JPH10500995A

JPH10500995A - ヘリコバクテル・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）の検出のための診断用調剤

Info

Publication number: JPH10500995A
Application number: JP8515232A
Authority: JP
Inventors: クリステルニストレム，; トマスルントクビスト，; アンデルスペターソン，
Original assignee: ダイアバクト・エイ・ビー
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-17
Publication date: 1998-01-27
Anticipated expiration: 2015-10-17
Also published as: JP2768559B2

Abstract

(57)【要約】本発明は錠剤の形態で、カプセル調剤の形態で、又は他のいずれかの固体の形態で酸と一緒に同位体−標識尿素を投与するための調剤に関する。調剤は胃において非常に迅速に溶解する。調剤は進行するヘリコバクテル・ピロリ感染に伴う胃におけるウレアーゼ活性の増加を示すために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】ヘリコバクテル・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）の検出のための診断用調剤胃潰瘍に関連する疾患は重大な公衆衛生の問題であり、医学的経費及び失われる労働力という形で社会に多額のお金を費やさせる。胃潰瘍及び／又は十二指腸潰瘍の発生には、胃におけるヘリコバクテル・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）の存在が必要な先要条件であるということは、十分に確定されている。バクテリアが胃に存在しないと潰瘍は発生しないであろう。ヘリコバクテル・ピロリ感染が抗生物質の助けで治癒した場合、胃潰瘍疾患における再発はないであろうということも確定されている。従って胃潰瘍疾患は治癒させることができ、治癒させねばならないバクテリア−誘因疾患であると考えられる。胃腸の問題を負わされた大きな患者集団をヘリコバクテル・ピロリ感染の存在に関して調べることが必要なので、これに関する信頼性の高い簡単な診断が非常に必要である。本発明はバクテリア、ヘリコバクテル・ピロリが酵素ウレアーゼを大量に生産するという観察に基づいている。酵素ウレアーゼは通常は人間において見いだされず、胃におけるその存在はヘリコバクテル・ピロリが存在することを示す。ヘリコバクテル・ピロリは人間の胃において生態学的地位を確立している。バクテリアは中性のｐＨで繁殖し、それは胃の粘膜層の下に見いだされる。バクテリアは大量の酵素ウレアーゼを生産し、それが今度は尿素のアンモニア及び重炭酸塩への分解を触媒する。次いで重炭酸塩は胃の酸環境において二酸化炭素と水に転化される。スウェーデンにおいては、毎年約４７０，０００人の患者が胃潰瘍−様問題に関する医療を求めている。従って信頼性の高い簡単な方法でヘリコバクテル・ピロリ感染を診断して処置することができる可能性は患者にとって、及び衛生経済学の見地からも非常に興味深い。本発明は、ヘリコバクテル・ピロリ感染と関連して、胃において進行しているウレアーゼ活性の簡単で信頼性の高い診断のための固形調剤に関する。ヘリコバクテル・ピロリの存在を示す現在の方法生検法これらの方法（バクテリアの培養、組織学的検査、迅速ウレアーゼ試験）の共通の特徴は、それらが生検材料について行われることである。これは患者がファイバーオプチクスを用いた胃の胃鏡検査を受けなければならなず、その間に組織試料が胃の上皮から採取されることを意味する。この検査は高価であり、患者にとって不快でもある。血清学的方法これらの方法の共通の特徴は、血液中又は胃の分泌液中におけるヘリコバクテル・ピロリに対する特異的抗体の存在の決定から成る。これらの方法の１つの欠点は、血液試料又は胃からの分泌液の採取が必要なことである。血清学的方法は試験を行った時点でのバクテリアの存在を示すこともできない。ヘリコバクテル・ピロリに感染した時点からバクテリアに対する抗体が現れる時点まで約２０日間かかる。バクテリア感染の処置に成功した後、抗体の含有量の上昇は非常に長期間血液中に残り、それにより処置された患者の状態を正確に検査する可能性が非常に制限される。尿素−息試験（ｕｒｅａ−ｂｒｅａｔｈｔｅｓｔｓ）この方法はバクテリア、ヘリコバクテル・ピロリによる酵素ウレアーゼの生産に基づいている。ウレアーゼは尿素のアンモニア及び重炭酸塩への分解を触媒する。次いで重炭酸塩は胃の酸環境中で二酸化炭素と水に転化される。現在、尿素−息試験は以下の方法で行われている：患者は同位体−標識（¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ）尿素を含有する水溶液を飲み込む。胃にウレアーゼ−生産性ヘリコバクテル・ピロリ及び酸が存在すると、尿素が分解されて同位体−標識炭素原子が二酸化炭素に転化され、呼気を介して分泌される。呼気中の同位体−標識二酸化炭素の量が測定される。この方法の利点は検査が非−侵入性である、すなわち患者が器械（胃鏡検査）に供される必要がなく、血液試料が採取される必要も、胃から分泌液の試料が採取される必要もないことである。さらに患者に供給される尿素が胃の表面全体に分散するので、バクテリアが非常にむらのある分布領域を有するという事実が有意でなくなる。尿素−息試験は３つの個別の点で不利である：１．同位体−標識尿素は水溶液として摂取される。これは、尿素が患者の口腔及び咽頭内のウレアーゼ−生産性バクテリアにより分解され得、それはヘリコバクテル・ピロリの存在に関する誤った正の表示を生じ得ることを意味する。２．試験に成功するために、与えられた量の水素イオンが胃に存在し、生成される重炭酸塩が二酸化炭素に転化されることが必要である。胃潰瘍に罹った多くの患者は酸−抑制阻害剤で処置されており、それは、そのような患者がこの方法に従って診断される場合に誤った負の試験結果を与える。３．同位体−標識尿素は水溶液中で短い化学的耐久性しか有しておらず、それは、患者が臨床的に検査される場合に実行上の困難を引き起こす。胃におけるヘリコバクテル・ピロリの存在を示すいくつかの診断法が当該技術分野において既知であるが、これらの方法は複数の欠点に妨げられており、例えばバクテリアの存在を明確に示すことが不十分であり、あるいは患者にとって不快であるということが前記から明らかであろう。かくしてそのような診断法を改良し、より信頼性の高い診断をすべての条件下で行えるようにし、そのような方法の実際の利用を強化する必要がある。本発明の一般的開示崩壊速度が高く、酸と組み合わせて同位体−標識（¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ）尿素を含有するカプセル、錠剤又は他のいくつかの固形調剤を構築することにより、胃潰瘍疾患の診断と関連する尿素−息試験の場合に以下の４つの重要な利点が得られる：１．同位体−標識尿素が固形調剤の形態で投与されると、尿素が胃に到達する前に口腔及び咽頭内のウレアーゼ生産性バクテリアにより分解されることが予防される。これは誤った正の結果の数を減少させ、それにより検査の信頼性を有意に向上させる。２．同位体−標識尿素の投与と同時に弱酸を投与することは、酸−抑制阻害処置が進行している間に尿素−息試験を行えるようにもする。尿素−息試験に供される患者の大部分が有力な酸−分泌阻害薬で慢性的に処置されているので、これは有意な進歩である。これは誤った負の結果が起こるのを実質的に減少させる。３．カプセル、錠剤又は他の固体の形態の同位体−標識尿素及び弱酸は比較的長期間にわたって安定なので、水溶液における尿素の限られた化学的安定性により引き起こされる問題が避けられる。これは、尿素−息試験の寄与及び適用に関して有意な実行上の利点を与える。４．調製済み固形調剤（例えば錠剤）の利用は、規定された水に基づく試験液の調製と比較して、投薬量の正確性及び時間の節約に関しても利点を与える。これらの有意な利点を達成するために、それが口腔内及び咽頭内におけるウレアーゼの影響からその含有物を保護するように、ならびにまた、それが胃において迅速に及び完全に分解するように固体調剤を構築するすることが必要である。本発明の技術的説明本発明に従い、人間への経口投与を目的とする固形調剤中に主に¹¹Ｃ、¹³Ｃ又は¹⁴Ｃ標識尿素及び酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸又はアシグルミンを含有する本質的に水を含有しない調剤を提供する。しかし本発明は尿素のみに制限されず、本発明はヘリコバクテル・ピロリの活性により影響され、容易に分析され得る他の物質又は基質も含むことが注目されなければならない。調剤は、摂取された場合に胃において十分に低いｐＨ−値を与えるのに十分な酸を含有するべきである。これに関し、適したｐＨ値はｐＨ＝４より下である。患者の胃において所望のｐＨを得るのに必要な特定の酸の量は、簡単な日常的的試験に基づいて熟練者が容易に決定することができる。本発明の製薬学的調剤は、調剤が胃に達すると本質的に直後に同位体−標識尿素及び酸が放出されるように構成される。調剤の好ましい形態は¹³Ｃ尿素及び水を含有しないクエン酸を含む。調剤は、場合により迅速に溶解できるコーティングが設けられていることができる従来の錠剤であることができるが、別の場合それはカプセル調剤の形態を有することができる。この後者の場合、いわゆる硬質ゼラチンカプセル（オパーキュレートカプセル（ｏｐｅｒｃｕｌａｔｅｃａｐｓｕｌｅｓ）が意図されているが、軟質ゼラチンカプセルも用いることができる。唯一の先要条件は化学的安定性が十分に高いこと、及び調剤の含有活性物質が迅速に放出され、溶解され得ることである。化学的安定性は通常、活性物質及び補助物質が固体の形態で存在する場合に向上する。油溶液が軟質ゼラチンカプセルと組み合わされて用いられる場合、化学的安定性は通常、十分に高い。他の固形調剤も用いることができる。これに関して用いることができる調剤のリストを制限するものではないが、そのような調剤には固溶体、固体分散体（ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）及びいわゆるペレット調剤が含まれ得ることに言及することができる。ペレット調剤は粒状化により、又は押出／球状化により製造される比較的大きい、又は比較的小さい粒子を意味する。次いで活性物質をこれらのペレット中に導入するか、又はそれらの表面に付着させることができる。次いで活性ペレットを迅速に崩壊する錠剤の形態に圧縮することができるか、又は硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。好ましい形態である錠剤は、当業者に既知の補助物質及びプロセス段階を用いて製造することができる。かくして最大迅速放出及び分解を得るために、錠剤の崩壊を促進する本質的に水溶性の成分及び補助物質を用いるのが好ましい。用いられる補助物質は当業者に既知の種類の製薬学的破裂剤（ｂｕｒｓｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）又は崩壊剤の形態を有することができる。これに関して特に適した薬剤は水中で水和により顕著に、その乾燥体積の１０〜２０倍に相当する体積に膨潤するものである。そのような薬剤の例には、水に不溶性であるがその中で顕著に膨潤する架橋ポリマーの形態のセルロース誘導体及び澱粉誘導体が含まれる。ポリビニルピロリドンの誘導体はそのような薬剤の他の例である。水膨潤性が高く、ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．によりＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^Rの商品名で販売されている修飾セルロース−ゴムは、適した製薬学的崩壊剤の特定の例である。他の型の製薬学的崩壊剤も用いることができ、当業者には適した薬剤の選択において問題がないであろう。特に好ましい形態の場合、活性物質である尿素は非常に微細な粒子状の質を有する。この形態の場合、粒径は２００μｍより小さいのが好ましく、２０μｍより小さいのがより好ましい。しかしこれは、調剤の残りの部分がそれを許す場合に、もっと大きな粒径の粒子状活性物質を用いることを排除するものではない。そのような評価は当業者に周知である。実施例本発明を試験し、従来の方法（水溶液）と本発明を比較する目的で、以下に従って錠剤を製造した：以下の組成の成分を従来のダブルコーン回転ミキサーにおいて混合した。次いで１２ｍｍの凹面パンチを有するいわゆる傍心プレス機（ｅｘｃｅｎｔｅｒｐｒｅｓｓｍａｃｈｉｎｅ）において錠剤を圧縮した。錠剤の組成１．尿素、¹³Ｃ５０ｍｇ２．クエン酸、無水６３ｍｇ３．Ａｖｉｃｅｌ^R Ｐｈ１０１６０ｍｇ４．Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^R ２４ｍｇ５．ステアリン酸マグネシウム３ｍｇＡｖｉｃｅｌ^R Ｐｈ１０１はＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．により販売されている微結晶セルロースの商品名である。Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ^RはＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．からの、水中における膨潤性が高い修飾セルロースゴムの商品名である。この場合それは錠剤の迅速な崩壊のための製薬学的崩壊剤として働く。患者について行われた試験において、２個の錠剤（１００ｍｇの尿素に相当）又はやはり１００ｍｇの尿素を含有する２．５ｍｌの水溶液がそれぞれの患者により摂取された。従来の方法（水溶液）に従って投与される同位体−標識尿素、及び本発明の調剤を比較すると、胃にバクテリアがいない８人の患者の呼気において、水溶液の摂取の時点から１０分後に同位体−標識二酸化炭素が観察された。本発明の調剤の形態で同位体−標識尿素が摂取された場合、これらの患者の呼気において同位体−標識二酸化炭素は観察されなかった。胃のバクテリアを有することがわかっている１０人の患者を用いて水溶液における同位体−標識尿素及び本発明の固形調剤における同位体−標識尿素を比較すると、錠剤を摂取した１０分後に顕著に増加した量の同位体−標識二酸化炭素が呼気空気において観察された。同位体−標識尿素が水溶液で摂取された場合、測定された同位体−標識二酸化炭素の量が胃のウレアーゼに由来することを明確に言うまでにさらに１０分間待つことが必要であった。前記の１０人の患者のすべてを１週間、酸抑制薬で処置した。水溶液における同位体−標識尿素を用いる従来の尿素−息試験はすべての場合に負の結果を示した。本発明に従って酸が付加された固形調剤における同位体−標識尿素を用いると、１０人の患者のすべての胃におけるウレアーゼ活性が確定された。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９６年３月１８日【補正内容】請求の範囲１．ヘリコバクテル・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）の活性により影響を受けて、呼気空気に伴い、そこで分析される検出可能な反応生成物を生成する同位体−標識尿素を含む固体の、本質的に水を含有しない組成物から成ることを特徴とするヘリコバクテル・ピロリ感染に伴う胃におけるウレアーゼ活性の存在を検出するための製薬学的調剤。２．固体の水溶性酸を含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調剤。３．同位体−標識尿素が¹¹Ｃ、¹³Ｃ及び／又は¹⁴Ｃで標識されていることを特徴とする請求の範囲第１又は２項に記載の調剤。４．酸がアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸及びアシグルミンの１つ又はそれ以上であることを特徴とする請求の範囲第２又は３項に記載の調剤。５．酸が胃において４より低いｐＨを生ずる量で存在することを特徴とする請求の範囲第２〜４項のいずれか１つに記載の調剤。６．投与後に胃において迅速に溶解するように調製されていることを特徴とする請求の範囲第２〜５項のいずれか１つに記載の調剤。７．同位体−標識尿素が本質的に２００μｍより小さい、好ましくは２０μｍより小さい粒径を有することを特徴とする請求の範囲第２〜６項のいずれか１つに記載の調剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ヘリコバクテル・ピロリ（ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒＰｙｌｏｒｉ）の活性により影響を受けて観察可能な反応生成物を生成する物質を含むことを特徴とするヘリコバクテル・ピロリ感染に伴う胃におけるウレアーゼ活性の存在を検出するための製薬学的調剤。２．同位体−標識尿素及び固体の水溶性酸を含む固体の、本質的に水を含有しない組成物から成ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の調剤。３．同位体−標識尿素が¹¹Ｃ、¹³Ｃ及び／又は¹⁴Ｃで標識されていることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の調剤。４．酸がアスコルビン酸、酒石酸、クエン酸及びアシグルミンの１つ又はそれ以上であることを特徴とする請求の範囲第２又は３項に記載の調剤。５．酸が胃において４より低いｐＨを生ずる量で存在することを特徴とする請求の範囲第２〜４項のいずれか１つに記載の調剤。６．投与後に胃において迅速に放出されるように構成されていることを特徴とする請求の範囲第２〜５項のいずれか１つに記載の調剤。７．同位体−標識尿素が実質的に２００μｍより小さい、好ましくは２０μｍより小さい粒径を有することを特徴とする請求の範囲第２〜６項のいずれか１つに記載の調剤。