WO2007126001A1 - ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物 - Google Patents

ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物 Download PDF

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Definitions

  • composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen containing loxoprofen
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen and one or more selected from caffeine, ephedrine and codin.
  • oral non-steroidal antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent (hereinafter referred to as NS AID) is a prodrug-type drug that has antipyretic analgesic / anti-inflammatory activity by being converted into active metabolite in the body Therefore, it is known that gastrointestinal disorders, which are the main side effects of the same drugs, are reduced, safety is high (for example, see Non-Patent Document 2), and relatively quick action is also possible (for example, non- In Japan, antipyretic * analgesic effect in acute upper respiratory tract inflammation is recognized in Japan (for example, see Non-Patent Document 4).
  • Caffeine is known to enhance the antipyretic and analgesic effects of NSAID, so it is sometimes added to antipyretic analgesics, and further suppresses drowsiness, which is a side effect of antihistamines. In many cases, it is included in the common cold medicine (see Non-Patent Document 5, for example).
  • Ephedrines have the effect of stimulating sympathetic nerves to widen the airways, Often used in antitussive expectorant (see Non-Patent Document 5, for example).
  • Codins are often incorporated in cold medicine and antitussive expectorant as a narcotic central antitussive (see, for example, Non-Patent Document 5).
  • Patent document 1 WO2002Z096406
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-95978
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11 139971
  • Patent Document 4 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2006-52210
  • Patent Document 5 JP 2001-199882 A
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-59579
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-143505
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-2362
  • Non-Patent Document 1 Pharmaceutical Journal, 2002, No. 38, No. 12, pi 21—126
  • Non-Patent Document 2 Pharmacology and Treatment, Vol. 16, No. 2, 1988, p. 611—619
  • Non-Patent Document 3 Tari-Force, Vol. 31, No. 1, 2004, p. 38-41
  • Non-Patent Document 4 Japanese Pharmaceutical Collection Medical Drug 2006, Jiho, 2005
  • Non-Patent Document 5 Generic Drug Dictionary 9th edition, Jiho, 2004
  • the present invention is a pharmaceutical composition for antitussive or expectorant comprising (1) loxoprofen and one or more selected from caffeine, ephedrine and codin, and preferably ,
  • Loxoprofen and a pharmaceutical composition for suppressing goblet cell hyperplasia of the respiratory tract comprising one or more selected from caffeine, ephedrine and codin power,
  • Ephedrine powers The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3) powers selected from ephedrine hydrochloride or methylephedrine hydrochloride,
  • the present invention also provides:
  • Loxoprofen and one or more selected from caffeine, ephedrine and codin are contained in the same pharmaceutical composition as described in any one of (1) to (9) A method for producing a pharmaceutical composition,
  • a method for preventing or treating a common cold which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in any one of (1) to (6) to a mammal.
  • oral xoxoprofen is loxoprofen or a salt thereof (including a hydrated salt), preferably loxoprofen sodium, and more preferably, oral loxoprofen.
  • ephedrines are ephedrine, methyl ephedrine, pseudoephedrine or a salt thereof, preferably ephedrine, methyl ephedrine, or a salt thereof, more preferably ephedrine hydrochloride or methylephedrine hydrochloride. It is.
  • the caffeine is caffeine or a salt thereof, preferably caffeine, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, caffeine hydrochloride or caffeine caffeine, and more preferably. , Caffeine or anhydrous caffeine.
  • the codins are codin, dihydrocodin or a salt thereof, and preferably codin phosphate or dihydrocodin phosphate.
  • the "salt" in the present invention means that when the active ingredient of the present invention has an acidic group or basic group, it can be converted into a basic salt or acidic salt by reacting with a base or acid. Therefore, the salt is shown.
  • the "basic salt” is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N-methylmorpholine Salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylbiperidine salt, pyridine salt, 4 pyrrolidinopyridin salt, organic base salts such as picoline salt or glycine salt, lysine salt, Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, more preferably alkali metal salts.
  • alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • N-methylmorpholine Salt triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N
  • the "acid salt” is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate. , Sulfates, phosphates and other inorganic salts; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, tamate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine salt Amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, orthine salt, glutamate salt and aspartate salt, more preferably inorganic acid salt or organic acid salt.
  • a hydrohalide salt such as hydrofluoride,
  • the active ingredient of the present invention is a force that may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization. Hydrate is also a book Used in invention.
  • each active ingredient can be administered simultaneously, sequentially or separately.
  • “simultaneously” administration includes administration at exactly the same time as pharmacologically acceptable as well as administration at the same time.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably a single composition.
  • “sequentially or separately” administration is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one component is administered and then determined. There are ways to administer other components after a certain period of time.
  • treatment means to cure or ameliorate a disease or symptom or to suppress a symptom
  • prevention means the occurrence of a disease or symptom. It means to prevent it.
  • the “compounding agent” refers to a single composition in which a plurality of components are mixed.
  • kit refers to a set of a plurality of separate compositions.
  • the pharmaceutical composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen of the present invention and one or more selected from caffeine, ephedrine and codin is smoking, various air pollutants and allergens, etc. It is useful because it significantly suppresses goblet cell hyperplasia caused by inhalation of respiratory tract and respiratory tract infection, and also has antitussive or expectorant action. It is also useful for treating cough and expectoration associated with acute bronchitis including upper respiratory tract inflammation such as the common cold.
  • chronic bronchitis including chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchiectasis, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, pneumoconiosis, emphysema, diffuse panbronchitis Also useful.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchiectasis bronchial asthma
  • pulmonary tuberculosis pneumoconiosis
  • emphysema diffuse panbronchitis
  • Loxoprofen sodium, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, caffeine, anhydrous caffeine and sodium caffeine benzoate are listed in Japanese Pharmacopoeia XIV.
  • Other components are also commercially available, and can also be produced by known methods.
  • the single dose of loxoprofen varies depending on the indication and age, but usually 20 mg to
  • codins Although the single dose of codins varies depending on the indication and age, it is usually 2 mg to 100 mg, and this is administered 1 to 3 times a day.
  • a single dose of caffeine varies depending on the indication and age, it is usually 20 mg to 400 mg, which is administered 1 to 3 times a day.
  • Omg which is administered 1 to 3 times a day.
  • the content of loxoprofen contained in a single dose is usually 10 mg to 400 mg, preferably 20 mg to 180 mg.
  • the content of the codins is usually 2 mg to lOO mg, preferably 4 mg to 50 mg.
  • the content of caffeine is usually 10 mg to 800 mg, preferably 20 mg to 400 mg.
  • the content of ephedrines is usually 5 mg to 200 mg, preferably 10 mg to 90 mg.
  • the content of loxoprofen contained in the case of a liquid is usually 0.1 mg / mL to 200 mgZmL, and preferably 1 mgZmL to lOOmgZmL.
  • the content of caffeine is usually 0.1 mg / mL to 400 mg / mL, preferably 1 mgZmL to 200 mgZmL.
  • the content of ephedrines is usually 0.05 mg / mL to 100 mg / mL, and preferably 0.5 mgZmL to 50 mgZmL.
  • bronchodilators in addition to the above active ingredients, bronchodilators, non-narcotic antitussives, expectorants, anticholinergics, anti-inflammatory enzymes, vitamins, herbal medicines, antacids, etc. It can be blended in a range without impairing the effect of.
  • Specific dosage forms of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups), and the like, which are suitable for each dosage form.
  • Suitable agent and base material It can be used according to ordinary methods described in Japanese Pharmacopoeia.
  • lactose or purified sucrose is used as an excipient
  • magnesium metasilicate or magnesium oxide is used as a stabilizer
  • corn starch is used as an adsorbent
  • hydroxypropyl cellulose Etc. can be used as binders.
  • a disintegrant such as crospovidone
  • a surfactant such as polysorbate
  • an adsorbent such as calcium silicate
  • a colorant such as iron sesquioxide and caramel
  • sodium benzoate PH adjusters sodium benzoate PH adjusters
  • Methylephedrine hydrochloride 75 Methylephedrine hydrochloride 75 —
  • Purified water Remainder Remainder Remainder Taking the above ingredients and amounts, prepare a syrup according to the section “Syrup” in the General Rules for Preparations of Japanese Pharmacopies, then fill it into a brown glass bottle to make a syrup.
  • Loxoprofen sodium dihydrate and codin phosphate are from Sankyo Co., Ltd., non-hydropower fein is from Shizuoka Caffeine Industry Co., Ltd., dl—methylephedrine hydrochloride is from Alps Pharmaceutical Co., Ltd. The product made from was used.
  • Each test substance was prepared by administering a 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) solution on the day of the test and administered, and a 0.5% CMC solution was administered to the control group. In all cases, the dose was 5 mLZKg.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • F344ZDuCrj male rat 10-week-old was purchased from Nippon Charles River Co., Ltd. for rat use in rats in a rat breeding room controlled at a temperature of 20 to 26 ° C, humidity of 30 to 70%, and lighting time of 7:00 to 19:00.
  • Five animals were placed in bracket taper cages, and they were preliminarily bred for about 1 week with free access to feed (F-2 for breeding mice and rats, manufactured by Funabashi Farm) and tap water through a water filter. At the start of the test, the animals were observed with the naked eye to confirm their health and weighed. The body weight was measured and used randomly in groups of 6 animals.
  • Rats were anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital 50mgZKg, fixed in the supine position, the skin on the laryngeal side of the neck was incised in the midline, and inserted into the trachea while confirming from the exposed trachea, 1% lipopolysaccharide 100 L of (LPS) solution was administered. Immediately, the peritracheal muscle and the skin of the incision were sutured to create an animal with an airway mucosa disorder.
  • LPS lipopolysaccharide 100 L of
  • test substance CMC solution in the subject group
  • LPS solution was intratracheally administered by the method described above, and the test substance (after 16:00 on that day)
  • the subject group was orally administered CMC solution).
  • the carotid artery was amputated under pentobarbital anesthesia and exsanguinated euthanized, and then the trachea from the epiglottis to the lungs was collected, washed with physiological saline, It was immersed in 10% neutral buffered formalin solution and fixed sufficiently.
  • the trachea was traversed approximately 10 mm above the left and right main bronchial bifurcations, and further traversed at a length of 6 mm or more, and the tubular trachea was cut out and used as observation material.
  • the tubular trachea is longitudinally cut to produce a strip-like thin cut trachea specimen, which is stained with an Arcian blue PAS stain. Measured. In addition, the total number of goblet cells of two strip-shaped tracheal tissue specimens for one case was taken as the number of measurements.
  • the goblet cell formation inhibition rate (%) was determined from the following equation.
  • Test substance dose: mg / Kg
  • Goblet cell formation inhibition rate %
  • LxNa (15) + anhydrous caffeine (30)
  • LxNa represents loxoprofen sodium dihydrate.
  • the pharmaceutical composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen of the present invention and one or more selected from caffeine, ephedrine, and codin is smoking, inhalation of various air pollutants and allergens, etc. It is useful because it has an action of significantly suppressing goblet cell hyperplasia caused by respiratory tract infection and the like, and also has an antitussive or expectorant action. It is also useful for treating cough and expectoration associated with acute bronchitis including upper respiratory tract inflammation such as the common cold.
  • chronic bronchitis including chronic airway diseases such as COPD, bronchiectasis, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, pneumoconiosis, emphysema, and diffuse panbronchitis.
  • chronic airway diseases such as COPD, bronchiectasis, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, pneumoconiosis, emphysema, and diffuse panbronchitis.

Abstract

本発明は、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる１種又は２種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物を提供する。

Description

明 細 書
ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類か ら選ばれる 1種又は 2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物に関する 背景技術
[0002] 正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産 生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除して！/ヽる。 しかし、気道分泌が亢進すると、気道内に喀痰が貯留し、その喀痰が細菌増殖の温 床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。 また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌 亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から 慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献 1参 照)。
[0003] このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみな らず杯細胞過形成を抑制するための対処も必要である。
[0004] 一方、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、 NS AIDと称す)の 1種である口キソプ 口フェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ 型薬剤であり、そのために同種薬剤の主要な副作用である消化管障害が軽減され安 全性が高く（例えば、非特許文献 2参照）、比較的即効性もあることが知られており（ 例えば、非特許文献 3参照）、本邦では、急性上気道炎における解熱 *鎮痛の効能- 効果が認められて ヽる (例えば、非特許文献 4参照)。
[0005] カフェインは、 NSAIDの解熱 ·鎮痛効果を増強することが知られて 、るため解熱鎮 痛薬に配合されることがあり、更に、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気を抑制する目 的も兼ねて、総合感冒薬に配合されることが多い (例えば、非特許文献 5参照)。
[0006] エフェドリン類は、交感神経を刺激して気道を広げる作用を有するため、感冒薬や 鎮咳去痰薬に配合されることが多 、 (例えば、非特許文献 5参照)。
[0007] コディン類は、麻薬性中枢性鎮咳薬として感冒薬ゃ鎮咳去痰薬に配合されること が多い (例えば、非特許文献 5参照)。
[0008] これまでに、ロキソプロフェン又はカフェイン各単剤の杯細胞に対する作用につい ての報告はな!/、。 NSAIDのなかでもイブプロフェン及びァセトァミノフェンにつ!ヽて は、それらの単剤投与試験において、杯細胞数に変化を与えないことが認められて いる（特許文献 1参照)。また、リン酸ジヒドロコディンが杯細胞の形成をわずかに促 進すること、リン酸ジヒドロコディンによって惹起された杯細胞過形成が、気管支拡張 薬のトリメトキノールにより抑制されることが報告されている (特許文献 2参照)。
[0009] ロキソプロフェンと、カフェイン類、エフェドリン類又はコディン類との併用例としては 、以下のものが開示されている。
1)ロキソプロフェンとカフェインの併用で、消炎及び鎮痛の相乗効果が発現する（特 許文献 3参照)。
2)ロキソプロフェンに、制酸剤とカフェインを配合した組成物が記載されている（特許 文献 4参照)。
3)ロキソプロフェンにメチルエフェドリンを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗炎症 作用及び解熱作用が増強する (特許文献 7参照)。
4)ロキソプロフェンにリン酸ジヒドロコディンを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗 炎症作用が増強する (特許文献 7参照)。
5)ロキソプロフェンにプソイドエフェドリンを併用すると、ロキソプロフェンのもつ抗くし やみ作用が増強する (特許文献 8参照)。
[0010] しかし、上記、 1)乃至 5)の結果は、気道杯細胞過形成抑制作用を示唆するもので なぐこれまでに、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン 類力 選ばれる 1種又は 2種以上の併用により、呼吸器感染症等による気道杯細胞 の過形成が顕著に抑制されること、更に優れた鎮咳又は去痰作用がもたらされること を報告したものはない。
特許文献 1： WO2002Z096406公報
特許文献 2：特開 2003 - 95978公報 特許文献 3 :特開平 11 139971公報
特許文献 4:特開 2006— 52210公報
特許文献 5：特開 2001— 199882公報
特許文献 6：特開 2004— 59579公報
特許文献 7：特開 2000— 143505公報
特許文献 8：特開 2004— 2362公報
非特許文献 1：医薬ジャーナル、 2002年、第 38卷、第 12号、 pi 21— 126 非特許文献 2 :薬理と治療、 Vol. 16、 No. 2、 1988、 p. 611— 619
非特許文献 3 :タリ-力、 Vol. 31、 No. 1、 2004、 p. 38—41
非特許文献 4:日本医薬品集 医療薬 2006年版、じほう、 2005
非特許文献 5 :大衆薬辞典 第 9版、じほう、 2004
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明者は、杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行 つた結果、意外にも、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデ イン類から選ばれる 1種又は 2種以上を含有する医薬組成物が、気道杯細胞の過形 成を顕著に抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、 (1)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン 類力 選ばれる 1種又は 2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物であ り、好適には、
(2)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類力 選ばれ る 1種又は 2種以上を含有する気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物、
(3)ロキソプロフェン力 ロキソプロフェンナトリウムである（1)又は（2)力も選ばれる!/ヽ ずれ力 1項に記載の医薬組成物、
(4)エフェドリン類力 塩酸エフェドリン又は塩酸メチルエフェドリンである（1)乃至（3 )力 選ばれるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(5)カフェイン類力 カフェイン又は無水カフェインである（1)乃至（3)から選ばれる いずれか 1項に記載の医薬組成物、
(6)コディン類が、リン酸コディン又はリン酸ジヒドロコディンである（1)乃至（5)から 選ばれるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(7)感冒剤として用いるための（1)乃至（6)の ヽずれか 1項に記載の医薬組成物、
(8)急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための（1)乃至（6)のいずれか 1項に記 載の医薬組成物、
(9)慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、び まん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に 用いるための（1)乃至（6)の 、ずれ力 1項に記載の医薬組成物。
(10)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ば れる 1種又は 2種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（1)乃至（9) のいずれか 1項に記載の医薬組成物及び
(11)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ば れる 1種又は 2種以上力 なるキットである（1)乃至（9)のいずれか 1項に記載の医薬 組成物である。
[0013] また、本発明は、
(12)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ば れる 1種又は 2種以上を同一の医薬組成物中に含有する（1)乃至（9)の 、ずれか 1 項に記載の医薬組成物の製造方法、
(13)感冒剤を製造するための、（1)乃至（6)のいずれか 1項に記載の医薬組成物の 使用、
(14)ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ば れる 1種又は 2種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法及び
(15)哺乳動物に（1)乃至（6)のいずれか 1項に記載された医薬組成物の有効量を 投与する、感冒の予防方法又は治療方法を提供する。
[0014] 本発明にお!/、て、「口キソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩 (含水塩を 含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、口キソプ 口フェンナトリウム · 2水和物である。 [0015] エフェドリン類とは、エフェドリン、メチルエフェドリン、プソイドエフェドリン又はそれら の塩であり、好適には、エフェドリン、メチルエフェドリン、又はそれらの塩であり、更に 好適には、塩酸エフエドリン又は塩酸メチルェフエドリンである。
[0016] カフェイン類とは、カフェイン又はその塩であり、好適には、カフェイン、無水カフェ イン、安息香酸ナトリウムカフェイン、塩酸カフェイン又はクェン酸カフェインであり、更 に好適には、カフェイン又は無水カフェインである。
[0017] コディン類とは、コディン、ジヒドロコディン又はそれらの塩であり、好適には、リン酸 コディン又はリン酸ジヒドロコディンである。
[0018] 本発明における「塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する 場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができ るので、その塩を示す。
[0019] 「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアル力 リ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩； N—メチルモ ルホリン塩、トリェチルァミン塩、トリブチルァミン塩、ジイソプロピルェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N—メチルビペリジン塩、ピリジン塩、 4 ピロリジノピリジ ン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル 二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には 、アルカリ金属塩である。
[0020] 「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無 機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩の ような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩 のようなァリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、タエ ン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、 グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル-チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸 塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、無機酸塩又は有機酸塩である。
[0021] 本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸 収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合がある力 そのような水和物も本 発明に使用される。
[0022] 本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの有効成分を同時に、順次又は 別個に投与することが出来る。
[0023] 本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上 許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物で あることが好ましい。
[0024] 本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与で きる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、 1の成分を投与し、次いで、決め られた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
[0025] 本発明にお 、て「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或 いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防 ぐことを意味する。
[0026] 本発明にお ヽて「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物を 、う。
[0027] 本発明において「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。
発明の効果
[0028] 本発明のロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から 選ばれる 1種又は 2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物は、喫煙、 種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細 胞の過形成を有意に抑制する作用を有し、鎮咳又は去痰作用も有するので有用で ある。また、感冒等の上気道炎を含む急性気管支炎に伴う鎮咳、去痰等の治療に有 用である。さらに、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、気管支拡張症、気管支喘息、肺結 核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を含む慢性気管支炎 における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0029] ロキソプロフェンナトリウム、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コディ ン、リン酸ジヒドロコディン、カフェイン、無水カフェイン及び安息香酸ナトリウムカフェ インは日本薬局方 XIVに収載されて 、る。 [0030] また、その他の成分も市販されており、また、公知の方法で製造することもできる。
[0031] ロキソプロフェンの 1回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、 20mg乃至
180mgであり、これを 1日に、 1乃至 3回投与する。
[0032] コディン類の 1回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、 2mg乃至 100m gであり、これを 1日に、 1乃至 3回投与する。
[0033] カフェイン類の 1回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、 20mg乃至 400 mgであり、これを 1日に、 1乃至 3回投与する。
[0034] エフェドリン類の 1回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、 lOmg乃至 19
Omgであり、これを 1日に、 1乃至 3回投与する。
[0035] 固形製剤の場合において 1回投与量中に含有されるロキソプロフェンの含有量は、 通常、 lOmg乃至 400mgであり、好適には、 20mg乃至 180mgである。
[0036] コディン類の含有量は、通常、 2mg乃至 lOOmgであり、好適には、 4mg乃至 50m gである。
[0037] カフェイン類の含有量は、通常、 lOmg乃至 800mgであり、好適には、 20mg乃至 400mgである。
[0038] エフェドリン類の含有量は、通常、 5mg乃至 200mgであり、好適には、 lOmg乃至 90mgである。
[0039] 液剤の場合において含有されるロキソプロフェンの含有量は通常、 0. lmg/mL 乃至 200mgZmLであり、好適には、 lmgZmL乃至 lOOmgZmLである。
[0040] カフェイン類の含有量は通常、 0. lmg/mL乃至 400mg/mLであり、好適には、 lmgZmL乃至 200mgZmLである。
[0041] エフェドリン類の含有量は通常、 0. 05mg/mL乃至 100mg/mLであり、好適に は、 0. 5mgZmL乃至 50mgZmLである。
[0042] 本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて気管支拡張薬、非麻薬性 鎮咳薬、去痰薬、抗コリン薬、消炎酵素、ビタミン類、生薬、制酸剤などを本発明の効 果を損なわな 、範囲で配合することができる。
[0043] 本発明の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、 液剤 (シロップ剤を含む)等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適 宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
[0044] 上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用するこ とちでさる。
[0045] 例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセル口 一ス等をコーティング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用す ることができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプ ン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することが できる。
[0046] 上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の 界面活性剤；ケィ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息 香酸ナトリウム等の pH調節剤；香料；等を添加することもできる。
実施例
[0047] 以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ らに限定されるものではない。
[0048] (実施例 1)錠剤
(1)成分 (6錠中、 mg)
(表 1)
(la) (lb) (lc) ロキソプロフェンナトリウム 180 180 180
無水カフェイン 90 — —
塩酸メチルエフェドリン 75 —
リン酸コディン 45
結晶セルロース 100 110 110
ヒドロキシプロピルセルロース 40 40 40 ステアリン酸マグネシウム 10 10 10
乳糖 適量 適量 適量
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
[0049] (実施例 2)細粒剤
(1)成分（3包中、 mg)
(表 2)
(2a) (2b) (2c) ロキソプロフェンナトリウム 180 180 180
無水カフェイン 90 ― ―
塩酸メチルエフヱドリン ― 75 ―
リン酸ジヒド、ロコディン ― ― 20
結晶セルロース 120 130 140
ヒドロキシプロピノレセノレロ -ス 100 100 100
ステアリン酸マグネシウム 10 10 10
D—マンニトール 190 190 190
、お 、 . 、お
乳糖 遒里 遒里 遒里
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する
[0050] (実施例 3)カプセル剤
(1)成分（6カプセル中、 mg)
(表 3)
(3a) (3b) (3c) ロキソプロフェンナトリウム 180 180 180
無水カフェイン 90
塩酸メチルエフヱドリン - 75 - リン酸コディン 45
ステアリン酸マグネシウム 10 10 10
ポリソルベート 50 50 50
トウモロコシデンプン 150 170 170
乳糖
(2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した 後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
(実施例 4)シロップ剤
(1)成分（30mL中、 mg)
(表 4)
(4a) (4b) (4c) ロキソプロフェンナトリウム 180 180 180
無水カフェイン 90
塩酸メチルエフヱドリン 75
リン酸ジヒド、ロコディン 20
安息香酸ナトリウム 200 200 200
白糖 2000 2000 2000
濃グリセリン 600 400 100
エタノール（95%) 150 110 110
精製水 残部 残部 残部 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製 造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
[0052] (試験例)杯細胞形成抑制効果試験
(1)被験物質
ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物及びリン酸コディンは三共 (株)製のものを、無 水力フェインは (株)静岡カフェイン工業所製のものを、 dl—塩酸メチルエフェドリンは アルプス薬品工業 (株)製のものを使用した。
[0053] 各被験物質は、試験当日に 0. 5%カルボキシメチルセルロース（CMC)液を加え て被験薬を調製して投与し、対照群には 0. 5%CMC液を投与した。投与液量はい ずれの場合も 5mLZKgとなるようにした。
[0054] (2)動物
F344ZDuCrj雄性ラットの 10週齢を日本チャールズリバ一 (株)から購入し、温度 20〜26°C、湿度 30〜70%、照明時間 7時〜 19時に制御されたラット飼育室内でラ ット用ブラケットテーパーケージに 5匹ずつ入れ、飼料 (マウス'ラット飼育用 F— 2、船 橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約 1週間予備飼 育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を 測定し無作為に 1群 6匹に群分けして用 、た。
[0055] (3)方法
ラットにペントバルビタール 50mgZKgを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定 し、頸部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入 し、 1%リポポリサッカライド (LPS)溶液を 100 L投与した。直ちに、気管周囲筋肉と 切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。
[0056] 試験開始日の午前中に被験物質 (対象群には CMC液)を経口投与した後に、上 述の方法で LPS溶液を気管内投与し、その日の 16 : 00以降に再度被験物質 (対象 群には CMC液)を経口投与した。
[0057] 4日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頸動脈を切断して放血安 楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、 10% 中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。 [0058] 充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約 10mmで横断し、さらに上 方に 6mm以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。
[0059] 常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシ アン青 · PAS染色で染色後、 6mm長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。 なお、 1例について 2本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。
[0060] 杯細胞形成抑制率（％)を次式より求めた。
[0061] (式 1)
杯細胞形成抑制率 (％) = [1 -B/A] X 100
A： CMC投与群の杯細胞数の平均値
B：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
(4)試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表 5に示す。なお、各値とも 1群 6匹乃至 7匹 の平均値である。
[0062] (表 5)
被験物質 (投与量： mg/Kg) 杯細胞形成抑制率 (％)
LxNa (15) 8. 2 リン酸コディン（5)
LxNa (15) +リン酸コディン（5) dl—塩酸メチルエフェドリン（10) 0. 0
LxNa (15) + dl—塩酸メチルエフェドリン（10) 35. 0
LxNa (15) +無水カフェイン（30) 表 5中、 LxNaはロキソプロフェンナトリウム · 2水和物を示す。
表 5より、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物に、カフェイン、塩酸メチルエフェドリン 又はリン酸コディンを併用した場合には、顕著な杯細胞過形成抑制作用が発現する ことが判明した。
産業上の利用可能性
本発明のロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から 選ばれる 1種又は 2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物は、喫煙、 種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細 胞の過形成を有意に抑制する作用を有し、鎮咳又は去痰作用も有するので有用で ある。また、感冒等の上気道炎を含む急性気管支炎に伴う鎮咳、去痰等の治療に有 用である。さらに、 COPD、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、 びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を含む慢性気管支炎における急性呼吸器 感染時の治療にも有用である。

Claims

請求の範囲
[I] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類力も選ばれる 1 種又は 2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物。
[2] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類力 選ばれる 1 種又は 2種以上を含有する気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
[3] ロキソプロフェン力 ロキソプロフェンナトリウムである請求項 1又は請求項 2から選ば れるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[4] エフェドリン類力 塩酸エフェドリン又は塩酸メチルエフェドリンである請求項 1乃至請 求項 3から選ばれるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[5] カフェイン類が、カフェイン又は無水カフェインである請求項 1乃至請求項 4力も選ば れるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[6] コディン類が、リン酸コディン又はリン酸ジヒドロコディンである請求項 1乃至請求項 5 力 選ばれるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[7] 感冒剤として用いるための請求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載の医薬組成 物。
[8] 急性又は慢性気管支炎の治療に用いるための請求項 1乃至請求項 6のいずれか 1 項に記載の医薬組成物。
[9] 慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん 性汎気管支炎等の慢性気道疾患における急性呼吸器感染時の症状の治療に用い るための請求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[10] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ばれる 1 種又は 2種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項 1乃至請求 項 9のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[II] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ばれる 1 種又は 2種以上力 なるキットである請求項 1乃至請求項 9のいずれか 1項に記載の 医薬組成物。
[12] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ばれる 1 種又は 2種以上を同一の医薬組成物中に含有する請求項 1乃至請求項 9のいずれ 力 1項に記載の医薬組成物の製造方法。
[13] 感冒剤を製造するための、請求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載の医薬組成 物の使用。
[14] ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコディン類から選ばれる 1 種又は 2種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法。
[15] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載された医薬組成物の有効 量を投与する、感冒の予防方法又は治療方法。
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