 판정을 정확하고 신속하게 행하는 측정 방법의 확립이 요구되고 있다.
위점막에서의 H. 파이로리의 검출법은 크게 내시경 검사(생검(biopsy))를 필요로 하는 침습적 방법(배양에 의한 세균학적 검출법, 조직학적 및 면역 조직학적 검출법, 우레아제 시험법(urease test) 등)과, 그것을 필요로 하지 않는 비침습적인 방법으로 나누어진다. 피험자의 정신적 및 육체적 부담과 시험의 간편성 및 안전성의 관점에서, 비침습적인 방법이 바람직하다.
이러한 비침습적 시험법으로서는, H. 파이로리에 대한 특이적 혈청 항체값을 측정하는 혈청학적 진단법 및 동위체 탄소 원자를 표지(標識)한 요소를 경구적으로 투여하여 호기 중에 배출되는 표지(標識)된 이산화탄소를 계측하는 요소 호기 시험법 등 2가지를 들 수 있다(예를 들면, Sand, J., Gastroenterol, 1996, 31 (suppl) 214, pp.44-46; Gastraenteralogy, 1997, 113, s93-98; Gut, 1994, 35, pp.723-725; Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11, pp.641-649; Gastraenteralogy, 1995, 109, pp.136-141 등).
그러나, 제균 처리에 의해서 H. 파이로리가 근절된 후 3∼6개월 시점에서도 항체값은 저하하지만, 실험대상의 약 10∼15%은 위양성 반응(false-positive response)을 나타내기 때문에, 상기 시험 방법 중 항체의 존재에 기초하는 혈청학적 진단법은, 특히 제균의 판정에는 적합하지 않다.
이 때문에, 최근에는, 항체의 유무에 기초하지 않고, 안전하고 또한 검사 시간이 짧은 요소 호기 시험법이 구미를 중심으로 많이 채용되고 있다. 이러한 시험 방법은, H. 파이로리가 효소 우레아제(urease)를 대량으로 생산하는 것에 기초하는 것이다. 우레아제는 통상은 인간 생체 내에 존재하지 않기 때문에, 위내에서의 그것의 존재는 H. 파이로리의 존재를 나타낸다. 즉, 이 방법은 우레아제 생산균인 H. 파이로리가 위내에 존재하면, 섭취된 표지 요소가 분해되어, 더욱 위산과의 반응에 의해서, 상기 표지 요소가 표지 이산화탄소로 전환되어 호기 중에 배출되는 것을 이용한 것이다(Lancet, pp.174-177 (1987)). 이 방법의 또 하나의 이점은, 위의 넓은 영역에서 우레아제의 존재를 평가할 수 있는 것이다.
그러나, 종래의 요소 호기 시험법은, 동위체 표지 요소를 수용액의 형태로 섭취하는 것이기 때문에, 복용한 요소가 구강내나 인두내에 존재하는 우레아제 생산균에 의해서 분해되어, 위내의 H. 파이로리의 유무의 검출에 위양성 결과를 나타낼 위험성을 포함하고 있다. 이 때문에, 이러한 위양성 검출을 방지하기 위한 수단으로서, 표지 요소의 수용액을 경구 섭취한 직후에 피험자에게 물로 입을 헹구게 하여 구강내에 잔존하는 표지 요소를 제거하거나, 또는 미리 구강내 및 인두부(throat)를 소독 내지 멸균하는 등의 처치가 요구된다.
그러나, 이러한 처리는 피험자 및 진단자에게 있어서도 번거롭고 손이 많이 가고, 또한 검사에 일정 이상의 시간이 걸릴뿐만 아니라, 입을 헹구기까지의 시간 지체에 의해서 위양성 검출을 초래할 우려가 있다는 문제를 포함하고 있다.
발명의 개시
본 발명은, 요소 호기 시험에 사용되는 개량된 경구용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 위점막의 H. 파이로리 감염의 유무를 요소 호기 시험에 의해서 간편하고 또한 비침습적으로 검출 및 진단할 수 있는 제제이며, 더구나 구강내나 인두내 등의 위장 이외의 기관에 존재하는 우레아제(urease) 생산균의 영향을 배제하여 위양성 검출을 초래할 우려가 없는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은, 시간의 지체없이 신속하게 H. 파이로리 감염의 유무를 검출할 수 있는 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자 등은, 전술한 종래의 요소 호기 시험법에 있어서의 문제점을 해결하기 위해, 구강내에서는 용해되지 않지만, 위내에 들어 가면 빠르게 용해하여 표지(標識) 요소가 위내에 분산되는 생체내 거동을 나타내는 제제를 개발하기 위해, 주야 연구를 거듭한 결과, H. 파이로리 감염의 검출을 위한 유효 성분인 표지 요소에 더하여, 소정량의 부형제와 활택제를 조합하여 이것을 핵 조성물(core composition)로 하고, 상기 핵 조성물의 표면을 특정량의 코팅제로 피복함으로써, 상기 원하는 생체내 거동을 기대할 수 있는 제제를 조제 가능함을 발견했다. 또한, 본 발명자 등은, 상기 제제를 피험자에게 경구 투여하면, 입을 헹구는 것을 생략해도 구강내 등에 존재하는 우레아제 생산균의 영향을 받지 않고 위내에 들어 가고, 위내에서는 코팅했음에도 불구하고 빠르게 용해 분산되는 것을 발견하고, 상기 제제가 더욱 신속하고, 간편하며 또한 정밀한 H. 파이로리 감염 진단용 제제로서 지극히 유용함을 확인했다.
본 발명은 이러한 견해에 기초하여 완성된 것이다.
즉 본 발명은, 하기 (1)∼(14)에 열거하는, 요소 호기 시험에 의한 H. 파이로리 감염의 유무를 검출하기 위한 제제이다:
(1) 요소 호기 시험에 의한 H. 파이로리 감염의 유무를 검출하기 위한 제제에 있어서, 상기 제제는 핵 조성물이 상기 핵 조성물 100중량%에 대해 0.1∼10중량%의 코팅제로 피복되어 되는 코팅 제제이며, 핵 조성물 100중량%당 동위체 탄소 원소 표지 요소(urea) 19∼89중량%, 부형제 10∼80중량% 및 활택제 0.01∼1중량%가 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 코팅 제제.
(2) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물 100 중량%에 대한 코팅제의 비율이 0.3∼5 중량%인 코팅 제제.
(3) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물 100 중량%에 대한 코팅제의 비율이 0.5∼3중량%인 코팅 제제.
(4) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물 100 중량%당, 동위체 탄소 원소 표지 요소를 25∼75중량%, 부형제를 20∼70중량% 및 활택제를 0.05∼0.8중량%의 비율로 함유하는 코팅 제제.
(5) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물 100 중량%당, 동위체 탄소 원소 표지 요소를 30∼70 중량%, 부형제를 35∼65 중량% 및 활택제를 0.1∼0.7 중량%의 비율로 함유하는 코팅 제제.
(6) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물이, 동위체 탄소 원소 표지 요소 100 중량%에 대해, 부형제를 10∼450 중량%, 활택제를 0.01∼6 중량%의 비율로 함유하는 코팅 제제.
(7) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물이, 동위체 탄소 원소 표지 요소 100 중량%에 대해, 부형제를 50∼150 중량%, 활택제를 0.1∼5 중량%의 비율로 함유하는 코팅 제제.
(8) 제(1)항에 있어서, 코팅제가, 수용성 고분자 및 가소제로 이루어진 코팅 제제.
(9) 제(8)항에 있어서, 수용성 고분자가, 풀룰란(pullulan), 덱스트린, 알긴산 알칼리 금속염, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 어느 1종인 코팅 제제.
(10) 제(8)항에 있어서, 가소제가, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 구연산트리에틸(triethyl citrate), 트리아세틴(triacetin), 농축 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리솔베이트(polysorbate)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 어느 1종인 코팅 제제.
(11) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물이, 부형제로서 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 포도당, 전분(starch), 결정 셀룰로오스, 카르멜로스 칼슘(carmellose calcium), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 카르복시메틸스타치 나트륨, 카르복시메틸스타치 칼슘, 하이드록시프로필스타치 및 부분 알파화 전분(partly pregelatinized starch)으로부터 선택되는 적어도 어느 1종을 포함하는 것인 코팅 제제.
(12) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물이, 활택제로서 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 및 경화유로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 어느 1종을 포함하는 것인 코팅 제제.
(13) 제(1)항에 있어서, 핵 조성물이, 부형제로서 락토오스, 결정 셀룰로오스 및 전분, 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 포함하는 것이며, 코팅제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄 및 탈크를 함유하는 것인 코팅 제제.
(14) 제(1)항에 있어서, 동위체 탄소 원소 표지 요소가 13C-표지 요소인 것을 특징으로 하는 코팅 제제.
또한 본 발명은, 하기 (15) 또는 (16)에 기재된, 상기 어느 하나의 코팅 제제를 사용하여 H. 파이로리 감염의 유무의 검출 방법이다.
(15) 제(1)항 내지 제(14)항 중 어느 한항에 기재된 코팅 제제를 요소 호기 시험용 제제로서 이용하여 호기 시험을 행하는 것을 특징으로 하는, H. 파이로리 감염 유무의 검출 방법.
(16) 제(1)항 내지 제(14)항 중 어느 한항에 기재된 코팅 제제를 피험자에게 투여하고, 일정 시간 후에 호기를 채취하여, 호기 중의 동위체 탄소 원소 표지 CO2과 12CO2의 비율을 측정하는 공정을 포함하는 H. 파이로리 감염 유무의 검출 방법.
또한 본 발명은, 상기 어느 하나의 코팅 제제를 사용하는 H. 파이로리 제균 효과의 판정 방법에 관한 것이다. 이러한 H. 파이로리 제균 효과의 판정 방법은, 예를 들면 상기 제(1)항 내지 제(14)항 중 어느 한 항 기재의 코팅 제제를 헬리코박터 파이로리 제균 치료 환자에게 투여하고, 일정 시간 후에 호기를 채취하여, 호기 중의 동위체 탄소 원소 표지 CO2과 12CO2의 비율을 측정하는 공정을 포함함으로써 실시할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
본 발명의 제제는, 요소 호기 시험에 의해 H. 파이로리 감염의 유무를 검출하기 위한 제제이며, 제제 형태로서 유효 성분을 함유하는 핵 조성물이 코팅제로 피복되어 이루어지는 코팅 제제를 채용한 것을 특징으로 하는 것이다.
또한 본 발명의 코팅 제제를 구성하는 핵 조성물은, 유효 성분인 동위체 탄소 원소 표지 요소(이하, 동위체 C-표지 요소라고 함)에 더하여, 부형제 및 활택제를 각각 소정의 비율로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서 사용하는 동위체 C-표지 요소는, 탄소의 동위체로 표지되어 이루어지는 요소이며, H. 파이로리 감염 검출을 위한 유효 성분이다. 탄소의 동위체로서는, 일반적으로 안정 동위 원소 13C 및 방사성 동위 원소 11C 또는 14C을 들 수 있고, 각각의 동위체로 표지된 요소로서 13C-표지 요소 및 11C-표지 요소 또는 14C-표지 요소를 들 수 있다. 이러한 표지 요소는 어느 것이라도 요소 호기 시험에 채용되는 것이며, 본 발명에 있어서도 이들의 것을 통상적인 방법에 따라서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 동위체 C-표지 요소로서, 안정성이 높은 안정 동위체 13C로 표지된 13C-표지 요소를 사용하는 것이 바람직하다.
핵 조성물에 배합되는 상기 동위체 C-표지 요소의 배합 비율은, 핵 조성물 100 중량%당 19∼89 중량%의 범위이면 특히 제한되지 않는다. 바람직하게는 25∼75 중량%이며, 더욱 바람직하게는 30∼70 중량%이다.
부형제로서는, 제제 조제에 관용적으로 사용되는 부형제, 특히 정제의 부형제로서 사용되는 것을 본 발명에 있어서도 널리 사용할 수 있다. 구체적으로는, 락토오스, 수크로오스 및 포도당 등의 당류; 결정 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(카르멜로스 칼슘) 및 크로스카르멜로스 나트륨 등의 수용성 또는 물 팽윤성 셀룰로오스 유도체; 전분, 카르복시메틸스타치 나트륨, 카르복시메틸스타치 칼슘, 하드록시프로필스타치 및 부분 알파화 전분 등의 전분 또는 전분 유도체; 예를 들면 크로스포비돈 등의 비닐 피롤리돈 유도체 등이 예시된다.
이들은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다. 2종 이상을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 상기에서 든 당류, 수용성 또는 물 팽윤성 셀룰로오스 유도체, 및 전분 또는 전분 유도체의 3그룹 중에서 적어도 2종을 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 조합의 양태는 특히 제한되지 않지만, 각 그룹에 속하는 적합한 성분(당류: 락토오스, 수용성 또는 물 팽윤성 셀룰로오스 유도체: 결정 셀룰로오스, 전분 또는 전분 유도체: 전분)을 예로들어 예시한다면, 락토오스와 결정 셀룰로오스 또는 전분의 조합; 결정 셀룰로오스와 전분의 조합; 및 락토오스와 결정 셀룰로오스와 전분의 조합을 들 수 있다.
핵 조성물에 배합되는 상기 부형제의 배합 비율은, 핵 조성물 100 중량%당 10∼80 중량%의 범위이면 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20∼70 중량%이며, 더욱 바람직하게는 35∼65 중량%이다. 또한 상기 부형제는, 동위체 C-표지 요소 100 중량%에 대해, 통상 10∼450 중량%, 바람직하게는 50∼150 중량%의 비율로 배합되는 것이 바람직하다.
활택제로서는, 제제 조제에 관용적으로 사용되는 활택제, 특히 정제의 활택제로서 사용되는 것을 본 발명에 있어서도 널리 사용할 수 있다. 구체적으로는, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 경화유 등을 예시할 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용해도, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용해도 좋다. 바람직한 활택제는 스테아린산 마그네슘이다.
핵 조성물에 배합되는 상기 활택제의 배합 비율은, 핵 조성물 100 중량%당 0.01∼1 중량%의 범위이면 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.05∼0.8 중량%이며, 더욱 바람직하게는 0.1∼0.7 중량%이다. 또한 상기 활택제는, 동위체 C-표지 요소 100 중량%에 대해, 통상 0.01∼6 중량%, 바람직하게는 0.1∼5 중량%의 비율로 배합되는 것이 바람직하다.
본 발명의 코팅 제제의 핵이 되는 핵 조성물에는, 상기 성분에 더하여, 본 발명의 작용 효과를 방해하지 않는 양을 한도로, 결합제, 발포제, 착색제, 향료(flavor), 교미제(corrigent), 교취제(矯臭劑), 감미료 등을 배합할 수 있다. 또, 이들의 성분으로는 제제의 조제, 특히 정제의 조제에 일반적으로 사용되는 것을 널리 사용할 수 있다.
본 발명의 코팅 제제는, 적어도 상기의 동위체 C-표지 요소, 부형제 및 활택제를 함유하는 조성물을 핵[나정제(uncoated tablet)(핵 정제), 나환제(uncoated pill), 나과립제(uncoated granule)]으로 하고, 그 표면을 코팅제에 의해서 피복함으로써 조제된다.
본 발명의 코팅 제제의 제조에 사용되는 코팅제는 특히 제한되지 않고, 정제, 환제, 과립제 등에 일반적으로 사용되는 다양한 코팅제(피막제)를 들 수 있다. 바람직하게는 수용성 코팅제이다.
이러한 수용성 코팅제의 예로서는, 풀룰란, 덱스트린 및 알긴산 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염) 등의 황산기를 갖고 있어도 좋은 다당류; 메틸셀룰로오스 등의 메톡시(methoxy) 기를 26∼33% 갖는 셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스나 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 하이드록시프로폭시(hydroxypropoxy) 기를 53.4∼77.5% 또는 7∼12% 갖는 셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈 K25, K30 및 K90이 포함됨)이나 폴리비닐알코올 등의 수용성 폴리비닐 유도체; 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(succinate), 메타아크릴산 코폴리머, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 장용성(enteric) 고분자 물질; 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머 E 등의 위용성(gastric) 고분자 물질; 에틸셀룰로오스 등의 서방성(徐放性) 고분자 물질 등의 각종의 수용성 고분자를 들 수 있다.
이들 수용성 고분자 중에서, 바람직한 것은 풀룰란, 덱스트린, 알긴산 알칼리 금속염(알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈 K25, K30 및 K90이 포함됨)이며, 더욱 바람직한 것은 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
본 발명의 코팅제는, 상기 수용성 고분자를 1종 단독으로 포함하는 것이어도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 포함하는 것이어도 좋다.
본 발명에 있어서, 이들의 수용성 고분자로 이루어지는 코팅제는 가소제와 병용하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 가소제에는, 코팅 조성물로서 일반적으로 사용되는 가소제를 사용할 수 있고, 구체적으로는 매크로골 6000이나 매크로골 4000 등을 포함하는 폴리에틸렌글리콜, 농축 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올 등의 다가알코올; 구연산트리에틸; 트리아세틴; 및 폴리솔베이트(예를 들면, 트윈 80 등) 등의 계면활성제를 들 수 있다.
이들의 가소제는 1종을 단독으로 상기 임의의 수용성 고분자와 조합하여 사 용할 수도 있고, 또는 2종 이상을 임의로 조합하여 수용성 고분자와 함께 사용할 수도 있다. 바람직한 가소제로서, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 농축 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 폴리솔베이트를 들 수 있다. 그 중에서도 폴리에틸렌글리콜 또는 구연산트리에틸이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 폴리에틸렌글리콜이다.
수용성 고분자와 가소제의 조합의 양태로서는, 특히 제한되지 않지만, 예를 들면 하이드록시프로필셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜, 구연산트리에틸 또는 트리아세틴의 조합; 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜, 구연산트리에틸 또는 트리아세틴과의 조합;을 적합하게 예시할 수 있다. 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜의 조합이다.
본 발명에서 사용되는 코팅제는, 본 발명의 작용 및 효과를 방해하지 않는 양을 한도로, 안료나 색소 등의 착색료, 향료, 교미제 또는 감미료 등을 배합할 수도 있다. 이러한 성분으로서는, 제제, 특히 코팅제에 일반적으로 사용되는 것을 널리 들 수 있고, 예를 들면 착색료로서 산화티탄, 탈크, 산화 제2철(iron oxide red) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 산화티탄 및 탈크이다. 이러한 착색료는, 본 발명의 코팅 제제에 원하는 색을 부여하는 것을 목적으로 하는 것이며, 이 목적을 달성할 수 있는 한, 그 사용량이 특히 제한되는 것은 아니다. 통상, 이러한 착색료는 코팅제 100중량%당 1∼70 중량%, 바람직하게는 5∼50 중량%의 비율로 사용된다. 또한 산화티탄과 탈크를 병용하는 경우에 있어서, 코팅제에 포함되는 산화티탄과 탈크의 배합 비율은 산화티탄 100중량부에 대해 탈크가 25∼175 중량부, 바람직하 게는 50∼150중량부의 비율이다.
핵 조성물(예를 들면 나정제(핵 정제), 나환제, 나과립제)를 피복하기 위해서 사용하는 코팅제의 비율은, 핵 조성물 100중량%에 대해 0.1∼10 중량%의 범위에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 0.3∼5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5∼3 중량%의 범위를 들 수 있다. 10 중량%을 크게 초과하면 위내에서의 피막의 용해가 지연되고 핵 조성물의 분산 및 용해가 극단적으로 늦여져, 신속한 진단에 영향을 주기 때문에 바람직하지 못하다. 또한 0.1 중량%을 크게 하회하면, 구강이나 인두내의 우레아제 생산균의 영향을 완전히 방어할 수 없고, 진단 결과로서 위양성을 표시할 우려가 있다.
또한, 이들 코팅제에 의한 핵 조성물의 피복 방법은 특히 제한되지 않고, 핵 조성물 내지는 최종 제제의 형태에 따라 통상적인 방법으로 행할 수 있다.
본 발명의 코팅 제제는, 본 발명의 작용 효과를 발휘하는 것이면, 그 형태를 특히 제한하는 것이 아니고, 예를 들면 정제, 환제 및 과립제의 임의의 형태를 가질 수 있다. 바람직하게는 정제, 환제의 형태이며, 더욱 바람직하게는 정제이다. 코팅 제제의 이러한 형태는 모두 당 업계에서 관용적으로 사용되는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
예를 들면 정제로 조제하는 경우, 본 발명의 코팅 제제는, 전술한 적어도 3성분(동위체 C-표지 요소, 부형제, 활택제)를 포함하는 핵 조성물을 정제로서 조제한 후, 이것을 핵 정제로 하여 상기 표면을 코팅제로 피복함으로써 조제할 수 있다. 핵 정제는, 구체적으로는, 활택제을 제외한 상기 2성분(동위체 C-표지 요소, 부형제), 또는 이것에 더욱 다른 적당한 첨가제를 첨가하여, 균등하게 혼화(混和)한 것을 과립상으로 한 후, 활택제를 첨가하여 압축 성형하는 과립 압축법(간접 압축법), 또는 상기 3성분을 그대로, 또는 그 밖의 적당한 첨가제를 더 첨가하여 균등하게 혼화한 것을 직접 압축 성형하는 직접 분말 압축법(직타법(直打法))에 의해서 제조할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서는, 상술한 직접 분말 압축법 및 과립 압축법 중 어느 것도 사용할 수 있지만, 과립제조 공정을 거칠 필요가 없는 점에서 직접 분말 압축법이 바람직하다. 코팅제로의 피복은 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있고, 구체적으로는 코팅팬 또는 유동층 코팅 장치 등을 사용하는 방법을 예시할 수 있다.
본 발명의 코팅 제제는, 유효 성분인 동위체 C-표지 요소를 제제 투여 단위당 10∼300mg, 바람직하게는 50∼150mg 포함하도록 조제된다.
본 발명의 코팅 제제는, H. 파이로리 감염 유무의 검출 판정에 유용하다.
따라서 본 발명은, 본 발명의 코팅 제제를 사용하여 H. 파이로리 감염의 유무를 검출하는 방법을 제공한다. 상기 검출 방법은, H. 파이로리 감염의 유무를 판정하기 위해서 종래부터 행해지고 있는 요소 호기 시험법에, 요소 호기 시험용 제제로서 전술한 본 발명의 코팅 제제를 이용함으로써 실시할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 코팅 제제를 피험자에게 경구 투여한 후, 호기를 채취하여, 호기 중에 배출된 동위체 탄소 원소 표지 CO2량을 동위체 탄소 원소 표지 CO2/12CO2 비율로서 측정하고, 그 값으로부터 H. 파이로리 감염의 유무를 판정할 수 있다.
이 경우, 코팅 제제의 투여 후의 호기 채취 시기는 특히 제한되지 않는다. 예를 들면 본 발명의 코팅 제제를 투여한 후, 시간 경과에 따라 호기를 채취하여 호기 중의 동위체 탄소 원소 표지 CO2/12CO2 비율을 시간 경과에 따라 측정할 수도 있지만, 후술하는 실시예3의 결과(도1)로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 코팅 제제 투여 후의 △ 동위체 탄소 원소 표지 C값(‰)(예를 들면, 정제 투여 후의 각 채취시에 있어서의 호기 중 13CO2/12CO2 농도비(δ13C값)와 정제 투여 전의 호기 중 δ13C값과의 차)의 거동은, H. 파이로리 양성자와 음성자에 있어서 분명히 다르다. 따라서, 투여 후의 어느 한시점에서의 호기 중 △ 동위체 탄소 원소 표지 C(‰) 값을 측정하면, 그 값으로부터 H. 파이로리 감염의 유무를 판정할 수 있다. 호기 채취 시기로서, 구체적으로는, 통상 투여로부터 5∼60분 후, 바람직하게는 10∼30분 후를 예시할 수 있다.
호기 샘플 중에 포함되는 표지 CO2의 측정 및 분석은, 사용하는 동위 원소가 방사성인지 비방사성인지에 따라 다르지만, 액체 섬광 계수기법(liquid scintillation counter method), 질량분석법, 적외분광분석법, 발광분석법, 자기공명스펙럼법 등의 일반적으로 사용되는 분석 방법을 이용하여 행할 수 있다. 측정 정밀도의 관점에서 적외분광분석법 및 질량분석법이 바람직하다.
본 발명의 코팅 제제는, 통상 공복시에 물과 함께 경구 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제의 투여 단위 형태 중에 배합되는 표지 요소의 양은 특히 제한되지 않지만, 통상 투여 단위당 10∼300mg의 범위에서 적절히 선택 조정할 수 있다.
또한, 본 발명의 코팅 제제는, H. 파이로리 제균 치료 후의 제균 효과의 판정에도 유용하다. 따라서 본 발명은, 본 발명의 코팅 제제를 사용하는 H. 파이로리 제균 효과의 판정 방법을 제공한다. 상기 판정은, H. 파이로리 제균 치료를 받은 환자에게 본 발명의 코팅 제제를 투여하여 요소 호기 시험법에 의해서 호기 중에 배출되는 동위체 탄소 원소 표지 CO2량을 동위체 탄소 원소 표지 CO2/12CO2 비율로서 측정함으로써 실시할 수 있다. 구체적으로는 전술한 바와 같이, 통상 공복시, 예를 들면 13C-표지 요소를 투여 단위당 10∼300mg 포함하는 본 발명의 코팅 제제를 물과 함께 H. 파이로리 제균 치료를 받은 환자에게 경구 복용시키고, 5∼60분 후, 바람직하게는 10∼30분 후에 호기를 채취하여, 그것을 질량 분석계 또는 적외분광계 등의 장치에 넣고, 호기 중의 13CO2/12CO2의 비율을 측정하는 방법을 예시할 수 있다.
도1은, 실시예3에 있어서, 각 피험 그룹(H. 파이로리 음성자 및 양성자를 각각 포함하는 구강내 세정 실시 그룹과 구강내 세정 비실시 그룹)에 13C 표지 요소 함유 정제(2중량% 코팅)을 경구 투여하고, 그 후 시간 경과에 따라 △13C값(‰)(제제 투여 전의 호기 중 13CO2/12CO2 농도비(δ13C값)와 투여 후의 각 채취시에 있어서의 호기 중 δ13C값와의 차)를 측정한 결과를 도시한 것이다. 또한 도면 중, ●은 H. 파이로리 음성자(구강내 세정 실시 그룹), ○은 H. 파이로리 음성자(구강내 세정 비실시 그룹), ◆은 H. 파이로리 양성자(구강내 세정 실시 그룹), 및 ◇은 H. 파이로리 양성자(구강내 세정 비실시 그룹)를 각각 대상으로 한 결과이다. 또한 각 그래프는, 모든 피험자의 평균값 ±표준 오차를 표시한다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 분명하게 한다. 단, 본 발명이 이들 실시예 등에 의해서 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
표1에 나타내는 각 성분을 각각의 배합 비율로 혼합하여, 통상적인 방법에 따라서 직타법을 이용하여 타정(打錠)하여, 참고예 1의 정제를 제조했다. 상기 정제를, 일본 약국방(제13 개정) 기재의 용출 시험법(제2법(패들법), 시험액: 물, 액온도: 37 ±0.5℃, 패들 회전수: 50rpm)에 따라서 시험하고, 20초 후 및 60초 후의 요소 용출율(%)을 구했다. 결과를 표1에 함께 나타낸다.
핵 조성물 배합량
요소 100.0 mg
락토오스 34.4 mg
결정 셀룰로오스 60.0 mg
콘스타치 5.0 mg
스테아린산 마그네슘 0.6 mg
요소용출율(평균) 20초 후 3.1 %
60초 후 46.6 %

이 결과로부터, 정제 성분으로서, 적어도 요소, 부형제(락토오스, 결정 셀룰로오스, 콘스타치) 및 활택제(스테아린산 마그네슘)을 배합한 정제의 용출은 빠르며, 이것을 경구 투여하면 구강내에서 빠르게 용해된다고 생각되었다.
실시예 1
요소를 동위체 13C-표지 요소로 하는 것 이외는 참고예 1과 같은 처방으로 정제를 조제하고, 이것을 핵 정제(core tablet)로 하여 그 표면에 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스/폴리에틸렌글리콜/산화티탄/탈크= 6/2/1/1(중량비)의 수용액을, 피막 중량 비율이 핵 정제 100중량%에 대해 2중량%가 되도록, 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 코팅법으로 피복하여 본 발명의 코팅 정제를 조제했다. 상기 코팅 정제에 관해서, 참고예 1과 같이, 일본 약국방(제13 개정) 기재의 용출시험법(제2법(패들법), 시험액: 물, 액 온도: 37 ±0.5℃, 패들 회전수: 50rpm)에 따라서 시험하고, 20초 후, 60초 후 및 10분 후의 13C 요소 용출율(%)을 구했다. 제조 조성 및 용출 시험의 결과를 표2에 나타낸다.
제제의 조성 배 합 량
핵 정 제 13C요소 100.0 mg
락토오스 34.4 mg
결정 셀룰로오스 60.0 mg
콘스타치 5.0 mg
스테아린산 마그네슘 0.6 mg
코 팅 제 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.4 mg
폴리에틸렌글리콜 0.8 mg
산화티탄 0.4 mg
탈크 0.4 mg
요소용출율 (평균) 20 초 후 0.0 %
60 초 후 11.8 %
10 분 후 93.1 %

상기 결과는 요소의 용출이 투여 후 20초에서는 관찰되지 않았고, 60초에서 약간 용출되었을 뿐임을 나타낸다. 이것으로부터, 통상의 방법으로 물과 함께 본 발명의 코팅 정제를 삼킴으로써, 상기 정제는 구강내에서 용해되지 않고 위내로 들어가고 위내에서 동위체 표지 요소가 용출되므로, 따라서, 구강내에서의 우레아제의 영향을 받지 않고, 위내의 H. 파이로리 감염의 유무를 평가할 수 있을 것으로 예측되었다.
실시예 2
상기 실시예 1의 결과를 토대로 하여, 핵 정제에 대한 코팅제의 피막 중량비율을 검토했다. 구체적으로는, 핵 정제 100중량%에 대한 피막 중량 비율이 0∼20 중량%(0, 0.1, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20중량%)의 범위에 있는 코팅 정제를 실시예 1에 따라서 조제하고, 이들의 각 코팅 정제에 관해서 붕괴 시험을 행하여, 정제가 붕괴되기까지의 지체 시간 및 붕괴 시간을 측정했다. 시험에 사용한 코팅 정제의 핵 정제의 조성을 하기에 나타낸다.
<핵 정제>
13C 요소 100.0 mg
락토오스(다이락토스 S, 프로인토산업(주)제) 34.4 mg
결정 셀룰로오스(아비셀 PH-101, 아사히 화성) 60.0 mg
콘스타치 5.0 mg
스테아린산마그네슘 0.6 mg
상기 핵 정제 100 중량%에 대해 0.1∼20 중량%의 코팅제를 가지는 코팅 정제를, 하기 성분을 1 중량% 또는 8 중량%의 비율로 포함하는 코팅 용액을 이용하여 조제했다.
<코팅 용액>
하이드록시프로필셀룰로오스(TC-5RW, 신에쯔 화학공업(주)제) 6중량부
매크로골 6000 2중량부
산화티탄 1중량부
탈크 1중량부
(1) 붕괴 시간의 측정(붕괴 시험법)
상기에서 조제한 각 코팅 정제를, 일본 약국방(제13 개정) 기재의 붕괴 시험법(「적당한 코팅제로 제피(劑皮)를 한 정제」의 시험법을 사용, 시험액: 물, 액 온도: 37 ±2℃, 시료 정제: 6개)에 따라서 시험하고, 시료 정제의 잔류물이 유리관 내에서 검출되지 않거나, 검출되더라도 피막 또는 해면상(海綿狀)의 물질이거나, 연질 또는 진흙상의 물질이 약간 검출될때 까지 경과한 시간을 측정하여 붕괴 시간으로 했다.
(2) 지체 시간의 측정(용출 시험법)
상기에서 조제한 각 코팅 정제를, 일본 약국방(제13 개정) 기재의 용출 시험법(제2법(패들법)을 사용, 시험액: 물(500 ml), 액 온도: 37 ±0.5℃, 패들 회전수: 75rpm)에 따라서 시험하고, 패들 회전 시작에서 정제의 붕괴가 시작되기까지의 시간을 측정하여 지체 시간으로 했다. 상기 시험에 의해서 수득한 각 코팅 정제의 붕괴 시간과 지체 시간을 표3에 나타낸다.
코팅량 0% 0.1% 0.3% 0.5% 1.0% 2.0%
붕괴시간 10"-15" 10"-15" 10"-15" 10"-15" 10"-15" 10"-15"
지체시간 - 5초 10-15초 15-20초 20-40초 20-40초
코팅량 3.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0%
붕괴시간 15"-20" 45"-55" 1'55"-2'35" 2'20"-3'10" 3'30"-4'10"
지체시간 20-40초 20-40초 1-2분 2-3분 3-4분

붕괴 시험의 결과로부터, 코팅량이 0∼3중량%의 범위에 있는 코팅 제제는 붕 괴 시간에 거의 차이가 없고, 5중량%의 코팅 제제에서 약간 지연되는 것이 보이고, 10 중량%을 초과하면 코팅 제제의 붕괴에 2분 이상 걸린다는 것을 알았다. 또한, 용출 시험의 결과로부터, 0.1 중량%로 코팅함으로써 핵 정제의 용출 시작을 지연시킬 수 있고(지체 시간의 발생), 그 지체 시간은 코팅량 0.3 중량% 이상, 바람직하게는 0.5 중량% 이상으로 함으로써 원하는 시간을 연장시킬 수 있었다. 또한, 코팅량이 1∼5 중량%의 범위에 있는 코팅 제제는 지체 시간에 거의 차이가 없었다. 그러나, 코팅량이 10 중량%을 초과하면 지체 시간은 현저하게 길어지고, 핵 정제의 용출에 상당한 시간이 필요하다고 생각되었다. 이들의 결과로부터, 핵 조성물 100 중량%에 대한 코팅제의 비율로서, 통상 0.1∼10 중량%, 바람직하게는 0.3∼5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5∼3 중량%, 특히 1∼3 중량%의 범위가 바람직하다고 판단되었다.
실시예 3
실시예 1에서 조제한 본 발명의 코팅 제제를 이용하여, 하기의 시험을 행했다.
구체적으로는, 성인 남자를 대상으로 하여 13C-표지 요소 용액을 사용한 13C-표지 요소 호기 시험에 의해, H. 파이로리 음성자 14명과 H. 파이로리 양성자 6명의 합계 20명을 선택하고, 이들을 피험자로 하여 이하의 시험을 행했다.
먼저 상기의 피험자 20명을 A그룹과 B그룹의 2그룹(각 그룹: H. 파이로리 음성자 7명과 H. 파이로리 양성자 3명의 합계 10명)으로 나누고, 각 그룹의 피험자에 대해 본 발명의 코팅 제제를 사용한 13C-표지 요소 호기 시험을 7일의 간격을 두고 2번 실시했다. 구체적으로는, A 그룹에 대해서, 먼저 첫번째의 호기 시험 시에 구강내 세정을 행하고(구강내 세정 실시), 두번째의 호기 시험시에 구강내 세정을 행하지 않았다(구강내 세정 비실시). B 그룹에 대해서는, 먼저 첫번째의 호기 시험시에 구강내 세정을 행하지 않고(구강내 세정 비실시), 두번째의 호기 시험시에 구강내 세정을 행했다(구강내 세정 실시).
호기 시험은, 각 피험자에게 코팅 제제를 100 mL의 물과 함께 복용하게 하고, 정제 복용 전, 복용 후 5분, 10분, 15분, 20분 및 30분의 6포인트에 있어서, 약 300mL 용량의 알루미늄라미네이트백에 호기를 채취함으로써 행했다. 채취한 호기의 분석은 자동 13CO2 요소 호기 분석 장치(GC-MS, 상품명: ABCA-G(Europa Scientific사 제))를 이용하여 행하고, 알루미늄라미네이트백으로부터 전용의 감압 샘플관에 채취한 각 호기 샘플의 δ13C값(‰)(각 채취시에 있어서의 호기 중 13CO2/12CO2 농도비)를 측정했다. 이어서, 제제 복용 전의 호기 샘플의 δ13C값(‰)과 복용 후의 각 채취시의 호기 샘플 δ13C값(‰)의 차인 △ 13C값(‰)을 계산했다.
각 피험 그룹(H. 파이로리 음성자 및 양성자의 구강내 세정 실시 그룹과 구강내 세정 비실시 그룹)에 관해서, 제제 경구 투여 후로부터 시간 경과에 따라 △ 13C값(‰)(제제 투여 후의 각 채취시에 있어서의 호기 중 13CO2/12CO 2 농도비(δ13C값)와 제제 투여 전의 호기 중 δ13C값의 차)을 측정한 결과를 도1에 도시한다. 또한 도면 중, ●은 H. 파이로리 음성자 14명(구강내 세정 실시그룹), ○은 H. 파이로리 음성자 14명(구강내 세정 비실시 그룹)을 대상으로 한 결과를 나타내고, ◆은 H. 파이로리 양성자 6명(구강내 세정 실시 그룹), 및 ◇은 H. 파이로리 양성자 6명(구강내 세정 비실시 그룹)을 대상으로 한 결과를 나타낸다. 각 그래프는, 모든 피험자의 평균값 ±표준 오차를 나타낸다.
(1) 구강 및 인두내 세균의 영향
도1에 도시한 H. 파이로리 음성자 그룹에 대한 시험 결과(도면 중, ● 및 ○으로 도시)로부터 본 발명의 코팅 제제를 피험 진단제로 함으로써, 구강내 세정을 생략해도 구강 및 인두내 세균의 영향에 기초한다고 생각되는 Δ13C값의 변화는 관찰되지 않는 것을 알았다.
(2) H. 파이로리 양성자에서의 Δ13C값(‰) 변화 패턴
H. 파이로리 양성자 그룹(도면 중, ◆ 및 ◇으로 도시)에 관해서는 위내의 H. 파이로리의 우레아제 활성을 반영한 Δ 13C값(‰)을 검출할 수 있음에 반해, H. 파이로리 음성자 그룹(도면 중, ● 및 ○으로 도시)에 관해서는 상기한 바와 같이 Δ 13C값(‰)의 변화는 거의 관찰되지 않았다. 이것으로부터, 본 발명의 코팅 제제 를 피험 진단제로 함으로써, H. 파이로리 양성자의 Δ13C값(‰)과 음성자의 Δ13C값(‰)을 명확히 구별하여 검출할 수 있고, H. 파이로리 양성자와 H. 파이로리 음성자를 정확하게 판별할 수 있는 점, 즉 H. 파이로리 감염의 유무를 정확히 판별할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이상의 점에서, 13C-표지 요소 등을 포함하는 나정제(핵 정제)에 일정한 비율로 코팅을 실시함으로써, 구강 및 인두내의 우레아제 생산균의 영향을 완전히 배제할 수 있고, H·파이로리 감염의 유무를 정확히 판별할 수 있음이 확인되었다.
종래의 H. 파이로리 감염의 진단제는, 동위체 C-표지 요소의 분제(reagent powder)를 물에 용해시켜 수용액으로서 투여하는 점에서 구강내나 인두내의 우레아제 생산성 세균의 영향을 받기 쉽고, 그 결과, 위양성의 검출 결과를 나타내는 경우가 있었다. 이 때문에, 더욱 정확한 판정을 행하기 위해서는, 표지 요소를 함유한 용액을 복용한 직후에 입을 헹굴 필요가 있거나, 구강내 세균 영향의 가능성이 작아지는, 투여 후 적어도 20분 이후의 호기에 의해서 판정하는 등의 제약이 있었다.
본 발명의 코팅 제제에 의하면, 구강내나 인두내에 존재하는 우레아제 생산균의 영향이 완전히 배제되기 때문에 상기와 같은 제약을 받지 않고, 더구나 위내에서의 유효 성분의 용해 및 분산이 빠르기 때문에, 복용 후 더욱 빠른 시기에 호기를 채취하고 표지 이산화탄소를 측정함으로써, 신속하게 H. 파이로리 감염의 유무를 판정하는 것이 가능해진다. 또한, 구강내의 세균의 영향이 배제된다는 것은, H. 파이로리 감염의 유무를 판정하는 기준인 컷-오프(Cut-off)값을 더욱 엄밀하고 또한 낮게 설정할 수 있음을 의미하고, 이에 따라 더욱 검출 정밀도를 향상시킬 수 있고, 또한 판정 시간을 단축할 수 있다. 즉, 본 발명의 코팅 제제는, 더욱 신속하고, 간편하며 또한 고정밀도인 H. 파이로리 감염의 진단용제로서 지극히 유용한 제제이다.

Claims (17)

  1. 요소 호기 시험에 의한 헬리코박터 파이로리 감염의 유무를 검출하기 위한 제제에 있어서,
    상기 제제는 핵 조성물이 상기 핵 조성물 100중량%에 대해 0.1∼5중량%의 코팅제로 피복되어 되는 코팅 제제이며,
    상기 핵 조성물 100중량%당 동위체 탄소 원소 표지 요소 19∼89중량%, 부형제 10∼80중량% 및 활택제 0.01∼1중량%가 배합되어 이루어지고,
    상기 부형제가 (a) 락토오스, 수크로오스 및 포도당으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 당류, (b) 결정 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 셀룰로오스류 및 (c) 전분, 카르복시메틸스타치 나트륨, 하이드록시프로필스타치 및 부분 알파화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 전분류를 포함하는 것을 특징으로 하는
    코팅 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물 100 중량%에 대한 상기 코팅제의 비율이 0.3∼5 중량%인
    코팅 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물 100 중량%에 대한 상기 코팅제의 비율이 0.5∼3중량%인
    코팅 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물 100 중량%당, 동위체 탄소 원소 표지 요소를 25∼75 중량%, 부형제를 20∼70중량% 및 활택제를 0.05∼0.8 중량%의 비율로 함유하는
    코팅 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물 100 중량%당, 동위체 탄소 원소 표지 요소를 30∼70 중량%, 부형제를 35∼65 중량% 및 활택제를 0.1∼0.7 중량%의 비율로 함유하는
    코팅 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물은, 동위체 탄소 원소 표지 요소 100 중량%에 대해, 부형제를 10∼450 중량%, 활택제를 0.01∼6 중량%의 비율로 함유하는 것인
    코팅 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물은, 동위체 탄소 원소 표지 요소 100 중량%에 대해, 부형제를 50∼150 중량%, 활택제를 0.1∼5 중량%의 비율로 함유하는 것인
    코팅 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 코팅제는 수용성 고분자 및 가소제로 이루어지는 것인
    코팅 제제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 풀룰란, 덱스트린, 알긴산 알칼리 금속염, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 어느 1종인
    코팅 제제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 가소제는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 구연산트리에틸, 트리아세틴, 농축 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리솔베이트로 이루어지는 그룹에서 선 택되는 적어도 어느 1종인
    코팅 제제.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물은 활택제로서 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 및 경화유로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 어느 1종을 포함하는 것인
    코팅 제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 핵 조성물은 부형제로서 락토오스, 결정 셀룰로오스 및 전분을 포함하고, 활택제로서 스테아린산 마그네슘을 포함하며, 상기 코팅제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄 및 탈크를 함유하는 것인
    코팅 제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 동위체 탄소 원소 표지 요소가 13C-표지 요소인 것을 특징으로 하는
    코팅 제제.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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