KR20240004691A - 낭성 섬유증 치료를 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드 - Google Patents

낭성 섬유증 치료를 위한 특정 n-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드 Download PDF

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헬렌 후이 우산스키
아리엘 테퍼
마르셀라 마르타 베르가라
안드레아 린 매스
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인스메드 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 디펩티딜 펩티다아제 1(DPP1) 활성을 가역적으로 억제하는, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한, 식 (I)의 소정의 N-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드 화합물,
(I)의 유효량을 포함하는 조성물로 낭성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 제공된 방법은 환자의 폐 기능을 증가시키고/시키거나, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 데 유용하다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁이다.

Description

낭성 섬유증 치료를 위한 특정 N-(1-시아노-2-페닐에틸)-1,4-옥사제판-2-카르복사미드
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/181,817호의 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
상염색체 열성 장애인, 낭성 섬유증(CF, Cystic fibrosis)은 다수의 기관 계통이 연루되지만, 주로 만성 호흡기 감염, 췌장 효소 부전, 및 관련 합병증을 초래하는 외분비샘 기능의 질환이다. CF 막관통 전도도 조절자(CFTR, CF transmembrane conductance regulator) 유전자의 결함은 점막 표면 상의 상피 세포를 가로지르는 고리형 아데노신 모노포스페이트-조절 염화물 수송의 이상을 야기한다.
결함 있는 CFTR은 염화물의 분비를 감소시키고 상피 세포를 가로지르는 나트륨 및 물의 재흡수를 증가시킨다. 결과적으로 점액의 수분 공급이 감소하면 점성 점액이 생성되어, 감염과 염증을 촉진한다. 호흡기, 췌장, 위장관, 땀샘, 및 기타 외분비 조직에서의 분비는 점도를 증가시켜, 이를 제거하기 어렵게 한다.
CF의 전 세계적인 발생률은 377명의 생존 출생 당 1건(영국)에서 하와이에서 90,000명의 아시아계 생존 출생 당 1건까지 다양하다. 이는 미국 내 백인들 사이에서 가장 흔한 치사 유전성 질환이며(출생 2,500-3,500건당 1건), 아프리카계 미국인(출생 17,000건당 1건), 아시아계 미국인(출생 31,000건당 1건)에서는 더 낮은 발생률을 갖는다.
2019년에는 미국에서 CF로 진단된 사람이 31,199명이었으며, 이들 중, 대부분은 백인(93.4%) 및 남성(51.8%)이었다. 연간 사망률(100명당)은 1.2%였고, 사망 시 연령 중앙값은 32.4세였다. 그러나, CF 치료의 개선으로 인해, 예측 생존 연령 중앙값은 1988년 이후로 계속 증가하고 있다: 2019년에 약 29세에서 48.4세(95% CI: 45.9-51.5세)로.
폐 결과물은 CF 건강의 주요 척도이다. 병원 또는 가정에서 정맥내 항생제 치료를 필요로 하는 폐 악화(PE)는 이환율, 사망률, 삶의 질 저하와 관련이 있다. 조절되지 않은 PE는 종종 입원을 연장시키고 결과적으로 폐 기능 저하로 나타나는 폐에 대한 영구적인 손상을 초래한다. CF의 가장 심각한 징후(및 가장 흔한 사망 또는 폐 이식의 원인)는 양측성 파종성 기관지확장증의 존재를 동반하는 만성 폐 질환이며, 특히 스타필로코커스 아우레우스 및 슈도모나스 애루기노사에 의한, 만성 폐 감염, 및 과도한 염증, 폐 기능 저하, 및 궁극적으로 호흡 기능 부전을 특징으로 한다.
CF PE에 대해 현재 이용 가능한 약리학적 치료는 흡입형 항생제(토브라마이신, 아즈트레오남, 및 콜리스틴), 흡입형 코르티코스테로이드, 류코트리엔 조절제, 및 흡입형 베타 작용제를 포함한다. 수년에 걸쳐 폐 기능의 개선에도 불구하고, PE에 대해 항생제로 치료한 CF 환자의 비율에는 현저한 변화가 없었다. 2005년부터 2019년까지 폐 악화에 대해 18세 이상의 환자의 약 45%가 IV 항생제로 치료받았다.
본 발명은 낭성 섬유증의 치료에 효과적인 요법에 대한 필요성을 다룬다.
일 측면에서, CF 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 실시예에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게, 투여 기간 동안, 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고:
(I),
여기서,
R 1 은 , , , , , , 또는 이고;
R 2 는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1-3알킬, 또는 C1-3알킬이고;
R 3 은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3알킬, CONH2 또는 SO2NR 4 R 5 이고,
여기서 R 4 및 R 5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
X는 O, S 또는 CF2이고;
Y는 O 또는 S이고;
Q는 CH 또는 N이고;
R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이다.
본원에서 제공된 방법에서, 치료는 (i) 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여, 환자의 폐 기능을 개선하는 단계; (ii) 투여 기간 전 환자의 QOL와 비교하여, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 단계; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 포함한다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 S,S 부분입체이성질체다. 즉, 식 (I)의 화합물은 다음의 입체화학을 갖는다:
(S,S 부분입체이성질체).
다른 부분입체이성질체 형태도 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 R,R 부분입체이성질체이다:
(R,R 부분입체이성질체).
또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 R,S 부분입체이성질체이다:
(R,S 부분입체이성질체).
또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 S,R 부분입체이성질체이다:
(S,R 부분입체이성질체).
치료를 필요로 하는 환자에서 CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 약학적 조성물은 이의 국제 비독점 명칭(INN) 인 브렌소카팁(brensocatib)(및 이전에는 INS1007 및 AZD7986으로 알려짐)으로 본원에서 지칭되는, (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드, , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함한다.
치료를 필요로 하는 환자에서 CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 약학적 조성물은 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함한다.
치료를 필요로 하는 환자에서 CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 약학적 조성물은 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함한다.
치료를 필요로 하는 환자에서 CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 약학적 조성물은 (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함한다.
상기 방법의 일 실시예에서, 환자에게는 1일 1회 조성물이 투여된다. 다른 실시예에서, 환자에게는 매일 2회, 또는 이틀에 한 번, 또는 주 1회 조성물이 투여된다. 일 실시예에서, 투여는 경구 경로를 통한 것이다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 조성물 중의 약 10 mg, 약 25 mg, 약 40 mg, 또는 약 65 mg으로 존재하고, 투여는 1일 1회 수행된다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁이다.
본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 치료는 환자의 폐 기능을 개선하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 환자의 폐 기능의 개선은, 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여, 1초 강제 호기량(FEV1)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEV1 증가는 기관지 확장제 사용 전 FEV1 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 증가는 기관지 확장제 사용 후 FEV1 증가이다. 일 실시예에서, 환자의 FEV1은 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% 만큼 증가된다. 다른 실시예에서, 환자의 FEV1은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 FEV1은 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 FEV1은 약 25 mL 내지 약 500 mL, 또는 약 25 mL 내지 약 250 mL 증가된다.
다른 실시예에서, 환자의 폐 기능의 개선은 투여 기간 전 환자의 ppFEV1과 비교하여 1초 내에 환자의 예측 강제 호기량 백분율(ppFEV1)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, ppFEV1 증가는 기관지확장제 사용 전 ppFEV1 증가이다. 또 다른 실시예에서, ppFEV1 증가는 기관지 확장제 사용 후 ppFEV1 증가이다. 일 실시예에서, 환자의 ppFEV1는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85%, 또는 약 90% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFEV1는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFEV1는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다. 일 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전의 약 40% 이상(예를 들어, 약 40% 내지 약 90%)이다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 FVC와 비교하여, 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FVC 증가는 기관지확장제 사용 전 FVC 증가이다. 또 다른 실시예에서, FVC 증가는 기관지 확장제 사용 후 FVC 증가이다. 일 실시예에서, 환자의 FVC는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85%, 또는 약 90% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 FVC는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 FVC는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다.
또 다른 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 FEF(25-75%)와 비교하여, 25% 내지 75%의 FVC에서의 환자의 강제 호기 유량(FEF(25-75%))을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEF(25-75%) 증가는 기관지 확장제 사용 전 FEF(25-75%) 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEF(25-75%) 증가는 기관지 확장제 사용 후 FEF(25-75%) 증가이다. 일 실시예에서, 환자의 FEF(25-75%)는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85%, 또는 약 90% 만큼 증가된다. 일 실시예에서, 환자의 FEF(25-75%)는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 FEF(25-75%)는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 PEFR와 비교하여, 환자의 최대 호기 유량(PEFR)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, PEFR의 증가는 기관지확장제 사용 전 PEFR의 증가이다. 또 다른 실시예에서, PEFR의 증가는 기관지 확장제 사용 후 PEFR의 증가이다. 일 실시예에서, 환자의 PEFR는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85%, 또는 약 90% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 PEFR는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 PEFR는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다.
CF를 치료하기 위한 방법의 또 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게는 투여 기간 동안, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물이 투여된다. 본 실시예에서, 치료는 투여 기간 전에 CFQ-R에 의해 평가된 환자의 QOL와 비교하여, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 것을 포함한다. 추가의 실시예에서, QOL는 CFQ-R의 호흡 도메인 점수에 의해 평가된다.
CF를 치료하기 위한 방법의 또 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게는 투여 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물이 투여되고, 치료는 투여 기간 전 환자의 활성 NSP 객담 및/또는 혈중 농도와 비교하여, 환자에서 활성 호중구 세린 프로테아제(NSP)의 객담 및/또는 혈중 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 추가의 실시예에서, 환자의 활성 NSP 객담 및/또는 혈액 농도는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%, 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 만큼 감소된다. 일 실시예에서, 활성 NSP는 활성 호중구 엘라스타아제(NE)이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 단백분해효소 3(PR3)이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 카텝신 G(CatG)이다.
CF를 치료하기 위한 방법의 또 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게는 투여 기간 동안 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물이 투여되고, 치료는 투여 기간 전 환자의 폐에서의 박테리아 감염과 비교하여, 환자의 폐에서의 박테리아 감염을 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 박테리아 감염은 슈도모나스 감염, 예를 들어 슈도모나스 애루기노사 감염을 포함한다. 다른 실시예에서, 박테리아 감염은 스타필로코커스 아우레우스 감염을 포함한다. 추가의 실시예에서, 스타필로코커스 아우레우스 감염은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA) 감염이다. 일 실시예에서, 환자의 폐에서 박테리아 감염을 감소시키는 것은 투여 기간 전 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 수와 비교하여, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소된다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 감소된다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 감소된다.
CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 항생제가 공동 투여된다. 일부 실시예에서, 항생제는 아미노글리코시드, 아즈트레오남, 카르바페넴, 세팔로스포린, 클로파지민, 콜리스티메테이트, 에탐부톨, 린코사미드, 마크롤리드, 옥사졸리디논, 페니실린, 퀴놀론, 리파마이신, 설파, 테트라사이클린, 반코마이신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 항생제는 아미카신, 아즈트레오남, 콜리스티메테이트, 겐타마이신, 토브라마이신, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시예에서, 항생제는 흡입을 통해 환자에게 투여된다.
CF를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제를 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 공동 투여된다. 일 실시예에서, 환자는 CFTR 조절제로 이전에 치료받은 적이 없다. 추가의 실시예에서, CFTR 조절제는 이바카프터, 루마카프터, 테자카프터, 엘렉사카프터, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 이전에 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제로 치료받은 적이 있다. 추가의 실시예에서, CF를 치료하는 방법은 식 (I)의 화합물의 유효량과 함께 CFTR 조절제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시예에서, CFTR 조절제는 이바카프터, 루마카프터, 테자카프터, 엘렉사카프터, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
CF를 치료하기 위한 방법의 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 CFTR 조절제로 이전에 치료받은 적이 없다. 추가의 실시예에서, CFTR 조절제로 이전에 치료받지 않은 환자에게는 식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물이 단일요법으로서 투여되며, 즉, 상기 방법은 CFTR 조절제를 환자에게 투여하는 것을 배제한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 브렌소카팁의 부분입체이성질체, 즉, (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,R 이성질체), (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, S,R 이성질체), 및 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,S 이성질체), 및 이들의 각각의 약학적으로 허용 가능한 염, 뿐만 아니라 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 브렌소카팁의 부분입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 이상을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 R,R 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 S,R 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 R,S 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
도 1은 식 (I)의 화합물의 골격 상의 2개의 키랄 중심을 도시한다.
도 2는 예 1에 따른 연구 설계의 개략도이다.
호중구는 4가지 주요 유형의 과립을 함유한다: (i) 친아주르 또는 일차 과립, (ii) 특이적 또는 이차 과립, (iii) 젤라틴분해효소 또는 삼차 과립, 및 (iv) 분비성 과립. 친아주르 과립은 골수에서 호중구 성숙 동안 처음으로 형성되는 것으로 여겨지며, 관련 호중구 세린 프로테아제(NSP): 호중구 엘라스타아제(NE), 단백분해효소 3(PR3), 및 카텝신 G(CatG)의 발현을 특징으로 한다. 리소좀 시스테인 디펩티딜 펩티다아제 1(DPP1)은 친아주르 과립 조립 중에 전구체로부터 N-말단 디펩티드 서열을 제거함으로써 이들 3개의 NSP를 활성화시키는 단백분해효소이다(Pham 등 (2004). J Immunol. 173(12), pp. 7277-7281). DPP1은 조직에서 광범위하게 발현되지만, 호중구와 같은 조혈 계통의 세포에서 고도로 발현된다.
염증 부위에서 호중구 활성화 시 세포외 환경 내로 풍부하게 분비되는, 3개의 NSP는, 파고리소좀 내부의 포식된 미생물의 분해를 돕기 위해 반응성 산소 종과 조합하여 작용하는 것으로 여겨진다. 방출된 프로테아제의 분획은 플라즈마 막의 외부 표면 상의 활성 형태로 결합된 상태로 유지되어서, 가용성 및 막-결합 NSP 둘 모두가 케모카인, 사이토카인, 성장 인자, 및 세포 표면 수용체와 같은 다양한 생체분자의 활성을 조절할 수 있도록 한다. 조절은 각각의 생체분자를 활성 형태로 변환하거나 단백질분해 절단에 의해 생체분자를 분해함으로써 발생하는 것으로 여겨진다. 분비된 프로테아제는 점액 분비를 자극하고 점액 섬모 제거를 억제할 수 있지만, 림프구를 활성화하고 세포자멸사 및 부착 분자를 절단할 수도 있다(Bank and Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206;Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp. 541-550; Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, pp. 3409-3418; Voynow 등. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302; 이들 각각의 개시는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합됨).
프로테아제와 항-프로테아제 사이의 생리학적 균형은 폐의 결합 조직의 유지관리를 위해 요구된다. 예를 들어, 프로테아제에 대한 불균형은 폐 손상을 초래할 수 있다(Umeki 등 (1988). Am J Med Sci. 296, pp. 103-106; Tetley (1993). Thorax 48, pp. 560-565; 이들 각각의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합됨).
낭성 섬유증(CF)은 CF 막관통 전도도 조절 단백질의 이상에 의해 야기되어, 만성 폐 감염(특히 슈도모나스 애루기노사에 의함) 및 과도한 염증을 유발하고, 기관지확장증, 폐 기능 저하, 호흡 기능 부전 및 삶의 질을 초래하게 된다. 염증 과정은 NE를 생산하는 호중구뿐만 아니라, 세포외 기질 단백질에 직접 작용하고 염증, P 애루기노사 감염, 및 점액 과분비의 발병기전에 대한 숙주 반응에 역할을 하는, CatG 및 PR3을 포함하는 다른 파괴적인 NSP에 의해 지배된다. 참조 Owen, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 3(2):253-68 (2008); Pham 등, Nat Rev Immunol. 6(7):541-50 (2006);Fahy et al., N Engl J Med. 363(23):2233-47 (2010); Voynow 등, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287(6):L1293-302 (2004);. Hirche 등, J Immunol. 181(7):4945-54 (2008); Taggart 등, Am J Respir Crit Care Med. 171(10):1070-6 (2005); Weldon 등, J Immunol. 183(12):8148-56 (2009)에 기술되어 있고;이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 이는 CF 환자에서 기관지확장증의 발생 및 진행과 폐 기능 저하에 대한 주요 위험 인자로서 확인되었다. Sly 등, N Engl J Med참조. 368(21):1963-70 (2013);Dittrich 등, Eur Respir J. 51(3) (2018)에 기술되어 있으며; 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 본원에 제공된 방법은 DPP1의 가역적 억제제를 사용한다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 본원에 제공된 방법을 통해 투여되는 식 (I)의 화합물은 NSP의 활성화를 억제하고 염증 및 점액 과분비를 감소시킴으로써 유익한 효과를 갖는 것으로 여겨지며, 이는 결국 CF 환자에서 폐 악화의 감소, 폐 악화 속도의 감소, 및/또는 폐 기능(예를 들어, 기침, 객담 생성, 1초 이내 강제 호기량[FEV1])의 개선을 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “C1-3”은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.
용어 “알킬”은, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 둘 다를 포함하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. “알킬”기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 건전한 의학적 판단에 따라 사용하기에 적절한 모이어티(예를 들어, 염, 투여 형태, 또는 부형제)를 특성화하는 데 사용된다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 모이어티는 모이어티가 가질 수 있는 임의의 유해한 효과를 능가하는 하나 이상의 이점을 갖는다. 유해한 효과는, 예를 들어 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 다른 문제 및 합병증을 포함할 수 있다.
투여 기간 동안, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 통해 CF 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되고:
(I),
여기서,
R 1 은 , , , , , , 또는 이고;
R 2 는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1-3알킬, 또는 C1-3알킬이고;
R 3 은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3알킬, CONH2 또는 SO2NR 4 R 5 이고,
여기서 R 4 및 R 5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
X는 O, S 또는 CF2이고;
Y는 O 또는 S이고;
Q는 CH 또는 N이고;
R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고;
R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이다;
본원에서 제공된 방법에서, 치료는 (i) 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여 환자의 폐 기능을 개선하는 단계; 및/또는 (ii) 투여 기간 전 CFQ-R에 의해 평가된 환자의 QOL와 비교하여 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 S,S 부분입체이성질체다. 즉, 식 (I)의 화합물은 다음의 입체화학을 갖는다:
(S,S 부분입체이성질체).
다른 부분입체이성질체 형태도 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들어, 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 R,R 부분입체이성질체이다:
(R,R 부분입체이성질체).
또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 R,S 부분입체이성질체이다:
(R,S 부분입체이성질체).
또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 S,R 부분입체이성질체이다:
(S,R 부분입체이성질체).
일 실시예에서, 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 S,R 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 R,S 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 R,R 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, R 1 은 이고; R 2 는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1-3알킬, 또는 C1-3알킬이고; R 3 은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3알킬, CONH2 또는 SO2NR 4 R 5 이고, 여기서 R 4 및 R 5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 추가의 실시예에서, R 2 는 수소, F, Cl 또는 C1-3알킬이고; R 3 은 수소, F, Cl, CN 또는 SO2C1-3알킬이다. 추가의 실시예에서, R 3 은 수소, F 또는 CN이다.
또 다른 실시예에서, R 1 은 , , , , , 또는이고; X는 O, S 또는 CF2이고; Y는 O 또는 S이고; Q는 CH 또는 N이고; R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고 OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로 임의 치환되고; R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이다. 추가의 실시예에서, R 1 은 이다.
또 다른 실시예에서, R 1 은 또는 이고; X는 O, S 또는 CF2이고; Y는 O 또는 S이고; R 6 은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로 임의 치환된 C1-3알킬이고; R 7 은 수소, F, Cl, 또는 CH3이다. 추가의 실시예에서, R 1 은 이다.
또 다른 실시예에서, R 1 은 이고; X는 O, S 또는 CF2이고; R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고; R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이다.
다른 실시예에서, R 1 은 이고; X는 O이고; R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고; R 7 은 수소이다. 추가의 실시예에서, R 6 은 C1-3알킬, 즉 메틸, 에틸, 또는 프로필이다. 또 다른 실시예에서, R 6 은 메틸이다.
일 실시예에서, R 2 는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1-3알킬 또는 C1-3알킬이다.
추가의 실시예에서, R 2 는 수소, F, Cl 또는 C1-3알킬이다.
또 다른 실시예에서, R 2 는 수소, F 또는 C1-3알킬이다.
일 실시예에서, R 3 은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3알킬 CONH2 또는 SO2NR 4 R 5 이고, 여기서 R 4 및 R 5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성한다.
추가의 실시예에서, R 3 은 수소, F, Cl, CN 또는 SO2C1-3알킬이다.
또 다른 실시예에서, R 3 은 수소, F 또는 CN이다.
일 실시예에서, R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환된다.
추가의 실시예에서, R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환된다. 또 다른 실시예에서, R 6 은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시예에서, R 6 은 메틸이다.
일 실시예에서, R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이다. 추가의 실시예에서 R 7 은 수소이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(브렌소카팁): ; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 다음과 같다:
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄설포네이트,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일}페닐)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-카바모일-3'-플루오로비페닐-4-일)-1-시아노에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(아제티딘-1-일설포닐)비페닐-4-일]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드, 또는
(2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드,
또는 전술한 화합물 중의 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁이다. 일부 실시예에서, 브렌소카팁은 미국 특허 제9,522,894호에 개시된 바와 같은 다형체 형태 A이며, 이의 개시는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일부 실시예에서, 브렌소카팁은 CuKα 방사선을 사용하여 측정했을 때, 약 12.2 ± 0.2(°2-θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 브렌소카팁은 CuKα 방사선을 사용하여 측정했을 때, 약 20.6 ± 0.2(°2-θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 브렌소카팁은 CuKα 방사선을 사용하여 측정했을 때, 약 12.2 ± 0.2 및 약 20.6 ± 0.2(°2-θ)에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 브렌소카팁은 CuKα 방사선을 사용하여 측정했을 때, 약 12.2 ± 0.2, 약 14.3 ± 0.2, 약 16.2 ± 0.2, 약 19.1 ± 0.2 및 약 20.6 ± 0.2(°2-θ)에서의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
전체적으로 제공된 바와 같이, 본원에 제공된 방법에 따라, 식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 상이한 온도 및 습도에서의 안정성, 또는 H2O, 오일, 또는 다른 용매에서의 바람직한 용해도와 같은, 화학적 또는 물리적 특성 중의 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 염은 식 (I)의 화합물의 단리 또는 정제를 보조하기 위해 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 Na 또는 K, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 Ca 또는 Mg, 또는 유기 아민 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 식 (I)의 화합물이 충분히 염기성인 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 또는 유기 산 부가염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
하전된 작용기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 하나 초과의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다.
본원에서 사용하기에 적합한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 검토는 Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 또는 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use”, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002에 기술되어 있으며, 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
식 (I)의 화합물은 이의 염 및 공결정 형태의 혼합물을 형성할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 방법은 식 (I)의 화합물의 이러한 염/공결정 혼합물을 사용할 수 있음을 이해해야 한다.
염 및 공결정은 주지된 기법, 예를 들어 X-선 분말 회절, 단결정 X-선 회절(예를 들어, 양성자 위치, 결합 길이 또는 결합 각도를 평가하기 위함), 고상 NMR(예를 들어, C, N 또는 P 화학적 이동을 평가하기 위함), 또는 분광 기술(예를 들어, O-H, N-H 또는 COOH 신호 및 수소 결합으로 인한 IR 피크 이동을 측정하기 위함)을 사용하여 특성화될 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물이 용매화된 형태, 예를 들어 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 포함하는 수화물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시는, 식 (I)의 화합물이 바람직한 형태로 S,S 입체화학을 가짐에도 불구하고, 이러한 모든 이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 도 1에 도시된 바와 같이, R 1 에 관계없이, 식 (I)의 화합물의 골격은 2개의 키랄 중심을 갖는다. 키랄 중심 1은 1,4-옥사제판 고리 상의 가장 치환된 탄소 원자이다. 키랄 중심 2는 시아노기, -NH-, 및 벤질기가 부착되는 치환된 탄소 원자이다. 본 개시는 키랄 중심 1에서 고리 치환기에 대한 (S)-구성 및 키랄 중심 2에서 벤질 치환기에 대한 (S)-구성 (즉, 본원에 개시된 S,S 부분입체이성질체); 키랄 중심 1에서 고리 치환기에 대한 (S)-구성 및 키랄 중심 2에서 벤질 치환기에 대한 (R)-구성(즉, 본원에 개시된 S,R 부분입체이성질체); 키랄 중심 1에서 고리 치환기에 대한 (R)-구성 및 키랄 중심 2에서 벤질 치환기에 대한 (S)-구성(즉, 본원에 개시된 R,S 부분입체이성질체); 및 키랄 중심 1에서의 고리 치환기에 대한 (R)-구성 및 키랄 중심 2에서의 벤질 치환기에 대한 (R)-구성(즉, 본원에 개시된 R,R 부분입체이성질체)를 갖는 식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 상기 부분입체이성질체들 중의 임의의 2개 이상의 혼합물을 포함한다.
따라서, 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 아래에 나타낸(2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, 브렌소카팁, S,S 이성질체)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 아래에 나타낸(2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,R 이성질체)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 아래에 나타낸 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, S,R 이성질체)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 아래에 나타낸( 2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,S 이성질체)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시예에서, 조성물은 전술한 입체이성질체 중의 2개 이상의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서, 혼합물은 식 (I)의 화합물의 S,S 이성질체(브렌소카팁) 및 S,R 이성질체를 포함한다. 다른 실시예에서, 조성물은 S,S 이성질체(브렌소카팁) 및 R,S 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 S,S 이성질체(브렌소카팁) 및 R,R 이성질체의 혼합물을 포함한다.
식 (I)의 특정 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합, 아미드 결합과 같은 탄소-질소 결합)을 함유할 수도 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합을 중심으로 제한되고, 예를 들어 고리 결합 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한이다. 따라서, 본 개시는 이러한 모든 이성질체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 식 (I)의 특정 화합물은 또한 다수의 호변이성질체 형태를 함유할 수 있다. 본 개시는 이러한 모든 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 입체이성질체는 종래의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화를 사용하여 분리될 수 있거나, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 제조될 수 있다.
추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 화합물의 임의의 동위원소 표지된(또는 “방사능 표지된”) 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 식 (I)의 화합물의 유도체이며, 여기서 하나 이상의 원자는 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 혼입될 수 있는 방사성 핵종의 예는 2H(중수소의 경우 “D”로도 기재됨)를 포함한다. 이와 같이, 일 실시예에서, 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 중수소 원자로 대체된 식 (I)의 화합물이 제공되며; 중수소화된 화합물은 CF를 치료하기 위해 본원에 제공된 방법 중의 하나에 사용된다.
추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 식 (I)의 화합물을 제공하는 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 전구약물의 예는 식 (I)의 화합물의 생체 내 가수분해성 에스테르를 포함한다.
카르복시기 또는 하이드록시기를 함유하는 식 (I)의 화합물의 생체 내 가수분해성(또는 절단성) 에스테르는, 예를 들어, 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 부모 산 또는 알코올을 생산하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 에스테르 전구약물 유도체의 예는 다음을 참조한다: Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
다양한 다른 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있고, 본원에 제공된 방법에 사용될 수 있다. 전구약물 유도체의 예는 다음을 참조한다: Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255, 이의 개시는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에 제공된 방법은 치료를 필요로 하는 CF 환자에게, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 디펩티딜 펩티다아제 1(DPP1, dipeptidyl peptidase 1) 활성의 가역적 억제제이다. 투여 경로는 경구 투여를 포함한다. 투여 일정 및 투여 기간은 본 방법의 사용자, 예를 들어 처방 의사에 의해 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 투여는 1일 1회이다. 다른 실시예에서, 투여는 1일 2회이다. 다른 실시예에서, 투여는 격일로, 3일마다, 주당 3× 또는 주당 4×이다.
일 실시예에서, CF를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 화합물은 1일 1회 경구 투여된다. 본 방법은 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여, 환자의 폐 기능을 개선하는 단계를 포함한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일 실시예에서, 폐 기능의 개선은 폐활량 측정에 의해 측정된다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은, 투여 기간 전의 각각의 값과 비교하여, 1초 내 환자의 강제 호기 부피(FEV1)를 증가시키는 것, 환자의 예측 FEV1 (ppFEV1)의 백분율을 증가시키는 것, 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것, 환자의 최대 호기 유량(PEFR)을 증가시키는 것, 및/또는 환자의 강제 호기 유량을 25% 내지 75%로 증가시키는 것(FEF(25-75%))을 포함한다. 일 실시예에서, 증가는 각각의 값의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%만큼이다. 일 실시예에서, 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼이다. 또 다른 실시예에서, 증가는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼 또는 약 5% 내지 약 20% 만큼이다. 또 다른 실시예에서, 증가는 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼이다.
일 실시예에서, 예를 들어, FEV1, ppFEV1, FVC, PEFR 또는 FEF(25-75%) 측정을 통한, 폐 기능의 평가는 투여 기간 이전, 예를 들어 치료 직전의 환자의 폐 기능을, 투여 기간 동안의 시점과, 투여 기간 동안 취해진 평균 측정치와 또는 투여 기간 이후에 비교하는 것을 포함한다.
본원에서 제공되는 바와 같이, 일 실시예에서, 본 발명의 방법을 통한 치료는 환자의 폐 기능을 개선하는 것을 포함하며, 여기서 폐 기능은 폐활량측정에 의해 측정된다. 폐활량측정은 개인이 공기를 들이쉬거나 내쉬는 방법을 측정하는 생리학적 검사이다. 폐활량측정에서 측정된 일차 신호는 부피 또는 흐름일 수 있다. 본원에 기술된 방법의 경우, 폐활량측정(예: FEV1, FVC, PEFR, and FEF(25-75%)에 의한 폐 기능 시험(PFT)은, 예를 들어 Miller 등에 의해 제시된 바와 같이, 미국 흉부 학회(ATS)/유럽 호흡기 학회(ERS) 기준에 따라 수행된다. (Miller 등 (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨).
일 실시예에서, 폐활량계는 15초 이상, 예를 들어, ≥ 20초, ≥ 25초, ≥ 30초, ≥ 35초 동안 부피를 축적할 수 있다. 일 실시예에서 폐활량계는, 0 내지 14 L
Figure pct00050
s-1의 유량으로, 판독값의 적어도 ±3% 또는 ±0.050 L 중의 더 큰 정확도로 ≥ 8 L(BTPS)의 부피를 측정할 수 있다. 일 실시예에서, 14 L
Figure pct00051
s-1에서 폐활량계의 기류에 대한 총 저항은 < 1.5 cmH2O
Figure pct00052
L-1
Figure pct00053
s-1 (0.15 kPa? L-1
Figure pct00054
s-1)이다. 일 실시예에서, 폐활량계의 총 저항은, 환자와 폐활량계 사이에 삽입될 수 있는 포함된 임의의 튜브, 밸브, 사전-필터 등으로 측정된다. 수증기 응결로 인한 저항의 변화를 나타내는 장치와 관련하여, 일 실시예에서, 폐활량계 정확도 요건은 기기로부터 흡기 없이 10분 동안 수행된 최대 8개의 연속 FVC 조작 동안 BTPS(체온, 주변 압력, 수증기로 포화됨) 조건 하에서 충족된다.
본원에 기술된 강제 호기 조작과 관련하여, 일 실시예에서, Miller 등의 표 6에 제시된 바와 같은 범위 및 정확성 권장사항이 충족된다(Miller 등. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨).
일 실시예에서, 폐 기능을 개선하는 것은 환자의 강제 폐활량(FVC), 즉 최대 흡기로부터 최대 강제 노력으로 호기된 공기의 최대 부피를 개선하는 것을 포함한다. 측정은 체온 및 수증기로 포화된 주변 압력(BTPS)에서 리터로 표현된다.
“강제 폐활량”(FVC)은 완전 흡기 위치에서 시작하여 완전 호기에서 끝나는 강제 호기 동안 내쉬는 기체의 부피를 나타내며 치료 효능의 한 척도이다. 본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전에 환자의 FVC와 비교하여, 환자의 FVC를 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 FVC는 투여 기간 전 환자의 FVC와 비교하여, 약 1%만큼 더 크거나, 약 2%만큼 더 크거나, 약 3%만큼 더 크거나, 약 4%만큼 더 크거나, 약 5%만큼 더 크거나, 약 6%만큼 더 크거나, 약 7%만큼 더 크거나, 약 8%만큼 더 크거나, 약 9%만큼 더 크거나, 약 10%만큼 더 크거나, 약 11%만큼 더 크거나, 약 12%만큼 더 크거나, 약 13%만큼 더 크거나, 약 14%만큼 더 크거나, 약 15%만큼 더 크거나, 약 16%만큼 더 크거나, 약 17%만큼 더 크거나, 약 18%만큼 더 크거나, 약 19%만큼 더 크거나, 약 20%만큼 더 크거나, 약 25%만큼 더 크거나, 약 30%만큼 더 크거나, 약 35%만큼 더 크거나, 약 40%만큼 더 크거나, 약 45%만큼 더 크거나, 약 50%만큼 더 크거나, 약 55%만큼 더 크거나, 약 60%만큼 더 크거나, 약 65%만큼 더 크거나, 약 70%만큼 더 크거나, 약 75%만큼 더 크거나, 약 80%만큼 더 크거나, 약 85% 이상, 약 90% 이상 더 크다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 FVC는 투여 기간 전 환자의 FVC와 비교하여, 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼, 또는 적어도 약 50% 만큼 크다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 FVC는 투여 기간 전 환자의 FVC와 비교하여, 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 크다. 일 실시예에서, FVC 증가는 기관지확장제 사용 전 FVC 증가이다. 또 다른 실시예에서, FVC 증가는 기관지확장제 사용 후 FVC를 증가이다.
FVC 조작은 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 요약하자면, FVC 조작에 대한 3개의 구별되는 단계는 (1) 최대 흡기; (2) 호기의 “폭발(blast)” 및 (3) 시험 종료(EOT, end of test)까지 계속되는 완전한 호기이다. 조작은 폐쇄 회로 방법 또는 개방 회로 방법을 통해 수행될 수 있다. 어느 경우든, 대상체는 총 폐활량(TLC)에서 1초 미만의 일시 정지로 신속하고 완전하게 들이마신다. 그런 다음, 대상체는 똑바로 세운 자세를 유지하면서 더 이상 공기를 배출할 수 없을 때까지 최대로 내쉰다. 날숨은 폐에서 나오는 공기의 “폭발”로 시작한 다음 완전히 내쉬도록 권장된다. 대상체의 열정적인 코칭은 최소 3회의 조작 동안 계속된다.
일 실시예에서, 폐 기능의 개선은 투여 기간 직전의 폐 기능과 비교한 개선이다. FEV는 강제 폐활량 조작의 시작으로부터 지정된 시간(일반적으로 1초, 즉, FEV1)에 호기된 가스의 부피이다(Quanjer 등 (1993). Eur. Respir. J. 6, Suppl. 16, pp. 5-40, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨). FEV1 는 또한, 환자의 성별, 신장 및 연령, 그리고 때로는 인종 및 체중을 기준으로, 정상 모집단에서 얻은 FEV1의 백분율(즉, ppFEV1)로서 표현될 수 있다.
일 실시예에서, FEV1의 증가는 적어도 약 5%, 예를 들어, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 15% 내지 약 50%이다. 다른 실시예에서, 치료된 환자의 FEV1은 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여, 약 1%만큼 더 크거나, 약 2%만큼 더 크거나, 약 3%만큼 더 크거나, 약 4%만큼 더 크거나, 약 5%만큼 더 크거나, 약 6%만큼 더 크거나, 약 7%만큼 더 크거나, 약 8%만큼 더 크거나, 약 9%만큼 더 크거나, 약 10%만큼 크거나, 약 11%만큼 더 크거나, 약 12%만큼 더 크거나, 약 13%만큼 더 크거나, 약 14%만큼 더 크거나, 약 15%만큼 더 크거나, 약 16%만큼 더 크거나, 약 17%만큼 더 크거나, 약 18%만큼 더 크거나, 약 19%만큼 더 크거나, 약 20%만큼 더 크거나, 약 25%만큼 더 크거나, 약 30%만큼 더 크거나, 약 35%만큼 더 크거나, 약 40%만큼 더 크거나, 약 45%만큼 더 크거나, 약 50%만큼 더 크거나, 약 55%만큼 더 크거나, 약 60%만큼 더 크거나, 약 65%만큼 더 크거나, 약 70%만큼 더 크거나, 약 75%만큼 더 크거나, 약 80%만큼 더 크거나, 약 85%만큼 더 크거나, 또는 약 90%만큼 더 크다. 일 실시예에서, FEV1 증가는 기관지확장제 사용 전 FEV1 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 증가는 기관지확장제 사용 후 FEV1 증가이다.
또 다른 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선시키는 것은 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여, 약 25 mL 내지 약 500 mL, 약 25 mL 내지 약 250 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL 환자의 FEV1를 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEV1 증가는 기관지확장제 사용 전 FEV1 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 증가는 기관지확장제 사용 후 FEV1 증가이다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선시키는 것은 투여 기간 전의 환자의 ppFEV1과 비교하여, 환자의 ppFEV1을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, ppFEV1의 증가는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%이다. 또 다른 실시예에서, ppFEV1의 증가는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%이다. 또 다른 실시예에서, ppFEV1을 증가시키는 것은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가이다. 또 다른 실시예에서, ppFEV1 증가는 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 증가이다.
일 실시예에서, ppFEV1 증가는 기관지확장제 사용 전 ppFEV1 증가이다. 또 다른 실시예에서, ppFEV1 증가는 기관지확장제 사용 후 ppFEV1 증가이다.
일 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 40% 이상이다. 일 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 50% 이상이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 60% 이상이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 70% 이상이다. 일 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 약 40% 내지 약 90%이다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 약 40% 내지 약 80%이다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 약 50% 내지 약 80%이다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 약 50% 내지 약 70%이다.
산소 포화도는 혈액 내 헤모글로빈이 산소에 얼마나 많이 결합하는지를 나타내는 것이며, 일반적으로 총 헤모글로빈에 대한 옥시헤모글로빈의 백분율로서 제공된다. 주변 모세관 산소화의 포화도(SpO2)는 주변 모세관에서 산소 포화도의 표시이다. SpO2를 측정하는 예시적인 방법은 맥박 산소측정기를 사용하는 맥박 산소측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 실시예에서, 실내 공기 상의 환자의 SpO2는 투여 기간 전에 약 90% 초과이다. 다른 실시예에서, 실내 공기 상의 환자의 SpO2는 투여 기간 전에 약 92% 초과이다. 다른 실시예에서, 실내 공기 상의 환자의 SpO2는 투여 기간 전에 약 95% 초과이다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 FEF(25-75%)와 비교하여, 환자의 25% 내지 75%의 FVC에서의 평균 강제 호기 유량(FEF(25-75%))(최대 호기 중의 유량으로도 지칭됨)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEF(25-75%)의 증가는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%의 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEF(25-75%)의 증가는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 증가이다. 일 실시예에서, FEF(25-75%)의 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEF(25-75%)의 증가는 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 증가이다. 일 실시예에서, FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 기관지확장제 사용 전 FEF(25-75%)를 증가시키는 것이다. 또 다른 실시예에서, FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 기관지확장제 사용 후 FEF(25-75%)를 증가시키는 것이다. 측정은 FVC 측정의 유효성과 호기 노력 수준에 따라 달라진다. FEF(25-75%) 지수는 가장 큰 FEV1 및 FVC의 합과 함께 불어냄(blow)으로부터 취해진다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 단계는 환자의 최대 호기 유량(PEFR)을 증가시키는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 증가는 투여 기간 직전에 환자의 PEFR과 비교하여 증가한다. PEFR은 대상체에 의해 뱉어질 수 있는 가장 빠른 공기 비율을 측정한다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 PEFR은 약 1%만큼 더 크거나, 약 2%만큼 더 크거나, 약 3%만큼 더 크거나, 약 4%만큼 더 크거나, 약 5%만큼 더 크거나, 약 6%만큼 더 크거나, 약 7%만큼 더 크거나, 약 8%만큼 더 크거나, 약 9%만큼 더 크거나, 약 10%만큼 크거나, 약 11%만큼 더 크거나, 약 12%만큼 더 크거나, 약 13%만큼 더 크거나, 약 14%만큼 더 크거나, 약 15%만큼 더 크거나, 약 16%만큼 더 크거나, 약 17%만큼 더 크거나, 약 18%만큼 더 크거나, 약 19%만큼 더 크거나, 약 20%만큼 더 크거나, 약 25%만큼 더 크거나, 약 30%만큼 더 크거나, 약 35%만큼 더 크거나, 약 40%만큼 더 크거나, 약 45%만큼 더 크거나, 약 50%만큼 더 크거나, 약 55%만큼 더 크거나, 약 60%만큼 더 크거나, 약 65%만큼 더 크거나, 약 70%만큼 더 크거나, 약 75%만큼 더 크거나, 약 80%만큼 더 크거나, 약 85%만큼 더 크거나, 또는 약 90%만큼 더 크다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 PEFR은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 크다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 PEFR은 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 크다. 일 실시예에서, PEFR의 증가는 기관지확장제 사용 전 PEFR의 증가이다. 또 다른 실시예에서, PEFR의 증가는 기관지확장제 사용 후 PEFR의 증가이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, CF를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 치료는 투여 기간 전 환자의 삶의 질, 예를 들어 베이스라인 값과 비교하여, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 단계를 포함한다. 추가의 실시예에서, QOL는 CFQ-R의 호흡 도메인 점수에 의해 평가된다. 일 실시예에서, 화합물은 1일 1회 경구 투여된다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)은 낭성 섬유증(CF)이 있는 아동, 청소년 및 성인에서 건강 관련 삶의 질(HRQOL)을 평가하기 위한 질환 특이적으로 검증된 도구이다. 이는 CF가 전반적인 건강, 일상 생활 및 인지된 웰빙에 미치는 영향을 평가하는 9개의 QOL 도메인(신체 기능, 활력, 감정 상태, 사회적 제한, 역할 제한/학교 수행, 당혹감, 신체 이미지, 섭식 장애, 치료 제약)을 갖는 HRQOL의 프로파일 척도이다. 체중, 호흡 및 소화의 3가지 증상 척도가 있다. 점수는 0 내지 100의 범위이며, 점수가 높을수록 더 양호한 건강을 나타낸다. 참조 Henry 등, “Development of the Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ) for assessing quality of life in pediatric and adult patients,” Qual Life Res. 12(1):63-76 (2003); Quittner 등, “Determination of the minimal clinically important difference scores for the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory symptom scale in two populations of patients with cystic fibrosis and chronic Pseudomonas aeruginosa airway infection,” Chest. 135(6):1610-1618 (2009), 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 제공된 CF를 치료하기 위한 방법의 또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 여기서 치료는 투여 기간 전에, 환자의 활성 NSP 객담 농도와 비교하여, 환자에서 활성 NSP의 객담 농도를 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 경구 투여를 통해 투여된다. 추가의 실시예에서, 투여는 매일 1회, 이틀에 한 번, 매주 2회, 매주 3회 또는 매주 4회이다. 추가의 실시예에서, 투여는 매일 1회이다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일 실시예에서, 활성 NSP는 활성 NE이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 PR3이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 CatG이다.
일 실시예에서, 환자의 활성 NSP 객담 농도를 감소시키는 단계는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%만큼 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 환자의 활성 NSP 객담 농도를 감소시키는 단계는 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 만큼 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 활성 NSP는 활성 NE이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 PR3이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 CatG이다.
본원에서 제공된 CF를 치료하기 위한 방법의 또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 여기서 치료는 투여 기간 전에, 환자의 활성 NSP 혈액 농도와 비교하여, 환자의 혈액에서 활성 NSP의 농도를 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 경구 투여를 통해 투여된다. 추가의 실시예에서, 투여는 매일 1회, 이틀에 한 번, 매주 2회, 매주 3회 또는 매주 4회이다. 추가의 실시예에서, 투여는 매일 1회이다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일 실시예에서, 활성 NSP는 활성 NE이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 PR3이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 CatG이다.
일 실시예에서, 환자의 활성 NSP 혈액 농도를 감소시키는 단계는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%만큼 감소시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 환자의 활성 NSP 혈액 농도를 감소시키는 단계는 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 만큼 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 활성 NSP는 활성 NE이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 PR3이다. 다른 실시예에서, 활성 NSP는 활성 CatG이다.
CF 환자는 폐에 두껍고 끈적끈적한 점액이 축적됨으로 인해 폐에서 박테리아 감염이 발생할 가능성이 있다. 감염을 유발하는 박테리아는, 이에 한정되지는 않지만, 아크로모박터 자일로옥시단스(Achromobacter xylosoxidans), 버크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 비결핵성 미코박테리아(NTM, nontuberculous mycobacteria)(예를 들어, 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 및 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 복합체(MAC)), 슈도모나스(Pseudomonas)(예를 들어, P. 애루기노사(P. aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서, CF를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 (I)의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료는 투여 기간 전에 환자의 폐에서의 박테리아 감염과 비교하여, 환자의 폐에서의 박테리아 감염을 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 화합물은 1일 1회 경구 투여된다. 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일 실시예에서, 박테리아 감염은 슈도모나스 감염, 예를 들어 슈도모나스 애루기노사 감염을 포함한다. 다른 실시예에서, 박테리아 감염은 스타필로코커스 아우레우스 감염을 포함한다. 추가의 실시예에서, 스타필로코커스 아우레우스 감염은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염이다. 다른 실시예에서, 박테리아 감염은 헤모필루스 인플루엔자 감염을 포함한다. 다른 실시예에서, 박테리아 감염은 스테노트로포모나스 말토필리아 감염을 포함한다. 다른 실시예에서, 박테리아 감염은 버크홀데리아 세파시아 복합체감염을 포함한다. 추가의 실시예에서, 박테리아 감염은 버크홀데리아 세노세파시아 감염을 포함한다.
일 실시예에서, 환자의 폐에서 박테리아 감염을 감소시키는 것은 투여 기간 전 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 수와 비교하여, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소된다. 일 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 감소된다. 또 다른 실시예에서, 치료된 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 CFU의 수는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 감소된다.
다른 실시예에서, 본원에 제공된 방법은 항생제와의 공동 요법을 포함한다. 일 실시예에서, 환자는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 항생제를 투여한 적이 없다. 대안적으로, 환자는 이전에 항생제로 치료받았을 수도 있다. 항생제는 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 국소 투여, 또는 흡입을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 항생제는 아미노글리코시드, 아즈트레오남, 카르바페넴, 세팔로스포린, 클로파지민, 콜리스티메테이트, 에탐부톨, 린코사미드, 마크롤리드, 옥사졸리디논, 페니실린, 퀴놀론, 리파마이신, 설파, 테트라사이클린, 반코마이신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 항생제는 아미카신, 아즈트레오남, 콜리스티메테이트, 겐타마이신, 토브라마이신, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시예에서, 아미카신(Arikayce®), 아즈트레오남, 콜리스티메테이트(Colistin®), 겐타마이신, 토브라마이신, 또는 이들의 조합이 흡입을 통해 환자에게 투여된다. 항생제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 동시에, 순차적으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다.
본 방법의 일 실시예에서, 환자는 이전에 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제로 치료받은 적이 있다.
일 실시예에서, 본원에 제공된 방법은 CFTR 조절제와의 공동 요법을 포함한다. 공동 요법을 투여한 환자는 CFTR 조절제 치료 미경험, 즉 CFTR 조절제를 투여한 적이 없을 수 있다. 대안적으로, 환자는 이전에 CFTR 조절제로 치료받았을 수도 있다. CFTR 조절제는 CFTR 유전자의 특정 돌연변이에 의해 야기되는 CFTR의 결함을 표적화한다. 추가의 실시예에서, CFTR 조절제는 이바카프터, 루마카프터, 테자카프터, 엘렉사카프터, 또는 이들의 조합이다. CFTR 조절제는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 동시에, 순차적으로 또는 혼합물로 투여될 수 있다.
본 방법의 일 실시예에서, 환자는 CFTR 조절제로 이전에 치료받은 적이 없다. 추가의 실시예에서, CFTR 치료 미경험 환자에게는 CFTR 조절제가 투여되지 않는다.
투여되는 복용량은 사용된 식 (I)의 화합물, 투여 방식, 및 원하는 치료 결과에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일 실시예에서, 흡입되는 경우, 식 (I)의 화합물의 일일 투여량은 0.05 μg/kg 체중(μg/kg) 내지 100 μg/kg 체중(μg/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 개시의 화합물의 일일 투여량은 0.01 μg/kg 체중(μg/kg) 내지 100 mg/kg 체중(mg/kg)의 범위일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 식 (I)의 화합물의 일일 투여량은 약 5 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 40 mg, 또는 약 65 mg이다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 경구 투여된다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁 , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 경구 투여 형태로 투여된다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 5 mg 내지 70 mg, 또는 10 mg 내지 40 mg 투여 형태, 예를 들어, 10 mg 투여 형태, 15 mg 투여 형태, 20 mg 투여 형태, 25 mg 투여 형태, 30 mg 투여 형태, 40 mg 투여 형태, 또는 65 mg 투여 형태로 투여된다. 추가의 실시예에서, 투여 형태는 10 mg, 25 mg, 또는 40 mg 또는 65 mg이다. 추가의 실시예에서, 투여 형태는 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시예에서, 화합물은 브렌소카팁 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시예에서, 치료는 적어도 1개월, 약 1개월 내지 약 12개월, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 6개월 내지 약 18개월, 약 6개월 내지 약 15개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 약 24개월, 약 2년 내지 약 20년, 약 5년 내지 약 15년, 약 5년 내지 약 10년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년, 약 15년, 또는 약 20년의 투여 기간에 걸쳐 수행된다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 사용될 수도 있지만, 일반적으로 식 (I) 화합물/염(활성 약학적 성분(API))이 약학적으로 허용 가능한 보조제(들), 희석제(들) 및/또는 담체(들)를 포함하는 조성물 내에 있는 약학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적절한 약학적 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들어, “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002에 기술되어 있으며, 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 약 0.05 내지 약 99 중량%, 예를 들어, 약 0.05 내지 약 80 중량%, 또는 약 0.10 내지 약 70 중량%, 또는 약 0.10 내지 약 50 중량%의 API를 포함할 것이며, 모든 중량%는 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 본원에서 달리 제공되지 않는 한, 본원에 제공된 API 중량 백분율은 식 (I)의 화합물의 각각의 유리 염기 형태에 대한 것이다.
하나의 경구 투여 실시예에서, 경구 투여 형태는 필름 코팅된 경구용 정제이다. 추가의 실시예에서, 투여 형태는 시험관 내 시험 조건 하에서 신속한 용해 특성을 갖는 즉시 방출 투여 형태이다.
일 실시예에서, 경구 투여 형태는 1일 1회 투여된다. 추가의 실시예에서, 경구 투여 형태는 매일 대략 동일한 시간에, 예를 들어 아침 식사 전에 투여된다. 다른 실시예에서, 유효량의 식 (I)를 포함하는 조성물은 매일 2회 투여된다. 또 다른 실시예에서, 식 (I)의 유효량을 포함하는 조성물은 주당 1x, 격일로, 3일마다, 주당 2×, 주당 3×, 주당 4×, 또는 주당 5× 투여된다.
경구 투여의 경우, 본 개시의 화합물은 보조제(들), 희석제(들) 또는 담체(들), 예를 들어, 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼화될 수 있고, 그런 다음 정제로 압축된다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 전술한 바와 같이 제조된 코어는 물 또는 쉽게 휘발성인 유기 용매(들)에 용해되거나 분산된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는, 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 탈쿰 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조의 경우, 본 개시의 화합물은, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼화될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 전술한 부형제와 같은 약학적 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐로 충진될 수 있다.
일 실시예에서, 조성물은 경구 붕해 정제(ODT)이다. ODT는 통째로 삼키기보다는 혀에서 용해되도록 설계된다는 점에서 전통적인 정제와 다르다.
일 실시예에서, 조성물은 경구 박막 또는 경구 붕해 필름(ODF)이다. 이러한 제형은, 혀 위에 놓일 때, 타액과의 상호작용을 통해 수화되고, 투여 형태로부터 활성 화합물을 방출한다. 일 실시예에서, ODF는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 풀루란, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 펙틴, 전분, 폴리비닐 아세테이트(PVA) 또는 알긴산 나트륨과 같은 필름 형성 중합체를 함유한다.
경구용 액상 제제는 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은, 예를 들어 본 개시의 화합물을 함유할 수 있으며, 잔부는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 증점제로서 함유할 수 있다. 또한, 경구 사용을 위한 제형을 제조할 때 당해분야의 숙련자에게 공지된 다른 부형제가 사용될 수 있다.
본 방법의 일 실시예에서, 약학적 조성물은 국제 출원 공개번호 WO 2019/166626에 기술된 조성물 중의 하나이며, 이의 개시는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 방법의 또 다른 실시예에서, 환자에게 투여되는 약학적 조성물은 다음을 포함하는 조성물 (A)이다:
(a) 약 1 내지 약 30 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 45 내지 약 85 중량%의 약학적 희석제;
(c) 약 6 내지 약 30중량%의 압축 보조제;
(d) 약 1 내지 약 15 중량%의 약학적 붕해제;
(e) 약 0.00 내지 약 2 중량%의 약학적 활택제; 및
(f) 약 1 내지 약 10 중량%의 약학적 윤활제;
여기서 상기 성분들은 최대 100 중량%까지 첨가된다.
추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁이다. 일 실시예에서, 브렌소카팁은 다형체 형태 A이다. 다른 실시예에서, 브렌소카팁은 전술한 X-선 분말 회절 패턴 중의 하나를 특징으로 한다.
방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 1 내지 약 25 중량%; 약 1 내지 약 20 중량%; 약 1 내지 약 15 중량%; 약 1 내지 약 10 중량%; 약 1 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 내지 약 3 중량%의 양으로, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 브렌소카팁을 포함한다.
방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 1.5 내지 약 30 중량%; 약 1.5 내지 약 25 중량%; 약 1.5 내지 약 20 중량%; 약 1.5 내지 약 15 중량%; 약 1.5 내지 약 10 중량%; 또는 약 1.5 내지 약 5 중량%의 양으로, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 브렌소카팁을 포함한다.
방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 3 내지 약 30 중량%; 약 3 내지 약 25 중량%; 약 3 내지 약 20 중량%; 약 3 내지 약 15 중량%; 약 3 내지 약 10 중량%; 또는 약 3 내지 약 5 중량%의 양으로, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 브렌소카팁을 포함한다. 일부 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 10중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 약 25 중량%, 약 26 중량%, 약 27 중량%, 약 28 중량%, 약 29 중량% 또는 약 30 중량%의 양으로, 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 브렌소카팁을 포함한다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 약 5 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 또는 65 mg의 양으로, 식 (I)의 화합물, 예를 들어, 브렌소카팁을 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A)는 10 mg, 25 mg 또는 40 mg의 양으로 식 (I)의 화합물을 포함한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 미정질 셀룰로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스 아세테이트, 에리스리톨, 에틸셀룰로오스, 프룩토오스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 락토오스, 탄산마그네슘, 마그네슘 산화물, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 시메티콘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 트레할로스, 자일리톨, 및 전술한 것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 일 실시예에서, 조성물 (A)는 2개 이상의 약학적 희석제를포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물 (A)는 하나의 약학적 희석제를포함한다. 추가의 실시예에서, 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 미정질 셀룰로오스는 경구용 정제 및 캡슐 제형 내의 결합제/희석제이며, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 직접 압축 공정에 사용될 수 있다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 45 내지 약 80 중량%, 약 45 내지 약 75 중량%, 약 45 내지 약 70 중량%, 약 45 내지 약 65 중량%, 약 45 내지 약 60 중량%, 또는 약 45 내지 약 55 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 50 내지 약 85 중량%, 약 50 내지 약 75 중량%, 약 55 내지 약 85 중량%, 약 55 내지 약 70 중량%, 약 60 내지 약 85 중량%, 약 65 내지 약 85 중량%, 약 70 내지 약 85 중량%, 또는 약 75 내지 약 85 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 조성물의 총 중량의 약 55 중량% 내지 약70 중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 75 중량%, 약 80 중량% 또는 약 85 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로오스 아세테이트, 에리스리톨, 에틸셀룰로오스, 프룩토오스, 이눌린, 이소말트, 락티톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 풀루란, 시메티콘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 트레할로오스 및 자일리톨을 포함한다.
본 개시에서, 용어 “붕해제” 및 “붕해제들”은 약학적 제형 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 조성물 (A) 내의 붕해제는, 예를 들어, 알긴산, 알긴산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 키토산, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 글리신, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 전분, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 일 실시예에서, 조성물 (A)에 존재하는 붕해제의 양은 조성물의 총 중량의 2% 내지 8%이다. 추가 실시예에서, 붕해제의 양은 조성물의 총 중량의 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 3중량%, 약 3.5중량%, 약 4중량% 또는 약 4.5중량%이다. 전분 글리콜산나트륨의 물성 및 이에 따른 붕해제로서의 그 효과는 가교 정도, 카르복시메틸화 정도, 및 순도에 의해 영향을 받는다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨을 포함한다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 2 내지 약 14 중량%, 약 2 내지 약 13 중량%, 약 2 내지 약 12 중량%, 약 2 내지 약 11 중량%, 약 2 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 9 중량%, 약 2 내지 약 8 중량%, 약 2 내지 약 7 중량%, 약 2 내지 약 6 중량%, 약 2 내지 약 5 중량%, 약 3.5 내지 약 4.5 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 붕해제를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 붕해제는 약학적 조성물의 총 중량의 약 3.5 내지 약 4.5 중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 개시에서, 용어 “활택제” 및 “활택 제제”는 약학적 제형 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 조성물 (A) 중의 활택제는, 예를 들어, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 분말형 셀룰로오스, 소수성 콜로이드성 실리카, 마그네슘 산화물, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 스테아르산 나트륨 및 탈크일 수 있다.
따라서, 상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 분말형 셀룰로오스, 소수성 콜로이드성 실리카, 마그네슘 산화물, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 스테아린산 나트륨, 탈크, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시예에서, 활택제는 이산화규소이다. 이의 작은 입자 크기 및 큰 비표면적은 정제화 및 캡슐 충진과 같은 다수의 공정에서 건조 분말의 유동 특성을 개선하는 데 이용되는 바람직한 유동 특성을 부여한다. 본원에서 사용하기 위한 전형적인 이산화규소 농도는 약 0.05 내지 약 1.0 중량%의 범위이다. 다공성 실리카 겔 입자 또한 활택제로서 사용될 수 있으며, 이는 0.25-1%의 통상적인 농도로, 일부 제형에 대한 이점일 수 있다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 0.00 내지 약 1.75 중량%; 약 0.00 내지 약 1.50 중량%; 약 0.00 내지 약 1.25 중량%; 약 0.00 내지 약 1.00 중량%; 약 0.00 내지 약 0.75 중량%; 약 0.00 내지 약 0.50 중량%; 약 0.00 내지 약 0.25 중량%; 약 0.00 내지 약 0.20 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 활택제를 포함한다. 추가 실시예에서, 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 약 2 중량%; 약 0.05 내지 약 1.75 중량%; 약 0.05 내지 약 1.50 중량%; 약 0.05 내지 약 1.25 중량%; 약 0.05 내지 약 1.00 중량%; 약 0.05 내지 약 0.75 중량%; 약 0.05 내지 약 0.50 중량%; 약 0.05 내지 약 0.25 중량%; 또는 약 0.05 내지 약 0.20 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 활택제를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 활택제는 조성물의 총 중량의 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%로 존재한다. 추가 실시예에서, 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 약 2 중량%; 약 0.10 내지 약 2 중량%; 약 0.2 내지 약 2 중량%; 약 0.3 내지 약 2 중량%; 또는 약 0.40 내지 약 2 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 활택제를 포함한다. 추가 실시예에서, 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 개시에서, 본원에서 사용되는 용어 “윤활제” 및 “윤활제들”은 약학적 제형 과학의 맥락에서 해석되도록 의도된다. 따라서, 윤활제는, 예를 들어 스테아린산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세린의 베헤네이트 에스테르의 혼합물(예를 들어, 글리세릴 베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세린 베헤네이트의 혼합물), 류신, 스테아린산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아레이트 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아릴 산, 탈크, 트리베헤닌 및 스테아린산 아연일 수 있다.
따라서, 상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아린산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세린의 베헤네이트 에스테르(예를 들어, 글리세릴 베헤네히트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트의 혼합물), 류신, 스테아린산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산, 탈크, 트리베헤닌 및 스테아린산 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아린산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세린의 베헤네이트 에스테르(예를 들어, 글리세릴 베헤네히트, 트리베헤닌 및 글리세릴 베헤네이트의 혼합물), 류신, 스테아린산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 탈크, 트리베헤닌 및 스테아린산 아연으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 하나 이상의 약학적 윤활제를 포함하고, 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨이 아니다. 추가의 실시예에서, 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A)는 윤활제로서 글리세롤 베헤네이트를 포함한다.
본 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중의 윤활제는 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산 마그네슘, 또는 이들의 조합이다.
상기 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨 및/또는 글리세린의 하나 이상의 베헤네이트 에스테르를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 9 중량%, 약 1중량% 내지 약 8중량%, 약 1중량% 내지 약 7중량%, 약 1중량% 내지 약 6중량%, 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2.5중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 8중량%, 약 2중량% 내지 약 7중량%, 약 2중량% 내지 약 6중량%, 약 2중량% 내지 약 5중량%, 약 2중량% 내지 약 4.5중량%, 또는 약 2.5중량% 내지 약 4.5중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 윤활제를 포함한다. 추가의 실시예에서, 하나 이상의 약학적 윤활제는 조성물의 총 중량의 약 2.5중량% 내지 약 4.5중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 글리세롤 베헤네이트이다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨 및/또는 글리세린의 하나 이상의 베헤네이트 에스테르 또는 이들의 혼합물로 이루어진다.
본 방법의 다른 실시예에서, 조성물 (A) 중 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 베헤네이트, 트리베헤닌 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진다.
상기 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물 (A) 중 하나 이상의 약학적 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중 하나 이상의 약학적 윤활제는 글리세린의 하나 이상의 베헤네이트 에스테르(즉, 글리세릴 디베헤네이트, 트리베헤닌 및 글리세린 베헤네이트 중의 하나 이상)를 포함한다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A) 중의 압축 보조제는 인산이칼슘 2수화물(이염기 인산칼슘 2수화물로도 알려짐)(DCPD)이다. DCPD는 부형제로서 및 영양 보충제 중의 칼슘 및 인의 공급원으로서 정제 제형에 사용된다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 또는 약 24 중량%를 포함하는, 약 10 내지 약 30 중량%의 양으로, 압축 보조제, 예를 들어 DCPD를 포함한다. 추가의 실시예에서, 압축 보조제는 조성물의 총 중량의 약 20중량%로 존재한다.
본 방법의 일 실시예에서, 조성물 (A)는 조성물의 총 중량의 약 10 내지 약 25 중량%, 약 10 내지 약 20 중량%, 약 10 내지 약 15 중량%, 약 15 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 내지 약 25 중량%, 또는 약 18 내지 약 22 중량%의 양으로 압축 보조제, 예를 들어 DCPD를 포함한다. 추가의 실시예에서, 압축 보조제는 조성물의 총 중량의 약 18중량% 내지 약 22중량%로 존재한다. 추가 실시예에서, 압축 보조제는 DCPD이다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 윤활제는 글리세롤 베헤네이트이다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중 하나 이상의 약학적 활택제는 이산화규소를 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이다. 추가의 실시예에서, 조성물 (A) 중의 하나 이상의 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 추가의 실시예에서, 예시적인 조성물 중의 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 방법의 일 실시예에서, 환자에게 투여되는 약학적 조성물은 다음을 포함하는 조성물 (B)이다:
(a) 약 1 내지 약 30 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 55 내지 약 75 중량%의 약학적 희석제;
(c) 약 15 내지 약 25 중량%의 압축 보조제;
(d) 약 3 내지 약 5 중량%의 약학적 붕해제;
(e) 약 0.00 내지 약 1 중량%의 약학적 활택제; 및
(f) 약 2 내지 약 6 중량%의 약학적 윤활제;
여기서 상기 성분들은 최대 100 중량%까지 첨가된다.
조성물 (B)가 환자에게 투여되는 방법의 일부 실시예에서, 조성물 중의 약학적 희석제, 압축 보조제, 약학적 붕해제, 약학적 활택제, 및 약학적 윤활제의 정체는 조성물 (A)에 대해 전술한 것들 중의 하나일 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물 (B) 중의 약학적 희석제, 압축 보조제, 약학적 붕해제, 약학적 활택제, 및 약학적 윤활제의 양은 또한 조성물 (B)에 대해 위에서 인용된 상응하는 더 넓은 범위 내에 있는 한, 조성물 (A)에 대해 전술한 것들 중의 하나일 수 있다.
조성물 (A) 및 (B)를 포함하여, 본원에 개시된 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여하기에 적합한 고형 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 약학적 정제이다. 약학적 정제는, 예를 들어, 국제 출원 공개번호 WO 2019/166626에 기술된 바와 같은 건식 혼합/직접 압축 공정을 포함하는 당해분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적 정제는 정제 코어를 포함하고, 정제 코어는 본원에 개시된 약학적 조성물을 포함하고, 정제 코어는 코팅을 갖는다. 일부 실시예에서, 코팅은 필름 코팅이다. 필름 코팅은 당해분야의 숙련자에게 공지된 종래의 방법을 사용하여 적용될 수 있다. 기능성 코팅은, 예를 들어 광에 의한 수분 유입 또는 열화에 대한 보호를 제공하는 데 사용될 수 있다. 또한, 기능성 코팅은 조성물로부터, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 브렌소카팁의 방출을 변형시키거나 제어하는 데 사용될 수 있다. 코팅은, 예를 들어 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.2 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약학적 조성물의 총 중량의 약 0.2 내지 약 4 중량%, 약 0.2 내지 약 3 중량%, 약 1 내지 약 6 중량%, 또는 약 2 내지 약 5 중량%를 포함할 수 있다.
당해분야의 숙련자라면 본 개시의 화합물이 공지된 방식으로 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
예를 들어, 일 실시예에서, 식 (I)의 화합물은 미국 특허번호 9,522,894에 제시된 방법에 따라 제조되며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
개시된 치료 방법에 따라, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 하나 이상의 DPP1 억제제가 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 대신에 또는 이와 조합하여 사용될 수도 있음을 유의한다. 사용을 위해 고려되는 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외의 DPP1 억제제의 비제한적인 예는 Chen 등, Journal of Medicinal Chemistry 64(16):11857-11885 (2021); Banerjee 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 47:128202 (2021); Bondebjerg J 등, Bioorg Med Chem. 13:4408-4424 (2005); Bondejberg J 등, Bioorg Med Chem Lett. 16:3614-3617 (2006); Guarino C 등, Biochem Pharmacol. 131:52-67 (2017); Guay D 등, Bioorg Med Chem Lett. 19:5392*?*5396 (2009); Guay D 등, Curr Top Med Chem. 10:708-716 (2010); M
Figure pct00056
thot N 등, J. Biol Chem. 282:20836-20846 (2007); M
Figure pct00057
thot N 등, Mol. Pharm. 73:1857-1865 (2008); Miller 등, Br J Clin Pharmacol. 83:2813-2820 (2017); 미국 특허번호 8,871,783, 8,877,775, 8,889,708, 8,987,249, 8,999,975, 9,073,869, 9,440,960, 9,713,606, 9,879,026, RE47,636E1, 10,238,633, 9,856,228, 및 10,479,781; 중국 특허 출원 번호 CN202110129457.2A에 개시된 것들을 포함하며; 이들 각각은 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 브렌소카팁의 부분입체이성질체, 즉, (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,R 이성질체), (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, S,R 이성질체), 및 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드(즉, R,S 이성질체), 및 이들의 각각의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 브렌소카팁의 부분입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 이상을 포함하는 혼합물을 제공한다. 일 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 R,R 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 S,R 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 혼합물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 R,S 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
예
본 발명은 다음의 예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 전술한 실시예와 마찬가지로, 이들 예는 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점에 유의해야 한다.
예 1 - 낭성 섬유증 환자에서 28일 동안 1일 1회 투여되는 브렌소카팁의 효능, 안전성 및 내약성, 및 약동학
낭성 섬유증은 만성 폐 감염(특히 슈도모나스 애루기노사에 의함) 및 과도한 염증을 유발하고 기관지확장증, 폐 기능 저하, 호흡 기능 부전 및 삶의 질을 초래하는 CF 막관통 전도도 조절제 단백질의 이상에 의해 야기된다. 본 예는 낭성 섬유증(CF)을 앓고 있는 성인에서 브렌소카팁 정제의 효능, 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 2a상 무작위 배정 단일 맹검 위약 대조 병행군 연구를 기술한다. 브렌소카팁은 (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드 에 대한 국제 일반명이며, CF 참여자에서 28일 동안 1일 1회(QD) 투여될 것이다. 참여자들은 10 mg의 브렌소카팁, 25 mg의 브렌소카팁, 40 mg의 브렌소카팁, 또는 상응하는 위약을 1일 1회 경구 투여 받도록 무작위 배정된다. 상기 코호트의 안전성 및 PK 데이터 검토에 기반하여 적절한 경우, 추가 코호트에게 65 mg의 브렌소카팁 또는 상응하는 위약을 1일 1회 투여한다.
브렌소카팁 필름 코팅 정제는 10 mg, 25 mg, 및 40 mg의 브렌소카팁 원료 의약품의 등가량을 함유하는 원형, 이중 볼록형, 갈색, 필름 코팅 정제이며, 1일 1회(QD) 경구 투여된다. 각각의 필름 코팅 정제는 브렌소카팁 원료 의약품의 활성 성분 및 수재 성분: 미정질 셀룰로오스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 전분 글리콜산나트륨, 이산화규소, 및 글리세릴 베헤네이트를 함유한다. 65 mg 용량을 평가해야 하는 경우에는, 이 코호트 내의 참여자들은 이전 코호트와 동일한 일정으로 65 mg 브렌소카팁 QD(25 mg + 40 mg 정제) 또는 상응하는 위약 정제를 투여받게 될 것이다.
효능 측정은 호흡 기능을 평가하기 위한 검증된 방법인 폐활량측정, 및 CF 환자의 삶의 질을 평가하기 위한 검증된 도구인, 낭성 섬유증 설문지 개정본(CFQ-R) 호흡기 도메인을 포함한다. 또한, 28일 동안 브렌소카팁을 투여하면 CF가 있는 참여자의 혈액 및 객담에서 NE, PR3 및 CatG 농도가 감소할 것으로 예상된다.
대상체 적합성 기준
아래 표 1은 연구에 대한 소정의 선정 기준을 제공한다.
본 연구의 제외 기준은 스크리닝 방문 및 베이스라인 시, 연구자의 판단 및 실내 공기 중의 산소 포화도(SpO2) ≤ 92%에 따라, 중증 또는 불안정한 CF를 포함한다.
연구 설계
도 2는 연구 설계 및 치료 지속기간의 개략도를 제공한다. 본 연구는 단일 맹검 방식으로 수행될 것이다, 즉, 연구 센터 직원 및 연구자와 마찬가지로, 참여자들은 배정된 연구 약물 및 투여량에 대해 눈가림 되고; 독립 임상약리학자 및 안전성 검토 위원회(SRC) 위원을 포함한 선별된 의뢰자 직원은 눈가림 되지 않는다. 적격 CF 참여자는 28일 동안 10 mg 브렌소카팁, 25 mg 브렌소카팁, 40 mg 브렌소카팁 또는 상응하는 위약을 경구 및 1일 1회(QD) 투여 받도록 무작위 배정된다. SRC가 PK 및 안전성 데이터를 검토한 후, SRC가 다음 투여량을 투여하는 것이 적절하다고 간주하는 경우, 참여자 코호트는 이전 코호트와 동일한 일정으로 65 mg 브렌소카팁 QD를 투여받는다. 65 mg 투여량 코호트에 배정된 참여자들은 25 mg 브렌소카팁 1정과 40 mg 브렌소카팁 1정을 투여받게 될 것이다.
본 연구는 쌍방향 웹 응답 시스템(IWRS, Interactive Web Response System)을 사용하여 무작위 배정 후 3-4 코호트를 형성하기 위해 36-48명의 참여자를 등록시킬 것이다. 각 코호트는 12명의 참여자를 10:2 비율(활성 대 위약)로 등록시킨다. 각 코호트에 대해, 2개의 계층이 있을 것이다: 이전에 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절제(CFTR) 조절제를 투여받았고 계속 투여받을 6명의 참여자(5명 활성: 1명 위약), 및 CFTR 조절제로 치료받지 않은 6명의 참여자(5명 활성: 1명 위약). 처음 3가지 투여량 코호트(총 36명의 참여자)는 10 mg 브렌소카팁, 25 mg 브렌소카팁, 및 40 mg 브렌소카팁 코호트이다. 이들 코호트에서 안전성 문제가 없는 경우, 65 mg 브렌소카팁 투여량 코호트를 유사하게 무작위 배정하여, 총 표본 크기를 36명에서 48명의 참여자로 올릴 것이다.
본 연구는 다음을 조사하도록 설계되었다:
1. CF 참여자에서 28일 투여 후 10 mg 브렌소카팁, 25 mg 브렌소카팁, 및 40 mg 브렌소카팁 QD(및 가능하게는 65 mg 브렌소카팁 QD)의 PK 효과.
2. CF 참여자에서 브렌소카팁의 PD 효과.
3. CF 참여자에서 브렌소카팁의 안전성 및 내약성.
효능은 탐색적 방식으로 폐활량측정 및 CFQ-R에 의해 평가될 것이다.
스크리닝(첫 번째 병원 방문(1차 방문)을 포함하는 최대 28일), 치료(28일), 및 추적관찰 기간(28일)을 포함하여, 연구 참여 기간은 84일 이하일 것으로 예상된다. 56일차 연구 종료(EOS) 시, 진행 중인 모든 AE는 해결되고 안정적인지 또는 임상적으로 유의하지 않은지 여부를 연구자들이 평가한다. 연구 관련 안전성 문제 또는 연구 56일차(EOS) 지나서 연장된 중대한 사건은 해결될 때까지 추적 관찰될 것이다.
치료 기간은 28일의 기간으로, 1일차(베이스라인, 2차 방문), 2일차(3차 방문), 14일차(4차 방문), 및 28일차(치료 종료(EOT), 5차 방문)에 4회의 원내 방문을 포함한다. 참여자는 흡입된 항생제 요법의 치료 중 주기 또는 치료 외 주기의 시작 시 연구에 참여해야 한다. 연구 센터 직원은 원내 방문 수일 동안 참여자들에게 연구 약물을 투여할 것이다. 1일차 및 28일차에, 연구 센터 직원은 1일차 및 28일차에 8시간의 공복 후 연구 약물을 참여자에게 투여한다. 참여자는 1일차 및 14일차에 28일분의 맹검 연구 약물을 받게 된다. 원내 방문이 없는 날에는, 참여자는 매일 동일한 시간에 음식과 함께 또는 음식 없이 연구 약물을 자가 투여한다.
1일차(베이스라인)에, 참여자는 8시간 금식 후 연구 센터로 내원하여 평가(예: 선정/제외 기준, 병용 약물, AE) 및 절차(예: 신체검사, 12-리드 ECG, 활력 징후, 임상 실험실 검사, 폐활량측정)를 받는다. 평가 및 절차가 완료된 후, 적격 참여자는 4주 동안 10 mg 브렌소카팁, 25 mg 브렌소카팁, 또는 40 mg 브렌소카팁, 또는 위약 QD를 경구 투여 받도록 무작위 배정된다. 연구 약물 첫 번째 투여량은 1일차에 연구 센터 직원이 참여자에게 투여한다. 참여자는 1일차에 28일분의 맹검 연구 약물을 받게 되며, 연구 센터 직원이 연구 약물을 투여하는 원내 방문을 제외하고 매일 같은 시간에 가정에서 연구 약물을 복용하게 될 것으로 예상된다. 참여자는 2, 14, 및 28일차(EOT)에 연구 센터에 내원하고, 복용한 모든 병용 약물과 마지막 연구 방문 이후 발생한 모든 AE를 보고한다.
추적관찰 기간은 29일차부터 56일차(EOS)까지 연장되며, PK 분석을 위한 혈액 검체 채취 및 PD 분석을 위한 혈액 및 객담 검체 채취를 위해 29일차(6차 방문) 및 35일차(7차 방문)에 연구 센터 방문을 포함한다. 56일차(EOS)에, 연구 센터에서 참여자에게 전화를 걸어 건강 상태를 확인하고 임의의 새로운 및/또는 진행 중인 AE의 상태를 평가한다.
SRC는 10 mg 브렌소카팁, 25 mg 브렌소카팁, 및 40 mg 브렌소카팁 QD에 노출된 완료된 코호트의 안전성 및 PK 데이터를 눈가림 해제된 방식으로 검토하여 브렌소카팁이 허용 가능한 안전성 및 PK 프로파일을 갖는지와, 65 mg 투여량으로 증량될 수 있는지 여부를 결정한다. 65 mg의 브렌소카팁을 경구 및 1일 1회(QD) 투여받은 계획된 코호트는 각각 10 mg의 브렌소카팁, 25 mg의 브렌소카팁, 및 40 mg의 브렌소카팁 QD를 투여받은 첫 3개의 코호트에서 사용된 동일한 투여 일정(즉, QD x 28일) 및 동일한 할당 규칙을 가질 것이다.
결과 평가
연구의 목표 및 평가변수는 표 2에 나타나 있다.
약동학 평가
1. PK 샘플 채취
PK 분석 및 브렌소카팁의 혈장 농도 측정을 위해, 치료 기간 동안 1일차(방문 2), 2일차(방문 3), 14일차(방문 4), 및 28일차(방문 5)에, 및 추적관찰 기간 동안 29일차(방문 6) 및 35일차(방문 7)에 혈액 샘플을 채취할 것이다. 구체적 시점은 다음과 같다: 1일차(투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간차(투여 후 24시간차 채취는 2일차 투여 전 채취임), 14일차(투여 전 및 투여 후 2시간차), 28일차(투여 전 및 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간차(29일차에 채취됨), 및 투여 후 168시간차(±24시간차; 35일차에 채취됨). 채취 시간범위는 투여 전 샘플의 경우 투여 전 최대 30분, 0.5, 1, 및 2시간 샘플의 경우 ±5분, 4, 6, 및 8시간 샘플의 경우 ±15분, 24시간 샘플의 경우 ±1시간, 및 168시간 샘플의 경우 ±24시간일 것이다. 각 시점에 약 6 mL의 혈액을 채취한다.
SAE가 발생하는 경우 연구 도중에 추가 시점에 또는 조기 종료 시 최대 2개의 샘플을 채취할 수도 있다.
2. PK 분석
브렌소카팁의 개별 PK 파라미터는 다음 파라미터에 대한 비구획 분석을 사용하여 결정될 것이다: 적절한 경우, 1일차 및 28일차의 Cmax, tmax, Cmin, AUC0-24, AUClast, AUC0-∞, CL/F, Vd/F, t½ , Rac(Cmax), 및 Rac(AUC). 2일차, 14일차, 28일차, 및 29일차의 Ctrough는 통계 기술 값으로 평가될 것이다.
PK 파라미터 중에서, PK 평가를 위한 일차 평가변수는 1일차 및 28일차에 Cmax, Tmax, AUC0-24 및 t1/2이다. 투여량 의존성의 이차 분석은 1일차 및 28일차의 AUClast, AUC0-24 및 Cmax에 기초하여 수행될 것이다. AUClast, AUCinf, CL/F, Vd/F, Cmin, Ctrough, Rac(AUC) 및 Rac(Cmax)와 같은 추가 PK 파라미터는 데이터가 허용될 때 결정될 것이다. 모든 PK 파라미터는 표 3에 기술되어 있다.
PK(브렌소카팁 투여량 및 노출)와 PD 효과(예: 혈액 및 객담 내 NE 농도, ppFEV1) 및 안전성(예: 과다각화증, 치주염/치은염, 및 감염을 포함하는 AESI) 간의 관계를 탐색할 것이다.
바이오마커
바이오마커 연구를 위해, 스크리닝(1차 방문) 동안 투여 전, 치료 기간 동안 1일차(2차 방문), 2일차(3차 방문), 14일차(4차 방문), 28일차(5차 방문), 추적관찰 기간 동안 29일차(6차 방문) 및 35일차(7차 방문)에, 각 참여자로부터 6 mL의 혈액 및 3 mL의 객담을 채취할 것이다. 객담 샘플은 자발적으로, 흉부 물리치료와 함께, 또는 유도에 의해 참여자로부터 수득될 것이다. 연구 약물 용량, AUC, 및 바이오마커 활성 간의 관계를 평가하기 위해, 4주 치료 기간 동안 및 치료 후 1주에 걸쳐 NE, CatG, 및 PR3의 농도에 대한 위약 대비 브렌소카팁의 효과에 대해 샘플을 시험할 것이다.
객담의 미생물학 평가
1일차 및 28일차에 채취한 바이오마커 연구의 임의의 나머지 객담 샘플을 미생물학 평가에 사용할 것이다. 객담 평가로부터의 미생물 종 및 콜로니 형성 단위는 브렌소카팁 투여량 수준 및 위약별로 열거되고 요약될 것이다.
효능 평가
1. 폐활량측정
폐활량측정 평가는 스크리닝 기간(1차 방문) 동안, 치료 기간 동안 1일차(2차 방문) 및 28일차(5차 방문)에 수행되며, 기관지확장제 사용 전 FEV1, 기관지확장제 사용 전 ppFEV1, FVC, FEF(25-75%), 및 PEFR을 포함한다.
폐활량측정(FEV1, ppFEV1, FVC, PEFR, 및 FEF(25-75%))에 의한 기관지확장제 사용 전 폐 기능 검사(PFT)는 ATS/ERS 기준에 따라 수행될 것이다(Miller 등, Eur Respir J. 26(2):319-38 (2005)을 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨). 검사 수행 전에 ATS/ERS 폐활량측정 표준화에 따라 FVC 조작을 수행하는 방법에 대한 자세한 지침을 참여자에게 제공한다. 절차 전 마지막 기관지확장제 약물 사용 시간을 기록한다.
폐활량측정은 바람직하게는 각 방문 시 대략 동일한 시간에 아침(AM)에 수행될 것이다. 보정을 포함하여, 동일한 폐활량측정기 및 표준 폐활량측정 기법을 사용하여 모든 방문 시 폐활량측정을 수행하고, 가능한 경우, 동일한 사람이 측정을 수행한다. 폐 기능 검사는 참여자가 앉은 자세에서 수행되지만, 참여자가 서 있거나 다른 자세로 검사를 실시하기 위해 필요한 경우, 이를 폐활량측정 보고서에 기록한다. 모든 참여자의 경우, 자세는 전체 임상시험 기간 동안 일관되게 유지될 것이다. ATS 수용도 및 반복성 기준을 충족하는 3개의 측정을 매 방문 시 획득한다. 수용도 기준은 반복성 기준 전에 적용될 것이다. 불수용 조작은 반복성 기준을 적용하기 전에 폐기될 것이다. 참여자가 반복 가능한 조작을 제공하지 않는 경우, 설명을 근거 문서에 기록한다. 적어도 2개의 수용가능 곡선을 수득할 것이다.
동일한 곡선에서 나오지 않더라도, 모든 수용가능 곡선으로부터 데이터를 조사한 후 가장 큰 FEV1 및 가장 큰 FVC를 기록한다. FEF(25-75%)는 수용도 기준을 충족하고 FVC + FEV1의 가장 큰 합을 제공하는 단일 곡선으로부터 얻어질 것이다(최상의 시험). 자동적인 최선의 노력은 허용되지 않으며, 이는 FEV1과 FVC를 합친다. 폐활량측정계는 연구 참여자가 평가되고 폐활량측정이 수행되는 날마다 ATS/ERS 지침의 원칙에 따라 보정될 것이다. 보정 기록은 검토 가능한 로그에 보관된다. 폐활량측정계를 보정하는 데 사용되는 보정 장비(즉, 3-L 주사기)는 제조사의 사양에 따라 검증된 보정을 거치는 것이 바람직하다.
참여자는 검사 전 적어도 30분 동안 휴식을 취하고, 적어도 2시간 동안 많은 양의 식사를 하지 않도록 조언받는다. 참여자가 방문 당일에 폐재활을 하도록 예정되어 있는 경우, 해당일에 재활 전에 PFT를 실시하도록 조언한다.
2. 낭성 섬유증 설문지 - 개정본(CFQ-R)
CFQ-R에 의해 측정된 효능 평가는 치료 기간 동안 1일차(방문 2), 14일차(방문 4), 28일차(방문 5), 및 추적관찰 기간 동안 35일차(방문 7)에 수행될 것이다. CFQ-R은 FDA 지침에 따라 방문의 첫 번째 절차로서 완료된다.
브렌소카팁의 혈장 농도는 설명용 통계(적절한 경우, 산술 평균, SD, 중앙값, 최소값 및 최대값, 95% CI를 갖는 기하 평균(GM), 및 GM의 CV(%) 포함)를 사용하여, 각 예정된 샘플링 시간에 걸쳐 활성 투여량군 별로, 그리고 계층 내 활성 투여량군 별로 나열하고 요약할 것이다. 시간 대비 개별 혈장 농도 데이터를 선형 및 세미-로그 척도로 제시된 개별 및 GM 혈장 농도-시간 플롯의 그래프 플롯과 함께 데이터 목록으로 제시할 것이다.
주요 PK 평가변수(1일차 및 28일차의 Cmax, tmax, AUC0-24, 및 t½)는 비구획 분석을 사용하여 결정될 것이다.
일차 평가변수에 포함되지 않은 것을 포함하여, 모든 혈장 PK 파라미터는 설명용 통계를 사용하여 나열되고 요약될 것이다. 모든 농도는 명목 시점을 기준으로 설명용 통계를 사용하여 나열하고 요약할 것이다.
단일 및 다회 용량 투여 후 브렌소카팁 AUC0-24, AUClast, 및 Cmax에 대한 용량 의존성 분석은 멱법칙(power law) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 로그 변환된 PK 파라미터는 로그 변환된 투여량으로 회귀될 것이다. 기울기의 추정치 및 상응하는 95% CI를 보고한다. 또한, 브렌소카팁 투여량 수준 간의 투여량 의존성의 쌍별 비교는 1일차 및 28일차의 투여량 정규화된 AUC0-24, AUClast, 및 Cmax에 기초하여 수행될 수 있다.
NE, CatG, 및 PR3(객담 내 및 혈액 내) 농도를 측정한다. 이들 파라미터의 결과는 CFTR 조절제 사용 여부에 기초하여 치료군(브렌소카팁 및 풀링된 위약의 투여량 수준) 및 계층 내 치료군 별로 요약될 것이다. 충분한 샘플 크기가 달성되는 경우(즉, 적절한 샘플 획득 및 최소 정량 가능한 농도 수), 적절한 공분산 패턴을 갖는 선형 모델을 탐색적 평가변수에 맞추고, 관련 95% CI와의 군 간 비교를 보고할 것이다.
시간 대비 NE, CatG, 및 PR3의 개별 수치는 각 투여량 수준에 대해 동일한 플롯(스파게티 플롯)에 오버레이된 모든 참여자와 함께 제시될 것이다. 시간 대비 평균 플롯 또한 CFTR 조절제 사용 여부에 기초하여 치료군(브렌소카팁 및 풀링된 위약의 투여량 수준) 및 각 계층 내 치료군 별로 제시될 것이다.
tmax 1 및 CFQ-R 호흡기 도메인도 평가될 것이다. 이들 변수는 브렌소카팁 투여량 수준 및 위약별로 표에 나열되고 요약될 것이다.
추가 PK-PD 평가가 별도의 분석에서 수행되며, 여기서 브렌소카팁 노출(투여량 또는 AUC)과 임상 측정(PD 바이오마커, ppFEV1 및 AESI) 간의 관계를 탐색한다.
브렌소카팁 치료는 ppFEV1, FEV1, FVC, FEF(25-75%) 및 PEFR에 의해 측정된 폐 기능 뿐만 아니라 CFQ-R에 의해 측정된 삶의 질을 효과적으로 개선하고, 객담에 존재하는 미생물 종에 대한 콜로니 형성 단위의 수를 감소시킴으로써 CF 환자에게 유익할 것으로 예상된다.
예 2 - 시험관 내 이행 모델을 사용한 CF에 대한 브렌소카팁의 치료 효과 결정 및 동반 바이오마커 분석
풍부한 기능장애 다형핵 호중구(PMN)에 의해 유도되는 만성 염증은 CF에서 이환율 및 사망률의 주요 원인 중의 하나이다. CF 기도 환경의 PMN은 GRIM(호중구 엘라스타아제(NE) 세포외이입을 초래하는 과립 방출 강화, 면역조절 기능, 및 대사 활성)이라는 구별되는 병리학적 표현형을 구성한다. Forrest OA 등, J Leukoc Biol. 104(4):665-675 (2018)를 참조하고, 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다. PMN의 GRIM 운명을 재현하는 시험관 내 이행 모델은 호중구 가소성 및 기능적 적응을 이해하기 위해 개발되었다. 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 미국 특허 출원 공개번호 US2020/0256866 참조.
시험관 내 이행 모델은 공기-액체 계면에서 성장된 H441 곤봉 같은 작은 기도 세포를 갖는 콜라겐-코팅된 다공성 3D 스캐폴드를 포함한다. 다공성 스캐폴드에 로딩된 혈액 PMN은 H441 세포를 통해 CF 환자로부터 수집된 기도 환경, 기도 상청액(ASN)으로 이행한다. CF 환자 ASN으로의 PMN의 이행은 병리학적 GRIM 표현형 및 기능을 나타냈고, CF 환자로부터 수집된 기도에서 발견되는 것과 유사한 표현형을 발현하였다. ASN 및 이행 모두 PMN의 병리학적 컨디셔닝을 유도하는 데 필요하다. 건강한 대조군 및 개별 화학유인물질 단독(LTB4, CXCL8, 및 fMLF 및 LPS와 같은 박테리아 산물)의 ASN 또는 CF ASN에서 혈액 PMN의 직접 인큐베이션은 PMN의 병리학적 컨디셔닝을 유도하지 못했다.
본 예에서, 시험관 내 이행 모델은 호중구 전구체 및/또는 줄기 세포 유래호중구 모델에서 브렌소카팁 치료의 효과를 평가하는 데 사용된다. 브렌소카팁은 골수에서 호중구 발생의 전골수세포 단계에서, NE와 같은 호중구 세린 프로테아제(NSP)를 활성화시키는 디펩티딜 펩티다아제 1(DPP1)의 강력한 억제제이다. 본 연구에서, PMN은 브렌소카팁의 존재 또는 부재 시에 호중구 전구체 및/또는 줄기 세포 유래 호중구 모델로부터 분화된다. 그런 다음, 분화된 PMN을 시험관 내 전이 모델을 사용하여 시험하여 CF 환자의 기도 환경(예를 들어, ASN)으로의 이행 전후 NSP 수준, 표현형 및 기능을 측정한다.
HL-60 세포주는 호중구 전구체의 모델이다. HL-60 세포는 골수아세포 발달 단계에 있으며, 분화 유도자에 의해 호중구 유사 상태로 최종적으로 분화하도록 유도된다. 이들 유도제는 브렌소카팁이 있거나 없이 조합된 다음, CF에 대한 브렌소카팁의 효과를 평가하기 위해 CF 시험관내 이행 모델에 세포 배양을 적용할 수 있다.
줄기 세포 유래 호중구 모델도 연구에 사용된다. 조혈 줄기 세포는 골수아세포로 분화되고 사이토카인을 갖는 호중구로 추가로 분화된다. 브렌소카팁의 약리학적 효과를 평가하기 위해, 줄기 세포는 브렌소카팁의 부재 또는 존재 시에 호중구로 분화될 것이다. 일차 골수- 또는 제대혈-유래 CD34+ 호중구 전구 세포를 재조합 인간 줄기 세포 인자 및 재조합 인간 IL-3이 보충된 특정 줄기 세포 배지에서 7일 동안 배양한다. 줄기 세포 배지에서 재조합 인간 과립구 콜로니 자극 인자를 사용하여 세포를 추가로 7일 동안 배양에서 분화시키고, 브렌소카팁의 농도를 증가시킬 것이다. 분화/처리 기간 종료 시, 이들 세포는 CF 시험관 내 이행 모델에 적용될 것이다.
시험관 내 이행 모델은 설치류 PMN을 시험하는 데에도 사용될 것이다. 설치류 PMN은 브렌소카팁으로 치료한 야생형 설치류, 또는 DPP1 결핍(DPP1-/-) 설치류 모델로부터 수득될 것이다.
마지막으로, CF 또는 비-CF 환자 중의 어느 하나로부터 수득된 인간 PMN, 또는 브렌소카팁으로 치료한 인간 유전 장애의 동물 모델로부터 수득된 PMN 또한 CF 시험관 내 이행 모델을 사용하여 시험될 것이다.
다양한 바이오마커 및 기능적 분석이 전술한 시험관 내 모델 연구에서 수행될 것이다: (1) 일차 과립 세포외이입(CD63)을 통해 증가된 NE 방출이 있는지, 또는 표면 식균 수용체(CD16)의 감소 여부를 평가하기 위한 과립 방출; (2) T 세포 억제 분자를 조절하기 위한 면역조절 기능, 예컨대 Arg1 및 이중모드 PD-L1 발현의 증가; (3) 증가된 표면 Glut1 발현, 당분해 (세포외 산성화 속도, ECAR), 산소 소비(산소 소비율, OCR), ROS 생산(CellRox), 및 세포외 젖산염 수준 같은 대사 활성; 및 (4) 박테리아 살해의 감소. 브렌소카팁이 이러한 바이오마커 수준 또는 관련 기능을 변경하는 데 영향을 미치는지 여부를 평가할 것이다.
예 3 - 상피 나트륨 채널(βENaC) 과발현 유전자이식 마우스의 β 서브유닛을 사용하여 CF 및 관련 호중구 세포외 트랩(NET) 형성에 대한 브렌소카팁의 치료 효과 결정 및 동반 바이오마커 분석
풍부한 기능장애 다형핵 호중구(PMN), 활성 호중구 세린 프로테아제(NSP) 수준의 증가, 및 호중구 세포외 트랩(NET)의 형성 증가에 의해 유도되는 만성 염증은 CF에서 이환율 및 사망률 증가와 관련이 있다.
DNA 및 NET 둘 다 CF 환자의 폐에서 검출되었다. CF 기도에서의 유리 DNA는 폐 기능 감소뿐만 아니라 호중구-모집 케모카인 수준 증가 및 감염 위험과 상관 관계가 있다. 참조 Manzenreiter R 등, “Ultrastructural characterization of cystic fibrosis sputum using atomic force and scanning electron microscopy,” J Cyst Fibros. 11:84-92 (2012); Marcos V 등, “Free DNA in cystic fibrosis airway fluids correlates with airflow obstruction,” Mediat Inflamm. 2015:1-11 (2015); Dwyer M 등, “Cystic fibrosis sputum DNA has NETosis characteristics and neutrophil extracellular trap release is regulated by macrophage migration inhibitory factor,” J Innate Immun. 6:765-79 (2014), 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. CF 폐 감염의 주요 세균 제제이자 진행성 및 중증 CF 폐 질환에서 가장 중요한 병원균 중의 하나인, 슈도모나스 애루기노사의 실험실 분리주 및 CF 임상 분리주 둘 다 NET 방출을 강력하게 유발한다. 참조 Yoo D 등, “Release of cystic fibrosis airway inflammatory markers from Pseudomonas aeruginosa -stimulated human neutrophils involves NADPH oxidase-dependent extracellular DNA trap formation,” J Immunol. 192:4728-38 (2014); Yoo DG 등, “NET formation induced by Pseudomonas aeruginosa cystic fibrosis isolates measured as release of myeloperoxidase-DNA and neutrophil elastase-DNA complexes,” Immunol Lett. 160:186-94 (2014); Floyd M 등, “Swimming motility mediates the formation of neutrophil extracellular traps induced by flagellated Pseudomonas aeruginosa,” PLoS Pathog. 12:e1005987 (2016), 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 성인 CF 환자는 폐 질환의 악화와 상관되는 NET 성분에 대한 자가면역 반응을 나타낸다. 참조 Yadav R 등, “Systemic levels of anti-PAD4 autoantibodies correlate with airway obstruction in cystic fibrosis,” J Cyst Fibros. 18:636-45 (2019), 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
또한, NET는 야생형 마우스에서보다 CF-유사 폐 질환을 갖는 상피 나트륨 채널(βENaC)-과발현 유전자이식(βENaC-Tg) 마우스의 β 서브유닛의 기도에서 더 높은 수준으로 존재한다. 참조 Tucker SL 등, “Neutrophil extracellular traps are present in the airways of ENaC-overexpressing mice with cystic fibrosis-like lung disease,” BMC Immunol. 22(1):7 (2021), 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다. Tucker SL 등은 6주 및 8주령의 성체 βENaC-Tg 및 야생형(WT) 마우스의 기관지 폐포 세척액(BAL)에서 골수과산화효소(MPO)-DNA 복합체의 존재에 의해 NET 형성을 평가하였고, 두 마우스 계통으로부터 단리된 BAL 세포의 면역형광 영상화에 의해 NET 형성을 확인하였다. MPO, 시트룰린화 히스톤 3(CitH3)의 공동 국소화, PAD4-의존성 NET 방출의 특징, 및 βENaC-Tg 마우스에서 NET 방출을 나타내는 DNA(DAPI)가 관찰되었다. 대조적으로, 동일한 현미경 설정을 사용하여 WT 마우스의 BAL 세포에서 최소한의 MPO 및 CitH3 염색만이 검출되었다. 유세포 계측법을 사용하여 PAD4-매개 NET 방출을 거치는 호중구의 존재를 정량화하였다. WT 대조군에 비해 두 연령 모두에서 βENaC-Tg 마우스의 BAL에서 CitH3 양성 세포/ml가 유의하게 더 많았다. 또한, βENaC-Tg 마우스에 대한 연구는 기도 나트륨 흡수 증가가 기도 표면 액체 고갈, 점액 수송 감소, 및 기도 점액 폐쇄를 동반한 자발적 CF 유사 폐 질환, 점액 섬모 제거 장애, 폐기종, 및 인간 CF 폐 질환과 유사한 기도 호중구증가증을 포함하는 만성 염증을 야기한다는 것을 입증하였다.
브렌소카팁은 NET 형성에 연결된 NSP를 활성화하는 DPP1의 강력한 억제제이다. 본 예에서, CF-유사 폐 질환을 갖는 βENaC-Tg 마우스는 폐에서 NET 형성에 대한 브렌소카팁 치료의 효과를 평가하는 데 사용된다. 본 연구에서, βENaC-Tg 마우스를, 예를 들어 전술한 Tucker SL 등에 기술된 방법을 사용하여 NET를 평가하기 전에 적어도 1주일 동안 브렌소카팁 또는 위약 QD 또는 BID에 노출시킨다. WT 마우스는 기도에서 베이스라인 NET 형성을 위한 대조군으로서 사용된다. 브렌소카팁 대 위약에 의한 βENaC-Tg 마우스에서의 NET 형성 감소는 CF를 약화시키는 데 있어서 브렌소카팁의 중요한 역할을 나타낼 수 있다.
또한 βENaC-Tg 마우스를 사용하여 전술한 연구에서 다양한 바이오마커 및 기능 분석을 수행될 것이며, 여기에는 (1) 면역 세포 동원 및 병변의 존재 및 중증도를 평가하기 위한 6주 및 8주령의 폐의 조직병리학 평가; (2) NSP 및 MPO의 존재를 영상화하기 위한 면역조직화학 평가; (3) BAL 샘플로부터의 기도에서 히스톤 시트룰린화의 양뿐만 아니라 BAL에서 골수 세포 서브세트를 특성화하기 위한 유세포 계측법; (4) ELISA에 의한 MPO, NSP, MPO-DNA 복합체, NE-DNA 복합체, 및 혈청 내 다른 NSP-DNA 복합체 바이오마커의 평가; (5) 사이토카인 분석을 위한 BAL 샘플의 가용성 단백질 분석물; 및 (6) MPO 또는 히스톤 H3을 검출하기 위한 BAL 샘플의 면역형광 검정이 포함된다. 브렌소카팁이 이러한 바이오마커 수준 또는 관련 기능을 변경하는 데 어떤 영향을 미치는지, 또는 유의한 효과를 나타내기 위해 동물을 브렌소카팁으로 치료해야 하는 기간을 평가할 것이다.
* * * * * * *
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문서, 특허, 특허 출원, 간행물, 제품 설명 및 프로토콜은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 명세서에 예시되고 논의된 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하기 위한 최선의 방법을 당해분야의 숙련자에게 단지 교시하기 위한 것이다. 상기 교시를 고려하여 당해분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 전술한 실시예의 수정 및 변형이 본 발명을 벗어나지 않고 가능하다. 따라서, 청구범위 및 이의 등가물의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기술된 바와 달리 실시될 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (153)

  1. 치료를 필요로 하는 환자에서 낭성 섬유증(CF)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여 기간 동안 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    (I),
    여기서,
    R 1 은 , , , , , , 또는 이고;
    R 2 는 수소, F, Cl, Br, OSO2C1-3알킬, 또는 C1-3알킬이고;
    R 3 은 수소, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3알킬, CONH2 또는 SO2NR 4 R 5 이고,
    여기서 R 4 및 R 5 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    X는 O, S 또는 CF2이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Q는 CH 또는 N이고;
    R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3이고;
    여기서 치료는 (i) 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여, 환자의 폐 기능을 개선하는 단계; (ii) 투여 기간 전 CFQ-R에 의해 평가된 환자의 QOL와 비교하여, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 단계; 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 S,S 부분입체이성질체인, 방법:
    .
  3. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 S,R 부분입체이성질체인, 방법:
    .
  4. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 R,S 부분입체이성질체인, 방법:
    .
  5. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 R,R 부분입체이성질체인, 방법:
    .
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 S,R 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 R,S 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물의 S,S 부분입체이성질체 및 식 (I)의 화합물의 R,R 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은
    , , , , , 또는 이고;
    X는 O, S 또는 CF2이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Q는 CH 또는 N이고;
    R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 또는 이고;
    X는 O, S 또는 CF2이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고, OH, OC1-3알킬, N(C1-3알킬)2, 시클로프로필, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고;
    R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O, S 또는 CF2이고; R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고; R 7 은 수소, F, Cl 또는 CH3인, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O이고; R 6 은 C1-3알킬이고, 여기서 C1-3알킬은 1, 2 또는 3 F로 임의 치환되고; R 7 은 수소인, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O이고; R 6 은 C1-3알킬이고; R 7 은 수소인, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,7-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    4'-[(2S)-2-시아노-2-{[(2S)-1,4-옥사제판-2-일카르보닐]아미노}에틸]비페닐-3-일 메탄설포네이트;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-1,2-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(6-시아노피리딘-3-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일}페닐)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(7-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-에틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-2-(4'-카바모일-3'-플루오로비페닐-4-일)-1-시아노에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-7-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[3-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-{4-[2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일]페닐}에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-1-시아노-2-[4'-(메틸설포닐)비페닐-4-일]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4'-(아제티딘-1-일설포닐)비페닐-4-일]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-플루오로비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-벤조티아졸-5-일)페닐]-1-시아노에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    (2S)-N-[(1S)-1-시아노-2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복사미드;
    및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 브렌소카팁인, 방법.
  18. 제1항 또는 제3항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드인, 방법:
    .
  20. 제1항 또는 제4항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드인, 방법:
    .
  22. 제1항 또는 제5항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드인, 방법:
    .
  24. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은:
    (a) 약 1 내지 약 30 중량%의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
    (b) 약 55 내지 약 75 중량%의 약학적 희석제,
    (c) 약 15 내지 약 25 중량%의 압축 보조제,
    (d) 약 3 내지 약 5 중량%의 약학적 붕해제,
    (e) 약 0.00 내지 약 1 중량%의 약학적 활택제; 및
    (f) 약 2 내지 약 6 중량%의 약학적 윤활제,를 포함하고,
    여기서 상기 성분 중량은 최대 100 중량%까지 첨가되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약학적 윤활제는 글리세롤 베헤네이트인, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스인, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 보조제는 이염기 인산칼슘 이수화물인, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨인, 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 활택제는 이산화규소인, 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제 형태인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 조성물은 정제 코팅을 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 약학적 조성물의 총 중량의 약 3 내지 약 10 중량%로 존재하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 약학적 윤활제는 글리세롤 베헤네이트이고, 상기 글리세롤 베헤네이트는 상기 조성물의 총 중량의 약 2.5 내지 약 4.5 중량%로 존재하는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 약학적 활택제는 이산화규소이고, 상기 이산화규소는 상기 조성물의 총 중량의 약 0.05 내지 약 0.25 중량%로 존재하는, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 붕해제는 전분 글리콜산나트륨이고, 상기 전분 글리콜산나트륨은 상기 조성물의 총 중량의 약 3.5 내지 약 4.5 중량%로 존재하는, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압축 보조제는 이염기 인산칼슘 이수화물이고, 상기 이염기 인산칼슘 이수화물은 상기 조성물의 총 중량의 약 18 내지 약 22 중량%로 존재하는, 방법.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 희석제는 미정질 셀룰로오스이고, 상기 미정질 셀룰로오스는 상기 조성물의 총 중량의 약 55 내지 약 70 중량%로 존재하는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 5 mg 내지 약 70 mg으로 존재하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 10 mg 내지 약 40 mg으로 존재하는, 방법.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 10 mg으로 존재하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 25 mg으로 존재하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 40 mg으로 존재하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 상기 조성물 중의 약 65 mg으로 존재하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계는 경구 투여를 포함하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 투여하는 단계는 상기 투여 기간 동안 매일 1회 수행되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 투여하는 단계는 상기 투여 기간 동안 1일 2회 수행되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 투여하는 단계는 상기 투여 기간 동안 격일로 수행되는, 방법.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 투여하는 단계는 상기 투여 기간 동안 3일마다 수행되는, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 적어도 1개월인, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 1개월 내지 약 12개월인, 방법.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 6개월 내지 약 24개월인, 방법.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 6개월 내지 약 18개월인, 방법.
  57. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 6개월 내지 약 15개월인, 방법.
  58. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 6개월인, 방법.
  59. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 12개월인, 방법.
  60. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 18개월인, 방법.
  61. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 24개월인, 방법.
  62. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 2년 내지 약 20년인, 방법.
  63. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 5년 내지 약 15년인, 방법.
  64. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 5년 내지 약 10년인, 방법.
  65. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 3년인, 방법.
  66. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 4년인, 방법.
  67. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 5년인, 방법.
  68. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 10년인, 방법.
  69. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 15년인, 방법.
  70. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 기간은 약 20년인, 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여, 환자의 폐 기능을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여, 환자의 1초 내 강제 호기 부피(FEV1)를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 환자의 FEV1는 약 5% 만큼, 약 10% 만큼, 약 15% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼 또는 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  74. 제72항에 있어서, 환자의 FEV1는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  75. 제72항에 있어서, 환자의 FEV1는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  76. 제72항에 있어서, 환자의 FEV1는 적어도 약 5% 증가되는, 방법.
  77. 제72항에 있어서, 환자의 FEV1는 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 15% 내지 약 50% 증가되는, 방법.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEV1는 약 25 mL 내지 약 500 mL 증가되는, 방법.
  79. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEV1는 약 25 mL 내지 약 250 mL 증가되는, 방법.
  80. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEV1을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 전 FEV1을 증가시키는, 방법.
  81. 제72항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEV1을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 후 FEV1을 증가시키는, 방법.
  82. 제71항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 ppFEV1와 비교하여, 환자의 1초 내 예측된 강제 호기 부피(ppFEV1)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 환자의 ppFEV1는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85% 만큼 또는 약 90% 만큼 증가되는, 방법.
  84. 제82항에 있어서, 환자의 ppFEV1는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  85. 제82항에 있어서, 환자의 ppFEV1는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  86. 제82항에 있어서, 환자의 ppFEV1는 적어도 약 5% 증가되는, 방법.
  87. 제82항에 있어서, 환자의 ppFEV1는 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 15% 내지 약 50% 증가되는, 방법.
  88. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 ppFEV1을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 전 ppFEV1을 증가시키는, 방법.
  89. 제82항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 ppFEV1을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 후 ppFEV1을 증가시키는, 방법.
  90. 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 40% 이상인, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 50% 이상인, 방법.
  92. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 60% 이상인, 방법.
  93. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 70% 이상인, 방법.
  94. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 40% 내지 약 90%인, 방법.
  95. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 40% 내지 약 80%인, 방법.
  96. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 50% 내지 약 80%인, 방법.
  97. 제90항에 있어서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전 약 50% 내지 약 70%인, 방법.
  98. 제71항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 PVC와 비교하여, 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 환자의 FVC는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85% 만큼 또는 약 90% 만큼 증가되는, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 환자의 FVC는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  101. 제98항에 있어서, 환자의 FVC는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  102. 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FVC를 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 전 FVC를 증가시키는, 방법.
  103. 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FVC를 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 후 FVC를 증가시키는, 방법.
  104. 제71항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 FEF(25-75%)와 비교하여 FVC의 25% 내지 75%의 환자의 강제 호기 유량(FEF(25-75%))을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 환자의 FEF(25-75%)는 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85% 만큼 또는 약 90% 만큼 증가되는, 방법.
  106. 제104항에 있어서, 환자의 FEF(25-75%)는 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  107. 제104항에 있어서, 환자의 FEF(25-75%)는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  108. 제104항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 전 FEF(25-75%)를 증가시키는, 방법.
  109. 제104항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 후 FEF(25-75%)를 증가시키는, 방법.
  110. 제71항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 PEFR과 비교하여 환자의 최대 호기 유량(PEFR)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 환자의 PEFR은 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85% 만큼 또는 약 90% 만큼 증가되는, 방법.
  112. 제110항에 있어서, 환자의 PEFR은 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  113. 제110항에 있어서, 환자의 PEFR은 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가되는, 방법.
  114. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 PEFR을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 전 PEFR을 증가시키는, 방법.
  115. 제110항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 PEFR을 증가시키는 것은 환자의 기관지확장제 사용 후 PEFR을 증가시키는, 방법.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전에 CFQ-R에 의해 평가된 환자의 QOL와 비교하여, 낭성 섬유증 설문지-개정본(CFQ-R)에 의해 평가된 환자의 삶의 질(QOL)을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 상기 QOL는 상기 CFQ-R의 호흡 도메인 점수에 의해 평가되는, 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 활성 NSP 객담 농도와 비교하여, 환자에서 활성 호중구 세린 프로테아제(NSP)의 객담 농도를 감소시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  119. 제118항에 있어서, 환자의 활성 NSP 객담 농도는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80% 만큼 감소되는, 방법.
  120. 제118항에 있어서, 환자의 활성 NSP 객담 농도는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 만큼 감소되는, 방법.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 활성 NSP 혈액 농도와 비교하여, 환자의 혈액에서 활성 호중구 세린 프로테아제(NSP)의 농도를 감소시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 환자의 활성 NSP 혈액 농도는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80% 만큼 감소되는, 방법.
  123. 제121항에 있어서, 환자의 활성 NSP 혈액 농도는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80% 만큼 감소되는, 방법.
  124. 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 NSP는 활성 호중구 엘라스타아제(NE)인, 방법.
  125. 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 NSP는 활성 단백분해효소 3(PR3)인, 방법.
  126. 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 NSP는 활성 카텝신 G(CatG)인, 방법.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제로 치료받은 적이 있고, 치료는 CFTR 조절제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  128. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR) 조절제로 치료받은 적이 없고, 치료는 CFTR 조절제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  129. 제127항 또는 제128항에 있어서, 상기 CFTR 조절제는 이바카프터, 루마카프터, 테자카프터, 엘렉사카프터, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  130. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이전에 CFTR 조절제로 치료받은 적이 없고, 상기 방법은 CFTR 조절제를 환자에게 투여하는 단계를 배제하는, 방법.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항생제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 항생제는 아미노글리코시드, 아즈트레오남, 카르바페넴, 세팔로스포린, 클로파지민, 콜리스티메테이트, 에탐부톨, 린코사미드, 마크롤리드, 옥사졸리디논, 페니실린, 퀴놀론, 리파마이신, 설파, 테트라사이클린, 반코마이신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 항생제는 아미카신, 아즈트레오남, 콜리스티메테이트, 겐타마이신, 토브라마이신, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 항생제는 흡입에 의해 환자에게 투여되는, 방법.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전에 환자의 폐에서의 박테리아 감염과 비교하여, 환자의 폐에서의 박테리아 감염을 감소시키는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 슈도모나스 감염을 포함하는, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 상기 슈도모나스 감염은 슈도모나스 애루기노사 감염을 포함하는, 방법.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 스타필로코커스 아우레우스 감염을 포함하는, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 상기 스타필로코커스 아우레우스 감염은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 감염인, 방법.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 헤모필루스 인플루엔자 감염을 포함하는, 방법.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 스테노트로포모나스 말토필리아 감염을 포함하는, 방법.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 버크홀데리아 세파시아 복합체 감염을 포함하는, 방법.
  143. 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염은 버크홀데리아 세노세파시아 감염을 포함하는, 방법.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐에서 박테리아 감염을 감소시키는 것은 투여 기간 전 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위의 수와 비교하여, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위의 수를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위의 수는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소되는, 방법.
  146. 제144항에 있어서, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위의 수는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 감소되는, 방법.
  147. 제144항에 있어서, 환자의 객담에 존재하는 박테리아의 콜로니 형성 단위의 수는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 감소되는, 방법.
  148. (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  149. (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  150. (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  151. 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2R)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물.
  152. 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2S)-N-{(1R)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물.
  153. 브렌소카팁, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 (2R)-N-{(1S)-l-시아노-2-[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)페닐]에틸}-1,4-옥사제판-2-카르복사미드:
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물.
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