JP5095169B2 - 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、杯細胞の過形成を抑制するための医薬組成物及び／又は鎮咳去痰のための医薬組成物に関する。

正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内に分泌物が貯留し、それが細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。

このような悪循環を防ぐためには、急性期における去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も必要である。これまでに、杯細胞過形成抑制作用を有する薬剤としてフドステインが知られている。フドステインは２００１年に本邦で上市された薬剤であり、慢性気管支炎、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における去痰の適応症を有する薬剤である（以上、例えば、非特許文献２参照）。

ラット気管内リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激による杯細胞過形成試験において、フドステインが杯細胞の過形成を抑制することが報告されている（特許文献１参照）。

また、特許文献１では非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）としてイブプロフェンとアセトアミノフェンのデータが開示されているが、単剤では杯細胞の過形成を抑制する効果は無いか、逆に過形成を促進する結果が示されている。

一方、ＮＳＡＩＤの１種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であり、そのためにＮＳＡＩＤの主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高く（例えば、非特許文献３参照）、さらに比較的即効性もあることが知られている（例えば、非特許文献４参照）。しかし、ロキソプロフェンの杯細胞に対する作用は知られていない。

なお、上述の特許文献１の結果から、ロキソプロフェン単独では杯細胞がわずかながら増加することが示唆される。
国際公開第２００２／０９６４０６号パンフレット 医薬ジャーナル、Ｖｏｌ．３８、Ｎｏ．１２（２００２）ｐ１２１〜１２６ 呼吸、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．２（２００４）ｐ１４３〜１４８ 薬理と治療、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．２（１９８８）ｐ６１１〜６１９ クリニカ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（２００４）ｐ３８〜４１

本発明者は、杯細胞過形成抑制作用を有する医薬に関して長年にわたり鋭意研究を進めてきた。その結果、上述のこれまでの知見に反して、ロキソプロフェンが杯細胞の過形成を抑制することを見出した。さらに、ロキソプロフェンとフドステインとを併用した場合、さらに杯細胞過形成抑制作用が増強することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、（１）杯細胞の過形成を抑制するためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物、（２）鎮咳去痰のためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物及び（３）杯細胞の過形成の抑制と鎮咳去痰とを同時に行うためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物であり、
好適には、
（４）ロキソプロフェンとフドステインとを含有する（１）乃至（３）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである（１）乃至（４）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウム・２水和物である（１）乃至（４）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）感冒剤として用いるための（１）乃至（６）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための（１）乃至（６）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（９）慢性気道疾患患者における急性呼吸器感染症の治療に用いるための（１）乃至（６）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物である。

また、本発明は、
（１０）ロキソプロフェンを含有する医薬組成物とフドステインを含有する医薬組成物とからなるキットである（４）乃至（９）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１１）ロキソプロフェンとフドステインとの配合剤である（４）乃至（９）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（１２）感冒剤を製造するための（４）乃至（９）から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１３）ロキソプロフェンとフドステインとを同時に、順次又は別個に投与する方法及び
（１４）哺乳動物に（１）乃至（９）から選ばれるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、感冒の予防方法又は治療方法を提供する。

本発明における「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェンまたはその薬理上許容される塩であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。

本発明における「フドステイン」とは、（−）−（R）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）プロピオン酸であり、その薬理上許容される塩をも含むが、好適には、（−）−（R）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）プロピオン酸である。

本発明における「薬理上許容される塩」とは、本発明の医薬組成物に含有する有効成分が、酸性基又は塩基性基を有するため、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。

「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。

「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩である。

本発明の医薬組成物に含有する有効成分である「ロキソプロフェン」及び「フドステイン」は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。

本発明における「慢性気道疾患」とは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等である。

本発明における「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。

本発明における「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に、順次又は別個に投与することが出来る。

本発明における「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。

本発明における「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。

本発明における「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

本発明のロキソプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞の過形成を有意に抑制する作用を有すると同時に鎮咳去痰作用も有する。よって、感冒等による上気道炎や急性気管支炎の治療及びそれに伴う解熱・鎮痛・鎮咳・去痰並びに慢性気管支炎の治療を単剤で行うことができる。また、フドステインを併用すればいっそう治療効果が高まる。さらに、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患患者における急性呼吸器感染症の治療にも有用である。

ロキソプロフェンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。

また、ロキソプロフェンの薬理上許容される塩及び水和物は、公知の方法で製造することができる。

フドステインも既に医薬品として販売されており、また、公知の方法で製造することもできる。

ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。

フドステインの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１２０ｍｇ乃至１２００ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。

固形製剤の場合において、ロキソプロフェンの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。
また、フドステインの含有量は、通常、５０ｍｇ乃至２４００ｍｇであり、好適には、１２０ｍｇ乃至１２００ｍｇである。

液剤の場合において、ロキソプロフェンの含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
また、フドステインの含有量は通常、１ｍｇ／ｍＬ乃至１２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、５ｍｇ／ｍＬ乃至８００ｍｇ／ｍＬである。

本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて催眠鎮静薬、鎮咳薬、他の去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１乃至２錠中（ｍｇ） （１ａ） （１ｂ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物 ６０ ６０
フドステイン − ４００
乳糖 １２０ １６０
ステアリン酸マグネシウム ２ ２
トウモロコシデンプン ５０ １４０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ） （２ａ） （２ｂ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物 ６０ ６０
フドステイン − ４００
乳糖 １００ １５０
ステアリン酸マグネシウム ４ ６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。

（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１乃至２カプセル中（ｍｇ） （３ａ） （３ｂ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物 ６０ ６０
フドステイン − ４００
乳糖 ２５ ２０
ステアリン酸マグネシウム ３ ４
トウモロコシデンプン ４０ ３０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。

（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
６０ｍＬ中（ｍｇ） （４ａ） （４ｂ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物 ６０ ６０
フドステイン − ４００
安息香酸ナトリウム １００ １００
グリセリン １５０ １５０
ポリビニルアルコール ８０ ８０
白糖 １２００ １７００
精製水 残部 残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。

（試験例１）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを、イブプロフェンはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製のものを、フドステインは三菱ウエルファーマ（株）のクリアナール錠（商品名）を乳鉢内で粉砕して使用した。

各被験物質は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えてロキソプロフェンでは３ｍｇ／ｍL、イブプロフェンでは１０ｍｇ／Ｋｇになるように調製して投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ液を投与した。投与液量はいずれの場合も５ｍＬ／Ｋｇとした。

（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群７匹に群分けして用いた。

（３）方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉と切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。

試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の１６：００以降に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。

４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に親せき浸漬し充分に固定した。

充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。

常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。

杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。

（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（４）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群７匹の平均値である。

（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ） 杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＬｘＮａ（１５） ８．２
イブプロフェン（５０） −２．２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フドステイン（１００）＋ＬｘＮａ（１５） ２４．３
フドステイン（１００）＋イブプロフェン（５０） １７．１
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表５中、ＬｘＮａはロキソプロフェンナトリウム・２水和物を示す。

表５より、イブプロフェンでは従来の試験結果（特許文献１の表１）と同様に杯細胞形成をわずかながら促進させることが確認された。逆に、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物では杯細胞形成を抑制する効果があることがわかった。

さらに、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物とフドステインとを併用した場合には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物単剤を投与したときよりも杯細胞形成抑制効果が増強されることがわかった。この効果は、公知のイブプロフェンとフドステインにおける併用効果（特許文献１の表１参照）よりも優れたものであった。

本発明のロキソプロフェンを含有する医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞の過形成を有意に抑制する作用を有すると同時に鎮咳去痰作用も有する。よって、感冒等による上気道炎や急性気管支炎の治療及びそれに伴う解熱・鎮痛・鎮咳・去痰並びに慢性気管支炎の治療を単剤で行うことができる。また、フドステインを併用すればいっそう治療効果が高まる。さらに、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患患者における急性呼吸器感染症の治療にも有用である。

Claims (5)

1. 杯細胞の過形成を抑制するためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物。
2. 鎮咳去痰のためのロキソプロフェンを含有する医薬組成物。
3. フドステインを含有する請求項１乃至請求項２から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
4. ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである請求項１乃至請求項３から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウム・２水和物である請求項１乃至請求項３から選ばれるいずれか１項に記載の医薬組成物。