CN1489478A - 诊断幽门螺杆菌感染的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

按照尿素呼吸试验方法检测幽门螺杆菌感染的包衣制剂，它包括至少含有定义比例的同位素C标记的尿素、赋形剂和润滑剂的核心组合物，以100重量份的核心组合物为基准，该核心组合物以0.1－10重量份的包衣剂包衣。采用这种制剂，排除了驻留于除了胃之外的器官，例如口腔和咽喉内生产尿素酶的细菌的影响，能够诊断幽门螺杆菌感染，而不会有假阳性试验的风险，并且具有合理的快速性。

Description

诊断幽门螺杆菌感染的药物制剂
发明领域
本发明涉及用于诊断幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染的药物制剂。更具体地，本发明涉及一种发现应用于尿素呼吸试验的口服剂型，该方法是检测幽门螺杆菌的无损伤方法。
相关技术描述
自从Marshall等成功地分离和培养幽门螺杆菌(下文称作H.pylori)(Lancet，pp.1273-1275(1983))，肯定和否定的观点在其病因机理上都已经得到发展。然而，近来，作为胃炎、消化性溃疡和胃癌发病的主要原因或者辅因子，H.pylori感染已经引起了大量的注意力，上述疾病不仅在日本而且在全世界是主要的上消化道疾病的三联征。尤其，NIH Consensus Conference(Bethesda，1994)的建议，即“业已证实为H.pylori感染的消化性溃疡，无论它是原发还是复发的，需要补充含抗菌剂的抗胃酸分泌药物治疗的根除治疗”，在日本引起非常大的轰动，促进有关人士建立诊断H.pylori感染和验证根除H.pylori的准确和迅速的方法。
检测胃粘膜H.pylori的技术分成两大类，即需要内窥镜检查(活组织检查)的损伤类(包括分离物培养的细菌学方法，用于检测、尿素酶试验等的组织学或免疫组织学方法)和无损伤类方法。它们之中，从患者精神和身体负担、方便和安全的观点，无损伤类是优选的。
当前使用的两种代表性的无损伤方法是诊断用的血清学方法，它包括测定特定抗H.pylori抗体的血清学水平和包括口服同位素碳标记的尿素并测定呼吸气体内标记二氧化碳的尿素呼吸试验(例如，Sand，J.，Gastroenterol，1996，31(suppl)214，pp.44-46；Gastraenteralogy，1997，113，s93-98；Gut，1994，35，pp.723-725；Aliment.Pharmacol.Ther.1997，11，pp.641-649；Gastraenteralogy，1995，109，pp.136-141)。
以上方法之中，基于特定抗体存在的诊断用血清学方法的缺点是，由于即使在根除H.pylori之后宿主血清的抗体阳性状态至少存在3个月，近似10-15％的试验受试者产生假阳性反应，就此，它不适于证实细菌消灭。因此，近来广泛采用尿素呼吸试验，它不依赖抗体的存在并且是安全和不费时的。这种试验基于H.pylori产生大量的尿素酶的性质。通常人体不会产生尿素酶，因此，它的测定表明在胃内存在H.pylori，尿素酶的制造者。从而，这种方法采用这种现象，即尿素酶制造者H.pylori位于宿主胃内时，宿主摄取的标记尿素分解并且进一步与胃酸反应，这样就使标记的尿素转化成标记的二氧化碳，它在呼吸气体中呼出(Lancet，pp.174-177(1987))。这种试验进一步的优点是能够测试胃部广泛区域内尿素酶的存在。
然而，这种尿素呼吸试验的常规步骤包括以液体溶液形式摄取同位素标记的尿素，因此，位于口腔和咽喉的多种产生尿素酶的细菌在给药之后的早期分解摄取的尿素，从而在诊断H.pylori感染中存在得出假阳性的风险。为了预防这种假阳性反应，必须令试验受试者接着摄取标记的尿素水溶液立即以水漱涤咽喉以洗去留在口腔内的标记的尿素，或者提前消毒口腔和咽喉。
然而，这类处理不仅对于经受该试验的试验受试者，而且对于主治医师是累赘的。此外，为了获得准确结果，必须通过延迟呼出气体收集的时间消除归因于口腔及其周围的驻留细菌分解的尿素的检测干扰，所来的缺点是延长试验步骤。
发明概述
本发明目的是提供适用于尿素呼吸试验的改良口服制剂。更具体地，本发明的目的是提供一种药物制剂，它能够通过尿素呼吸试验方便地和无损伤地检测和诊断胃粘膜H.pylori感染，并完全消除了栖息于口腔、咽喉和除了胃肠道之外的其它组织的生产尿素酶的细菌的影响，从而避免了假阳性试验的结果。
本发明进一步的目的是提供一种药物制剂，它能够迅速检测H.pylori的存在，而不会有时间滞后。
为了克服前述常规尿素呼吸试验的缺点，为了开发药物制剂，本发明的发明人认真探究制剂的体内行为，该制剂在口腔内保持不溶，但是，紧接着进入胃，它迅速溶解以使标记的尿素迅速分散到整个胃。结果，他们发现，可通过如下方法提供显示这类受欢迎的体内行为的药学制剂，采用标记尿素的活性物质与赋形剂组分和润滑剂组分结合以制备核心组合物(core composition)，并且以包衣剂包覆核心组合物物。由此，发明人证实，上述药物制剂口服给药至试验受试者，活性物质到达胃，不受驻留在口腔内的尿素制造细菌的影响，并且在胃内迅速溶解和分散，不受包衣溶解阻滞的支配，因此，这种药物制剂是适于快速和准确诊断H.pylori感染的极有用的试剂。基于上述发现完成本发明。
因此，本发明涉及适于按照尿素呼吸试验方案检测H.pylori感染的、以下(1)-(14)段定义的药物制剂：
(1)适用于按照尿素呼吸试验方案检测H.pylori感染的包衣制剂，以100重量份的所述核心组合物为基准，包括以0.1-10重量份包衣剂包衣的核心组合物，所述的核心组合物以100重量％的核心组合物为基准，包括19-89重量％的同位素碳标记的尿素、10-80重量％赋形剂组分和0.01-1重量％的润滑剂组分。
(2)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.3-5重量份。
(3)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.5-3重量份。
(4)如段(1)定义的包衣制剂，以100重量份的核心组合物为基准，含有25-75重量％的同位素碳标记的尿素、20-70重量％的赋形剂组分和0.05-0.8重量％的润滑剂组分。
(5)如段(1)定义的包衣制剂，以100重量份的核心组合物为基准，含有30-70重量％的同位素碳标记的尿素、35-65重量％的赋形剂组分和0.1-0.7重量％的润滑剂组分。
(6)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有10-450重量份的赋形剂组分和0.01-6重量份的润滑剂组分。
(7)如段(1)定义的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有50-150重量份的赋形剂组分和0.1-5重量份的润滑剂组分。
(8)如段(1)定义的包衣制剂，其中包衣剂含有水溶性聚合物和增塑剂。
(9)如段(8)定义的包衣制剂，其中水溶性聚合物是至少一种选自支链淀粉、糊精、碱金属褐藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组的成分。
(10)如段(8)定义的包衣制剂，其中增塑剂是至少一种选自聚乙烯醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、浓缩的甘油、丙二醇和聚山梨酯组成的组的成分。
(11)如段(1)定义的包衣制剂，其中，作为赋形剂组分，核心组合物含有至少一种选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、交聚维酮(cropovidone)、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、羧丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和部分预凝胶化淀粉组成的组的成分。
(12)如段(1)定义的包衣制剂，其中，作为润滑剂组分，核心组合物含有至少一种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和氢化油组成的组的成分。
(13)如段(1)定义的包衣制剂，其中核心组合物含有乳糖、结晶纤维素和淀粉作为赋形剂组分，硬脂酸镁作为润滑剂组分，包衣剂含有羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和滑石。
(14)如段(1)定义的包衣制剂，其中同位素碳标记的尿素是13C-标记的尿素。
本发明进一步涉及下列段(15)或(16)定义的用任何以上定义的包衣制剂检测H.pylori感染的方法：
(15)检测H.pylori感染的方法，包括采用段(1)定义的包衣制剂作为尿素呼吸试验试剂。
(16)检测H.pylori感染的方法，它包括给予试验受试者段(1)定义的包衣制剂的步骤，在给定时间之后收集呼出气体的步骤，以及测量呼出气体内同位素标记的CO2与12CO2之比的步骤。
本发明进一步涉及评估H.pylori根除效果的方法，它包括采用任何一种以上定义的包衣制剂，例如该方法的步骤包括给予H.pylori根除治疗的患者段(1)至段(14)任一定义的包衣制剂的步骤，在给定时间期限之后收集呼出空气的步骤，以及测量呼出气体内同位素标记的CO2与12CO2之比的步骤。
附图简要说明
图1表示实施例3的结果，其中13C标记的尿素片(包衣2重量％)口服给予试验组(清洗口腔组和未清洗口腔组，每组由H.pylori阴性和阳性受试者组成)，并且监测时程的Δ13C值(‰)(药物治疗之前和之后呼出气体内13CO2/12CO2浓度比的差(δ13C值))。图中，实心圆表示H.pylori阴性受试者(清洗口腔组)，空心圆表示H.pylori阴性受试者(未清洗口腔组)，实心菱形表示H.pylori阳性受试者(清洗口腔组)，空心菱形表示H.pylori阳性受试者(未清洗口腔组)。每个曲线表示总的参加试验人数的平均值±标准误差。
本发明的详细说明
按照本发明的药物制剂是用于通过尿素呼吸试验检测H.pylori感染的制剂，其特征在于所述的制剂是包括含有活性组分的核心组合物和包覆核心组合物的包衣材料的包衣制剂。
因此，组成本发明包衣制剂的核心组合物的特征在于，除了活性组分同位素碳标记的尿素(下文指同位素C标记的尿素)之外，该制剂以本文定义比例含有赋形剂组分和润滑剂组分。
适用于本发明实践的同位素C-标记的尿素是以碳同位素标记的尿素用作H.pylori感染检测的活性组分。作为碳的同位素，稳定的同位素13C和放射性的同位素11C和14C是通常叙及的，并且作为各自同位素标记的尿素，13C标记的尿素和11C标记的尿素或14C标记的尿素通常是叙及的。这些种类的标记的尿素通常用于尿素呼吸试验，并且所有的均可以常规方式用于本发明。优选地，13C标记的尿素，即以非常稳定的同位素13C标记的尿素可被用作所述的同位素C标记的尿素。
并不特别限制所述同位素C标记的尿素在核心组合物中的配比，由于它的范围是每100重量％核心组合物19-89重量％。优选的比例是25-75重量％，更优选的比例是30-70重量％。
作为赋形剂组分，各种常规用于药物制剂生产的赋形剂，尤其是用作片剂赋形剂的那些也可以随意地用于本发明。具体地，本文提及的有糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖等；水溶性或水膨胀的纤维素衍生物，如结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙(CarmelloseCalcium)、交联羧甲基纤维素钠等；淀粉或淀粉衍生物，如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、部分预凝胶淀粉等；以及包括聚乙烯吡咯烷酮的乙烯基吡咯烷酮，如交聚维酮等等。
这些可独自使用或以两种或多种适当组合使用。优选地，赋形剂组合使用。这种情形下，优选使用选自下列三组中至少两组的赋形剂，这三组是：
组1.糖，
组2.水溶性或水膨胀纤维素衍生物，
和组3.淀粉或淀粉衍生物。
这些组分的结合并无特别限制。各组优选组分(选自糖的乳糖；选自水溶性或水膨胀纤维素衍生物的结晶纤维素；以及选自淀粉或淀粉衍生物的淀粉)组合的例子包括乳糖和结晶纤维素或淀粉的组合；结晶纤维素和淀粉的组合；以及乳糖、结晶纤维素和淀粉的组合。优选的赋形剂是乳糖、结晶纤维素和淀粉，并且优选采用它们中的至少两种组合。组合的模式不受特别限制，但包括乳糖与结晶纤维素或淀粉的组合，结晶纤维素与淀粉的组合，以及乳糖与结晶纤维素和淀粉的组合。
核心组合物内赋形剂组分的制剂配比不受特别限制，以100重量％核心组合物为基准，它在10-80重量％范围内，优选20-70重量％，更优选地是35-65重量％。也建议所述赋形剂组分的配比以100重量份的同位素C-标记的尿素为基准，通常是10-450重量份，优选50-150重量份。
就润滑剂组分而言，可随意采用常规用于药物产品制备的各种润滑剂，特别是用作片剂润滑剂的那些。具体地，以实例叙及的是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化油等。这些可分别独立使用或者以两种或多种的适当结合使用。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
核心组合物中所述润滑剂组分的制剂配比不受特别限制，以100重量％的核心组合物为基准，它在0.01-1重量％范围内，优选0.05-0.8重量％，更优选0.1-0.7重量％。此外，以100重量份同位素C标记的尿素为基准，该润滑剂组分优选比例通常是0.01-6重量份，优选0.1-5重量份。
除了上述组分之外，组成本发明包衣制剂核的核心组合物可以以其它组分补充，如不干扰本发明效果量的粘合剂、发泡剂、着色剂、芳香剂、矫味剂、增甜剂等。作为这些额外的组分，可随意采用常规用于药物制剂，特别是片剂制备中的物质。
本发明的包衣制剂通过采用至少包括所述同位素C-标记尿素、所述赋形剂组分和所述润滑剂组分的核[未包衣片(片芯)、未包衣丸、未包衣颗粒]口以包衣剂进行表面包衣制备。
可以用于本发明包衣制剂的包衣剂不受特别限制，但是包括各种常规用于片剂、丸剂和颗粒剂等的包衣剂(薄膜形成剂)。优选的是水溶性包衣剂。
水溶性包衣剂包括选择性地具有硫酸盐基团的多糖，例如支链淀粉、糊精和碱金属褐藻酸盐(例如，钠盐、钾盐)等；水溶性纤维素衍生物，例如含有26-33％甲氧基基团的纤维素，如甲基纤维素，以及含有53.4-77.5％或7-12％羟基丙氧基基团的纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等；水溶性聚乙烯基衍生物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等；肠溶包衣聚合物(enteric polymer)，如羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙酸苯二甲酸纤维素酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纤维素等；胃溶包衣聚合物(gastric polymer)，如聚乙烯乙缩醛二乙基氨基醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E，等；以及持续释放的聚合物，如乙基纤维素等。这些可以单独使用或两种或多种组合使用。
这些水溶性聚合物中，优选的是支链淀粉、糊精、碱金属褐藻酸盐(褐藻酸钠、褐藻酸钾)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮，更优选地是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
用于本发明的包衣剂可以是含有仅仅是单一种类的所述水溶性聚合物或者含有适当组合的两种或多种聚合物。
本发明中，包括这种水溶性聚合物的包衣剂优选结合增塑剂使用。作为这类增塑剂，可选择性地使用在包衣组合物中常规使用的增塑剂，特别是多元醇，例如包括macrogol 6000、macrogol 4000等的聚乙二醇，浓缩的甘油，丙二醇、聚乙烯醇等；柠檬酸三乙酯；三乙酸甘油酯；以及如聚山梨酯(例如，吐温80)的表面活性剂也作为例子被叙及。
这些增塑剂每种都可结合所述的水溶性聚合物使用，或者以两种或多种结合水溶性聚合物的组合使用。作为优选的增塑剂，聚乙烯醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、浓缩的甘油、丙二醇或聚山梨酯是叙及的。它们之中，聚乙二醇是优选的，macrogol 6000是更优选的。
所述水溶性聚合物和所述增塑剂的组合模式不受特别限制，但是可提及的包括一些优选的例子：羟丙基纤维素和聚乙二醇、柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯的组合，以及羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇、柠檬酸三乙酯或三乙酸甘油酯的组合。更优选的组合是羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇的组合。
适用于本发明的包衣剂可以与着色剂(例如色素或染料)、芳香剂、矫味剂和/或增甜剂一起添加，每种均为不干扰本发明效果的用量。作为这类制剂添加剂，可自由采用在药物制剂，尤其在包衣制剂中常规使用的那些。作为着色剂的例子，二氧化钛、滑石、铁红等是叙及的。优选的是二氧化钛和滑石。着色剂意于给予本发明的包衣制剂希望的颜色，由于它足以满足需要，因此不用特别限制其用量。通常地，这种着色剂以100重量％的包衣剂为基准，使用比例是1-70重量％，优选5-50重量％。在组合使用滑石和二氧化钛时，包衣剂中它们的比例是100重量份的二氧化钛25-175重量份滑石，优选50-150重量份滑石。
以100重量份的核心组合物为基准，用于包覆核心组合物[例如未包衣片(片芯)、未包衣丸、未包衣颗粒]的包衣剂的比例可明智地选择0.1-10重量份范围，优选地是0.3-5重量份，更优选0.5-3重量份。如果比例大部分超过10重量份，包衣膜在胃中的溶解阻滞，引起核心组合物分散和溶解的显著延迟，随之而来的缺点是无益于迅速诊断。另一方面，如果比例显然小于0.1重量份，不会排除口腔和咽喉内生产尿素酶的细菌的影响，容易导致假阳性结果产生。
以所述包衣剂包覆核心组合物的方法不受特别限制，根据核心组合物或最终制剂的形式，可以常规方法完成包衣。
本发明的包衣制剂形式不受特别限制，由于施行本发明的操作和结果，可包括片剂、丸剂和颗粒剂等。优选的是片剂和丸剂，片剂是特别优选的。这些形式的包衣制剂可以本领域确定的方法制备。
以片剂的制备作为例子，可通过制备片剂剂型的含有所述至少三种组分(同位素C-标记尿素、赋形剂组分和润滑剂组分)的核心组合物，并且以所述包衣剂包覆片芯表面以制造本发明的包衣制剂。片芯可通过颗粒压片法(间接压片法)生产，该方法包括混合除了润滑剂组分之外的两种组分(即，同位素C-标记的尿素和赋形剂组分)，选择性地加上其它适合的添加剂组分，并且压缩整个混合物；或者由直接粉末压片法(直接压片法)生产，该方法包括混合所述的3种组分，选择性地加上其它适当的添加剂，均匀和直接压缩整个混合物。尽管可以如上使用任何一种所述的直接粉末压片法和所述的颗粒压片法，直接粉末压片法是优选的，由于可以调剂制粒步骤。以包衣剂包衣可以以常规方法实施，例如通过采用包衣锅的方法或者采用流化床包衣设备的方法。
以这样的方法制备本发明的包衣制剂，每剂量单位含有10-300mg的活性组分同位素C标记的尿素，优选50-150mg。
本发明的包衣制剂用于H.pylori感染检测。
进一步地，本发明提供采用本发明的包衣组合物检测H.pylori感染的方法。采用上述本发明的包衣制剂作为常规的适于检测H.pylori感染的尿素呼吸试验中尿素呼吸试验试剂，可以实施这种检测方法。具体地，在本发明的包衣制剂口服给予试验受试者之后，收集受试者呼出的气体，基于包含在呼出气体内的作为同位素碳标记CO2与12CO2之比，测量的同位素碳标记的CO2的比例，以此检测H.pylori感染。
这种情形下，不特别限制包衣制剂给药之后收集呼出气体的时间。例如，在本发明的包衣制剂给药之后，随着时间收集呼出气体，可以重复测量同位素碳标记的CO2与12CO2之比。然而，由以下描述的实施例3(图1)的结果理解，H.pylori阳性和H.pylori阴性受试者在本发明的包衣制剂给药之后的Δ同位素碳标记的C值(‰)中明显不同(例如，给药之后每个取样时间的呼出气体和片剂给药之前呼出气体的13CO2/12CO2之浓度比(δ13C值)的差异)。因此，H.pylori感染能够通过测量给药后任何取样时间的Δ同位素碳C标记的值(‰)检测。具体地，通常例如在给药之后5至60分钟，优选10至30分钟收集呼出气体。
为了测量和分析包含于呼出气体样品内标记的CO2，可以采用常规的分析方法，例如液体闪烁计数法、质谱分析、磁共振谱等等。由于测量的准确性，优选的是红外光谱法和质谱分析。
通常地，本发明的包衣制剂优选以水在快速状态给药。不特别限制包含于本发明的制剂的剂量形式内的标记尿素的含量。通常选择和调节的范围是每剂量单位10至300mg。
同样，本发明的包衣制剂用于根除治疗之后细菌清除效果的评估。因此，本发明提供采用本发明的包衣制剂评估H.pylori根除效果的方法。通过给予已经进行H.pylori根除治疗的患者服用本发明的包衣制剂，并且测量包含于患者呼出气体内同位素标记的CO2的比例作为按照尿素呼吸试验同位素标记CO2与12CO2之比，实施这种评估。检测或评估的方法不受特别限制，但是典型的方案包括使已经进行H.pylori根除治疗的患者服用本发明的包衣制剂，例如，每剂量单位含有10-300mg13C标记尿素的制剂，用水快速口服，5-60分钟，优选10-20分钟之后在呼出气体包中直接收集呼出气体，以质谱仪分析该呼出气体内13CO2/12CO2之比。
实施例
以下参考和操作实施例进一步详细举例说明本发明，但是不意味着限制本发明的范围。
参照实施例1
表1给出的组成以指明的比例混合，且通过直接压片法压缩制备参照实施例1的片剂。按日本药典(XIII)的指导试验这些片剂，溶解试验[方法2(浆法)]采用水作为试验溶液，浴温为37±0.5℃，浆速50rpm。测定20和60秒之后溶出尿素(％)的比例。结果亦如表1所示。
表1
    片芯组成     处方量
    尿素     100.0mg
    乳糖     34.4mg
    结晶纤维素     60.0mg
    玉米淀粉     5.0mg
    硬脂酸镁     0.6mg
    平均溶出尿素(20秒之后)比     3.1％
    平均溶出尿素(60秒之后)比     46.6％
上述结果显示片剂处方至少含有尿素、赋形剂组分(乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉)和润滑剂(硬脂酸镁)作为片剂组分，该片剂的溶出如此迅速，以致于口服途径给药时，它们在口腔内迅速溶解。
实施例1
除了用同位素(13C)标记的尿素代替尿素之外，按照参照实施例1使用的同样处方制备片剂。片芯以羟丙基甲基纤维素/聚乙二醇/二氧化钛/滑石(6/3/1/1，以重量计)含水组合物包衣，以100重量份的片芯为基准按2重量份包衣比，通过片剂制备中通常采用的包衣方法包衣，以制备备本发明包衣片剂。如参照实施例1，按照日本药典(XIII)，溶解试验，方法2(浆法)试验这些包衣片，采用水作为试验溶液，浴温37±0.5℃，浆速50rpm，测定20和60秒以及10分钟之后溶出的13C尿素的比例(％)。采用的处方和溶解试验结果如表2所示。
表2
           处方     处方量
    片芯     13C-尿素     100.0mg
    乳糖     34.4mg
    结晶纤维素     60.0mg
    玉米淀粉     5.0mg
    硬脂酸镁     0.6mg
    包衣剂     羟丙基甲基纤维素     2.4mg
    聚乙二醇     0.8mg
    二氧化钛     0.4mg
    滑石     0.4mg
    平均溶出尿素(20秒之后)比     0.0％
    平均溶出尿素(60秒之后)比     11.8％
    平均溶出尿素(10分钟之后)比     93.1％
上述结果表明给药之后20秒未观察到尿素的释放，在60秒之后仅有轻微的释放。因此，很明显，加水以常规的方式吞咽本发明的包衣片时，该片进入胃，在口腔内无溶解，并且在胃内释放同位素标记尿素，因此，可检测胃部H.pylori感染，不会受口腔内的尿素酶干扰。
实施例2
基于实施例1的结果，探究与片芯有关的以重量计的包衣剂的适当比。因此，采用相对于100重量份片芯，以0至20重量份(0，0.1，0.3，0.5，1，2，3，5，10，15和20重量份)范围与包覆片芯重量比，以与实施例1的方法相同的方法制备包衣溶液，对每种包衣片进行崩解试验以测量其崩解前的滞后时间和崩解时间。该试验中使用的包衣片的片芯组成如下所示。
<片芯>
13C尿素                                  100.0mg
乳糖(Dilactose S，Freund Ind.)            34.4mg
结晶纤维素(Avicel PH-101，Asahi Kasei)    60.0mg
玉米淀粉                                  5.0mg
硬脂酶镁                                  0.6mg
基于100重量份的上述片芯，通过采用含有1或8重量％包衣比的下列组分的包衣溶液，制备含有0.1-20重量份包衣剂的包衣片。
<包衣溶液>
羟丙基纤维素(TC-5RW，Shin-Etsu            6重量份
Chemical)
Macrogol 6000                             2重量份
二氧化钛                                  1重量份
沿石                                      1重量份
(1)崩解时间的测量(崩解试验)
按日本药典(XIII)、崩解试验[“用适当包衣剂包覆的片剂”]的指示，采用水作为试验溶液，浴温37±2℃，(6试验片)，试验如上制备的每种包衣片。在玻璃试管检测没有试验片残余物所用时间，或者，如果有任何残余物存在，测量可检出的薄膜或海绵状物质或者仅仅为柔软或泥状物质的时间并记录为崩解时间。
(2)滞后时间(溶解试验)的测量
如日本药典(XIII)、溶解试验[方法2(浆法)]指示，采用水(500ml)作为试验溶液，浴温37±0.5℃，浆速75rpm，试验如上制备的每种包衣片，测量浆开始旋转至片开始崩解的时间并记录为滞后时间。
上述试验产生的包衣片的崩解时间和滞后时间数据如表3所示。
表3
包衣比(重量份) 0 0.1 0.3 0.5 1.0 2.0
崩解时间 10″-15″ 10″-15″ 10″-15″ 10″-15″ 10″-15″ 10″-15″
滞后时间 - 5秒 10-15秒 15-20秒 20-40秒 20-40秒
包衣比(重量份) 3.0 5.0 10.0 15.0   20.0
崩解时间 15″-20″ 45″-55″ 1′55″-2′35″ 2′20″-2′10″ 3′30″-4′10″
滞后时间 20-40秒 20-40秒 1-2分钟 2-3分钟   3-4分钟
崩解试验说明，对应0-3重量份包衣比的包衣制剂显示在崩解时间上很少变动，对应5重量份包衣比的包衣制剂显示稍后滞后，并且，当包衣比超过10重量份时，包衣制剂崩解花费2分钟或更长。溶解试验揭示片芯组合物释放由0.1重量份的包衣开始阻滞(引入滞后时间)，这种滞后时间随包衣比增加到0.3重量份或更多而延长，优选不超过0.5重量份。在1-5重量份的包衣比范围内包衣制剂的滞后时间很少有差异。然而，包衣比超过10重量份时，滞后时间显著延长，表明延迟了片芯的实际释放。这些发现表明以100重量份的片芯为基准，包衣剂优选的比例通常是0.1-10重量份，更优选0.3-5重量份，还优选0.5-3重量份，尤其1-3重量份。
实施例3
采用实施例1得到的包衣制剂，进行下列试验。
在成年男性中通过采用13C尿素溶液进行13C标记的尿素呼吸试验，选择14名H.pylori阴性受试者和6名H.pylori阳性受试者，或者总计20名受试者，在这些受试者中进行以下试验。
首先，将上述20名受试者分成两组，A组和B组(每组：7名H.pylori阴性和3名H.pylori阳性受试者)，采用本发明的包衣制剂对每个受试者进行两次13C标记的尿素呼吸试验，相隔7天。A组中，在第一次呼吸试验时进行口腔清洗(清洗口腔)，但是第二次呼吸试验并不进行(未清洗口腔)。B组中，第一次呼吸试验不进行口腔清洗(未清洗口腔)，但是第二次呼吸试验(清洗口腔)进行。
如下进行呼吸试验。指示每个受试者摄取包衣制剂加100mL水，呼出气体在6个时间点被收集入约300mL容量的铝层压包(aluminum-laminated bag)，即在摄取片之前和摄取之后5分钟、10分钟、15分钟、20分钟和30分钟时收集。采用自动13CO2尿素呼吸分析器(GC-MS，商品名：ABCA-G(Europe Scientific))分析由此收集的呼出空气。对每个由铝层压包转移至专有减压取样管的呼出气体样品，测定δ13C值(‰)(每个取样时间呼出气体的13CO2/12CO2浓度比)。接着，计算Δ13C值(‰)，它是摄取片剂之前呼出气体样品δ13C值(‰)和摄取后每个取样时间呼出气体δ13C值(‰)之间的差。
口服给药之后在各试验组(清洗口腔组和未清洗口腔组，每组由H.pylori阴性和H.pylori阳性受试者组成)测定Δ13C值(‰)[服用片剂之前呼出气体和给药后每个取样时间呼出气体的13CO2/12CO2浓度比(δ13C值)之间的差]，结果如图1所示。图1中，实心圆表示14名H.pylori阴性受试者(清洗口腔组)的结果，空心圆表示14名H.pylori阴性受试者(未清洗口腔组)的结果，实心菱形表示6名H.pylori阳性受试者(清洗口腔组)的结果，空心菱形表示6名H.pylori阳性受试者(未清洗口腔组)的结果。每个曲线表示总的参加试验人数的平均值±标准误差。
(1)存在于口腔和咽喉的细菌的影响
由图1明显看出H.pylori阴性受试者(由附图上实心圆和空心圆表示)的试验结果，当本发明的包衣制剂用作试验试剂时，省略口腔清洗不会产生由口腔和咽喉细胞的影响而引起Δ13C值的变化。
(2)H.pylori阳性患者中Δ13C值(‰)随时间变化的类型
就能够在H.pylori阳性受试者(由附图的实心和空心菱形表示)中检测到的反应胃内H.pylori尿素酶活性的Δ13C值而论，如上所述在H.pylori阴性受试者(由附图实心和空心圆表示)的Δ13C值(‰)几乎未发现变化。因此，很显然，通过采用本发明的包衣制剂作为诊断试剂，能够以清楚的区别检测H.pylori阳性受试者的Δ13C值(‰)和H.pylori阴性受试者的Δ13C值(‰)，因此，可准确地挑选出H.pylori阳性患者和H.pylori阴性患者，更确切地说，能够准确地诊断H.pylori感染。
从上述结果可以确认，通过用包衣剂以规定的包衣比包覆含有13C-标记尿素和其它组分的未包衣片(片芯)，可完全排除口腔和咽喉内生产尿素酶的细菌的影响，从而可以准确诊断H.pylori感染。
工业实用性
H.pylori感染的常规诊断试剂有时给出假阳性结果，由于同位素C标记的尿素试剂粉末溶于水并以水溶液形式给药，试验结果往往会受口腔和咽喉中尿素制造细菌的干扰。因此，为了进行准确的测定，除了别的限制之外，必需在含标记尿素溶液给药之后立即清洗口腔，或者在给药至少20分钟(通过这么长的时间可减小口腔内驻留细菌的影响)之后在收集的呼出气体中进行测定。
借助于本发明的包衣制剂，完全排除驻留在口腔和咽喉中的生产尿素酶的细菌的影响，这样可使试验不受以上限制。此外，由于活性组分在胃中的溶解和分散是迅速的，在给药之后可更早收集呼出气体并测量标记二氧化碳以进行H.pylori感染的迅速测定是可行的。此外，排除口腔细胞的影响意味着可以更严格地和更低地设置作为H.pylori感染标准的截止值，由此进一步地改善检测准确性和减少检测需要的时间。因此，本发明的包衣制剂被认为是非常有用的适于用作H.pylori感染诊断试剂的制剂，可以得到更迅速、方便和准确的试验结果。

Claims (17)

1.用于按照尿素呼吸试验方法检测幽门螺杆菌感染的包衣制剂，其包括以100重量份的核心组合物为基准，以0.1-10重量份包衣剂包衣的核心组合物，所述的核心组合物以100重量％的核心组合物为基准，包括19-89重量％的同位素碳标记的尿素、10-80重量％赋形剂组分和0.01-1重量％的润滑剂组分。
2.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.3-5重量份。
3.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的核心组合物为基准，包衣剂的比例是0.5-3重量份。
4.按照权利要求1的包衣制剂，以100重量％的核心组合物为基准，含有25-75重量％的同位素碳标记的尿素、20-70重量％的赋形剂组分和0.05-0.8重量％的润滑剂组分。
5.按照权利要求1的包衣制剂，以100重量％的核心组合物为基准，含有30-70重量％的同位素碳标记的尿素、35-65重量％的赋形剂组分和0.1-0.7重量％的润滑剂组分。
6.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有10-450重量份的赋形剂组分和0.01-6重量份的润滑剂组分。
7.按照权利要求1的包衣制剂，其中以100重量份的同位素碳标记的尿素为基准，核心组合物含有50-150重量份的赋形剂组分和0.1-5重量份的润滑剂组分。
8.按照权利要求1的包衣制剂，其中包衣剂包括水溶性聚合物和增塑剂。
9.按照权利要求8的包衣制剂，其中水溶性聚合物是至少一种选自支链淀粉、糊精、碱金属褐藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮组成的组的成分。
10.按照权利要求8的包衣制剂，其中增塑剂是至少一种选自聚乙烯醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、浓缩的甘油、丙二醇和聚山梨酯组成的组的成分。
11.按照权利要求1的包衣制剂，其中，核心组合物含有至少一种选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钙、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、羟丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和部分预凝胶化的淀粉组成的组的成分作为赋形剂组分。
12.按照权利要求1的包衣制剂，其中，核心组合物含有至少一种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和氢化油组成的组的成分作为润滑剂组分。
13.按照权利要求1的包衣制剂，其中核心组合物含有乳糖、结晶纤维素和淀粉作为赋形剂组分，硬脂酸镁作为润滑剂组分，包衣剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和滑石。
14.按照权利要求1的包衣制剂，其中同位素碳标记的尿素是13C-标记的尿素。
15.一种检测幽门螺杆菌感染的方法，该方法包括采用权利要求1的包衣制剂作为尿素呼吸试验试剂。
16.一种检测幽门螺杆菌感染的方法，它包括给予试验受试者权利要求1的包衣制剂的步骤，给定时间之后收集呼出气体的步骤，以及测量呼出气体内同位素碳标记的CO2与12CO2之比的步骤。
17.一种评估幽门螺杆菌根除治疗效果的方法，它包括给予幽门螺杆菌根除治疗的病人权利要求1定义的包衣制剂的步骤，给定时间之后收集呼出气体的步骤，以及测量呼出气体内同位素碳标记的CO2与12CO2之比的步骤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101231284B (zh) * 2007-01-23 2012-09-26 深圳市先亚生物科技有限公司 诊断幽门螺杆菌感染的尿素试剂盒
CN106620736A (zh) * 2016-11-09 2017-05-10 北京勃然制药有限公司 一种新型尿素[13c]检测药剂

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20080146956A1 (en) * 2006-12-17 2008-06-19 Campuzano German A Method based on a breath test for the detection of pathogen microorganisms
ITMI20121462A1 (it) * 2012-08-31 2014-03-01 Francesco Maria Bulletti Preparato a rilascio vaginale per la diagnosi della pervietà e della funzione utero tubarica femminile umana finalizzata alla fecondazione dei gameti
KR102637908B1 (ko) 2018-12-28 2024-02-20 씨제이제일제당 (주) 헬리코박터 파일로리 연관 질환에 대한 유전자 마커

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06157317A (ja) * 1992-11-19 1994-06-03 Nisshin Flour Milling Co Ltd 消化性潰瘍治療剤
SE504902C2 (sv) * 1994-11-02 1997-05-26 Diabact Ab Beredning för påvisande av Helicobacter pylori i magsäcken
JP2768559B2 (ja) * 1994-11-02 1998-06-25 ダイアバクト・エイ・ビー ヘリコバクテル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｐｙｌｏｒｉ）の検出のための診断用調剤
TW438608B (en) * 1995-08-02 2001-06-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co A tablet containing anion exchange resin
JP3963982B2 (ja) * 1995-08-02 2007-08-22 久光製薬株式会社 陰イオン交換樹脂を含有する錠剤
CN1087178C (zh) * 1996-08-13 2002-07-10 协和发酵工业株式会社 同位素标记的尿素片
AU6050298A (en) * 1997-01-31 1998-08-25 Elisha Technologies Co. L.L.C. Corrosion protective coatings
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101231284B (zh) * 2007-01-23 2012-09-26 深圳市先亚生物科技有限公司 诊断幽门螺杆菌感染的尿素试剂盒
CN106620736A (zh) * 2016-11-09 2017-05-10 北京勃然制药有限公司 一种新型尿素[13c]检测药剂

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