BRPI0908988A2 - formulação galênica oral incluindo cetorolaco e vitaminas do complexo b, em que a vitamina b6 está em uma camada externa separada do resto dos princípios ativos - Google Patents

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Juan Aurelio Senosiain Aguilar
E. Raul Garcia Salgado Lopez
M. Angelica Arzola Paniagua
Gustavo Barranco Hernandez
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Laboratorios Senosiain, S.A. De C.V.
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Abstract

FORMULAÇÃO GALÊNICA ORAL INCLUINDO CETOROLACO E VITAMINAS DO COMPLEXO B, EM QUE A VITAMINA B6 ESTÁ EM UMA CAMADA EXTERNA SEPARADA DO RESTO DOS PRINCÍPIOS ATIVOS. A invenção se refere a uma composição farmacêutica oral sólida que combina cetorolaco e complexo B que consiste em. entre outros, tiamina, piridoxina e cianocobalamina ( vitaminas B1 B6 e B12, respectivamente) e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, bem como excepientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição e ao uso da composição que tem uma atividade terapêutica sinérgica, indicada para o tratamento de dor ou neuralgias de moderada a grave em diferentes locais.

Description

' 1 ,
FORMULAÇÃO GALÊNICA ORAL INCLUINDO CETOROLACO E VITAMINAS DO COMPLEXO B, EM QUE A VITAMINA B6 ESTÁ EM UMA CAMADA
EXTERNA SEPARADA DO RESTO DOS PRINCÍPIOS ATIVOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica oral sólida que compreende a combinação de Cetorolaco e Complexo B, composto, entre outros, de tiamina piridoxina e cianocobalamina (vitaminas Bl, B6 e Bl2, respectivamente) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adicionalmente, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; ao processo de fabricação da composição e ao uso da composição com atividade terapêutica sinérgica, indicada para o tratamento de dor de moderada a grave ou neuralgias em diversos locais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O tratamento da dor de origem inflamatória requer o uso de diferentes estratégias, entre elas, o uso de agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINE's). Entretanto, dependendo da amplitude da dor, somente o uso de AINE's não é capaz de controlar a dor de maneira satisfatória e, adicionalmente, com o uso crônico destes agentes, podem aparecer eventos adversos importantes, sobretudo, o dano gástrico e as úlceras gástricas (Gambero et al., 2005).
Para a presente invenção foi desenvolvida uma formulação oral estável e eficazr, com menos efeitos adversos, na qual coexiste um analgésico reconhecido por sua eficácia terapêutica (cetorolaco) e Complexo B, composto por tiamina (vitamina Bl), piridoxina (vitamina B6) e/ou cianocobalamina (vitamina B12). Devido às interações fisicoquímicas que se apresentam entre os princípios ativos da presente invenção, há dificuldade na oO 2/23 criação de uma composição farmacêutica pela simples associação dos princípios ativos. O cetorolaco trometamina, (+-) -5(benzoil)-2,3- dihidro-lN-pirrolizina-l-ácido carboxílico tris hidroximetilaminometano, é um analgésico anti-inflamatório não esteróide (AINE), altamente solúvel em água, com um pH de neutro a levemente básico de 9,0, com ponto de fusão de 160 a 161 “ºC. O cetorolaco atua sobre a enzima ciclooxigenase II que intervém no processo inflamatório e doloroso, com vida média plasmática de 4 a 6 horas. Mais que 99% se ligam a proteínas e em torno de 90% se excreta inalteradamente pela urina, o restante é excretado nas fezes.
Em estudos clínicos, demonstrou-se que o cetorolaco é um analgésico potente (semelhante a um analgésico do tipo opiáceo) e eficaz, útil no tratamento da dor de moderada a grave.
Além de seu efeito analgésico, é um antipirético moderado e, em comparação aos analgésicos opióides, não produz os efeitos adversos destes como: náuseas, vômito, sedação ou tolerância. O cetorolaco é um analgésico com ação periférica que não interfere na ligação dos opiáceos e não exacerba a sedação ou depressão respiratória relacionada ao uso dos mesmos.
As doses orais habituais de cetorolaco vão de 10 a 30 mg, três a quatro vezes ao dia, sendo que as doses podem ser aumentadas dependendo da forma farmacêutica, gravidade e tipo de dor.
Na presente composição são empregadas vitaminas do Complexo B, as quais podem ser hidrossolúveis e lipossolúveis, e apresentam pH ácido entre 3,0 e 5,0; são muito sensíveis à luz e ao meio ambiente em geral. Nesta invenção são empregadas as vitaminas Bl, B6 e/ou B1l2,
' ' 3/23 vitaminas hidrossolúveis, seu emprego não se limita ao uso de outras vitaminas que formam parte do Complexo B.
A tiamina (vitamina Bl) é parte de uma coenzima que participa nas reações metabólicas de gorduras e carboidratos, normaliza as funções do sistema nervoso, cardiovascular e digestivo.
A piridoxina (vitamina B6) promove o metabolismo de gorduras e proteínas a aminoácidos, estimula a atividade fagocitária dos glóbulos brancos.
A cianocobalamina (vitamina Bl2) ajuda a formar ácidos nucléicos, contribui para o funcionamento normal dos glóbulos vermelhos e ajuda a manter em bom estado funcional as células nervosas.
O Complexo B (vitaminas Bl, B6 e/ou Bl2), tem múltiplas aplicações terapêuticas tais como: deficiências vitamínicas, em estado pré ou pós-operatório, neurite, polineurite, diarréia crônica, polineuropatias e encefalopatias de MWernicke, entre outras atividades terapêuticas.
Devido às características de cetorolaco e das vitaminas do complexo B, ao associá-las a uma composição farmacêutica oral são apresentados problemas de incompatibilidade, tendo em vista que são apresentadas reações químicas que promovem a degradação dos princípios ativos do cetorolaco e das vitaminas do complexo B, implicando no não cumprimento do requisito de estabilidade pela formulação e, consequentemente, do efeito terapêutico desejado.
Para a presente invenção, comprovou-se experimentalmente que ao combinar cetorolaco com vitaminas do complexo B, o cetorolaco modifica suas propriedades fisicoquímicas. Particularmente, ao combiná-lo com piridoxina (vitamina B6), foi apresentada uma maior
' ' 4/23 instabilidade da formulação, sendo esta vitamina a que provoca em maiores proporções a degradação de cetorolaco na associação farmacêutica.
A coexistência em uma mesma unidade de doses de cetorolaco com vitaminas do complexo B através de uma simples associação não é possível, tendo em vista a degradação que pode ser apresentada devido às propriedades fisicoquímicas particulares dos princípios ativos.
Atualmente, sabe-se que uma das terapias utilizadas no pós-operatório imediato para tratar a dor consiste no uso de analgésicos combinados com opióides conforme descrito no documento de patente nº.
PA/a/2002/010828. Referindo-se a uma composição farmacêutica em cápsulas, que compreende a associação de um analgésico anti-inflamatório não esteróide (AINE), o qual é cetorolaco e um opiáceo, que é tramadol, utilizado para o tratamento da dor.
A desvantagem da composição anterior está relacionada aos efeitos adversos do opiáceo tramadol, a restrição ao uso de opióides está associada aos efeitos secundários, sendo os principais a presença de: prurido, náuseas, vômito, retenção urinária, constipação, íleo paralítico, depressão respiratória potencial, sedação, tolerância, ansiedade, síndrome de abstinência e/ou depressão respiratória.
No estado da técnica existem combinações de analgésicos com piridoxina (vitamina B6), conforme descrito no documento de patente WO 1999/053928. No dito documento é revelado um método para aliviar condições inflamatórias em pacientes que sofrem de hipertensão e que são tratados com um AINE.
A composição relacionada compreende a administração em conjunto ou separada de um AINE e vitaminas B6, especificamente, são mencionadas as
º ' 5/23 combinações de diclofenaco, indometacina e acetilsalicilato com vitamina B6. Cabe esclarecer que embora neste documento seja mencionado de forma geral um cetorolaco, não existe evidência experimental no documento WO 1999/053928 da combinação de cetorolaco com vitamina B6. Por sua vez, a patente US 4.564.614, se refere a uma composição farmacêutica anti-inflamatória útil para o tratamento de sofrimentos gástricos ou úlceras gástricas.
Tal composição contempla a ligação direta de piroxicam e piridoxina (vitamina B6) em uma formulação oral de tabletes.
Diferentemente da presente invenção, a indicação terapêutica e as características fisicoquímicas do ALINE utilizado são diferentes.
Portanto, o antecedente não contempla as possíveis interações entre um AINE e alguma das vitaminas do complexo B.
O documento de patente PA/a/2006/004020 se refere a composições farmacêuticas de cetorolaco e Complexo B com atividade terapêutica no tratamento da dor de moderada a grave e ao processo de obtenção das composições.
Tal invenção revela uma formulação injetável e seu processo de obtenção, assim como uma formulação farmacêutica em cápsulas com microesferas recobertas, cujo objetivo consiste em manter protegida e isolada das interações fisicoquímicas a vitamina Bl2 do restante dos princípios ativos da formulação, tendo em vista que é uma vitamina instável e que está incluída em menor quantidade na formulação.
A presente invenção, diferentemente do documento de patente PA/a/2006/004020, se refere exclusivamente a composições orais de cetorolaco e Complexo B onde se realiza coexistência de cetorolaco trometamina e Complexo B em uma mesma unidade de dose.
Os princípios ativos estão contidos em compartimentos independentes e separados
' ' 6/23 utilizando um número reduzido de excipientes aprimorando o tempo e os custos de operação, a estabilidade é concretizada sem o emprego de um sistema de proteção por meio de tampões (buffer) ou antioxidantes (como o ácido cítrico) empregados tipicamente nas formulações farmacêuticas.
Na presente invenção, a vitamina B6 é aplicada como parte da camada externa.
Atualmente existem formulações de combinações farmacêuticas que compreendem um AINE (diclofenaco, meloxicam ou cetoprofeno) e Complexo B (vitamina Bl, B6 e B12) ou um AINE como cetorolaco combinado com o opiáceo tramadol, para estas formulações os efeitos adversos que podem ser apresentados são de diversas ordens e gravidade.
As formulações de diclofenaco indicadas para tratar a dor em um tratamento a curto prazo, uma vez no organismo, apresentam o efeito do primeiro passo de absorção metabólica, se faz alcançar o máximo de concentração plasmática em um maior tempo em comparação ao cetorolaco que não apresenta o efeito do primeiro passo metabólico e sua absorção é imediata.
Para o caso da formulação oral de cetoprofeno com Complexo B, se administra de 200 a 300 mg por dia, sendo a vida média de cetoprofeno de aproximadamente 1 a 3 horas.
Quando se administra com alimentos, a absorção se torna mais lenta, resultando em um retraso e redução do pico de concentração (Cmax). A administração de cetoprofeno e Complexo B com as doses habituais mencionadas podem apresentar cefaléia, confusão, exantema, náuseas, vômito e irritação gástrica, ocasionalmente, pode causar síndrome de Stevens-Johnson.
Para o caso da formulação oral de meloxicam com Complexo B, seu principal efeito terapêutico é anti-
' ' 7/23 inflamatório, com uma indicação terapêutica diferente da presente invenção.
Por outro lado, ao adotar um regime de tratamento da dor com AINE's se recomenda realizar uma vigilância rígida sobre os pacientes que sofrem de transtornos gastrointestinais ou com histórico que sugira a presença de úlcera gástrica ou intestinal, com menor incidência, podem ser apresentadas: síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia (dermatite esfoliativa), alopécia, reações de fotossensibilidade, púrpura e em alguns casos reações alérgicas.
No caso de tratamento da dor, com um AINE combinado com analgésico opiáceo como o tramadol, seu uso é mais delicado, tendo em vista que seu uso prolongado pode causar lesões gástricas, pode ser apresentada sonolência, cefaléia, náuseas, tolerância, ansiedade, efeito de abstinência, desordens respiratórias, sedação, confusão e inclusive resistência e tolerância.
De acordo com o que fora descrito anteriormente, é conveniente contar com uma formulação farmacêutica que atenda aos sofrimentos de dor de moderada a grave sem que provoque os efeitos adversos próprios dos AINE's.
A formulação oral da presente invenção de cetorolaco e complexo B esta direcionada a atender sofrimentos de dor de moderada a grave e neuralgias em diversos locais com um menor risco de sofrimento de padecer efeitos adversos, ao utilizar uma dose menor de Cetorolaco que a dose terapêutica habitual.
Diferentemente das formulações de diclofenaco, cetoprofeno, tramadol e combinação dos mesmos com Complexo B, a presente invenção, por seu efeito sinérgico e o uso de cetorolaco em uma dose menor que a dose terapêutica habitual, não apresenta os efeitos adversos destas
' ' 8/23 composições, além disso, cabe ressaltar a possibilidade de incrementar o tempo de tratamento se for necessário e de se obter um efeito maior ou manter o efeito terapêutico analgésico contra dores moderadas a graves e neuralgias em locais diversos.
Na presente invenção se sustenta a coexistência dos ativos em uma mesma unidade de dose, ao realizar o isolamento dos ativos do contacto direto mediante sua inclusão em compartimentos separados.
Na composição da presente invenção, identificou-se que a vitamina B6 na presença de cetorolaco apresenta maior reação de oxidação, devido ao desenvolvimento de um sistema de compartimentos separados impedindo a formação destas interações.
Um projeto da composição de comprimidos em tabletes consiste em isolar cetorolaco, vitamina Bl, vitamina Bl2, veículo de compressibilidade, aglutinante diluente, antiestático, lubrificante, plastificante e desintegrante em um primeiro compartimento.
Sobre este se adiciona uma cobertura ou camada isolante que é composta de um polímero de recobrimento que confere à mesma proteção e que corresponde ao segundo compartimento.
A seguir, se adiciona a piridoxina e o polímero ligante aglutinante formando um terceiro compartimento.
Finalmente, pode ou não ser adicionada uma cobertura final com um polímero de recobrimento e acabamento final, a mesma irá proporcionar cor e brilho, assim como proteção contra uma possível fotólise e/ou hidrólise.
Uma modalidade preferencial da presente invenção consiste no uso de 5 mg ou menos da dose habitual de cetorolaco (10 mg), devido a isto, é possível que a formulação da presente invenção origine menores efeitos adversos do que as formulações convencionais já existentes e que contêm um fármaco AINE.
: : 9/23 A presente formulação torna sua administração mais fácil para pessoas que não desejam ou não podem receber tratamento de administração parenteral, como é oO caso de pacientes pós-operatórios, adultos maiores ou outros, tendo em vista que é um comprimido de tamanho pequeno, com não mais que 0,5 centímetro de diâmetro.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS As figuras anexadas ilustram o comportamento dos medicamentos.
Na figura 1 é mostrado o curso temporal da escala visual análoga depois da administração de diclofenaco- vitaminas B (círculos negros) e cetorolaco-vitaminas B (círculos negros) a cada oito horas.
Na figura 2 é mostrado o curso temporal das primeiras oito horas da escala visual análoga em pacientes que receberam diclofenaco-vitamina B (círculos negros) e cetorolaco-vitamina B (círculos claros).
Na figura 3 é mostrada a área abaixo da curva de 24 horas do curso temporal da escala visual análoga. Os dados são expressados como a média + o desvio padrão. Na figura 4 é mostrada a área abaixo da curva de 8 horas do curso temporal da escala visual análoga. Os dados são expressados como a média t+ o desvio padrão.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO O desafio enfrentado pelo desenvolvimento da presente invenção consiste na obtenção de uma composição farmacêutica oral estável, segura e com eficácia terapêutica em uma mesma unidade de dose que inclui fármacos que são fisicoquimicamente incompatíveis entre si como é o caso do cetorolaco e do Complexo B, com uma diminuição aparente em tempos de operação e uso de excipientes.
' ' 10/23 Diante da existência de formulações orais de monofármacos de cetorolaco e formulações que contêm complexo B, pode-se pensar que é possível realizar uma composição através da mistura simples destas composições.
Entretanto, isto não é possível, posto que existe uma série de interações fisicoquímicas que são apresentadas ao conter diretamente estes princípios ativos.
o cetorolaco, devido às características fisicoquímicas, apresenta maior estabilidade em solução em um meio básico, em uma faixa de pH entre 7,0 e 9,5. O Complexo B apresenta maior estabilidade em um pH ácido em uma faixa entre 3,0 e 5,0. Estas características dos ativos dificultam o processo de fabricação da composição farmacêutica sem afetar a estabilidade de cada um deles. Ao realizar uma combinação simples em solução de Cetorolaco- Complexo B, é mostrada de maneira evidente a instabilidade física e a degradação dos ativos, apresentando turbidez, formação de precipitado e pH ácido entre 3,5 e 5,0, que é um pH desfavorável à estabilidade de cetorolaco.
Na presente invenção se sustenta a coexistência dos ativos em uma mesma unidade de dose, ao realizar o isolamento dos ativos do contacto direto mediante sua inclusão em compartimentos separados. Estas formulações podem ser apresentadas em comprimidos ou núcleos recobertos.
Um projeto da composição de comprimidos em tabletes consiste em isolar cetorolaco, vitamina Bl, vitamina Bl2, veículo de compressibilidade, aglutinante diluente, antiestático, lubrificante, plastificante e desintegrante em um primeiro compartimento. Sobre este, se adiciona uma cobertura ou camada isolante que é composta de um polímero de recobrimento que confere à mesma proteção e que corresponde ao segundo compartimento. A seguir, se
Do 11/23 adiciona a piridoxina e o polímero ligante aglutinante formando um terceiro compartimento. Finalmente, pode-se ou não adicionar uma cobertura final com um polímero de recobrimento e acabamento final, a mesma irá proporcionar cor e brilho assim como proteção contra uma possível fotólise e/ou hidrólise.
Um dos principais usos dos excipientes poliméricos nas formulações farmacêuticas sólidas oferece proteção tanto para outros processos de fabricação, (por exemplo, recobrimentos ou compressão) quanto para fatores externos como umidade, luz, entre outros. Entretanto, na presente invenção é importante ressaltar que nesta formulação é utilizada uma cobertura ou capa polimérica que contém como princípio ativo, vitamina B6, processo que não é comumente realizado.
Uma forma de reduzir os tempos de processo consiste em incluir o princípio ativo juntamente com o polímero. Entretanto, a aplicação conjunta do polímero de recobrimento com quantidades de princípio ativo (vitamina B6) poderia ocasionar problemas durante o processo, tal como o não cumprimento com a uniformidade da dose. Esta dificuldade técnica representou uma questão importante para a presente invenção, mesmo que seja resolvida e a formação da película seja homogênea, realizando o objetivo de conter a vitamina B6 e conferir proteção ao tablete.
Portanto, durante o desenvolvimento da composição farmacêutica da presente invenção, foram superados diversos problemas técnicos para alcançar a estabilidade e a segurança da composição, blindando os ativos com excipientes poliméricos e protegendo a formulação da intensidade da luz e do meio ambiente em geral.
' ' 12/23
FORMULAÇÕES Devido ao fato de a formulação oral ser uma das mais aceitas por sua comodidade de administração e facilidade de transporte, a presente composição pode ser apresentada em comprimidos como tabletes.
A seguir, é descrita a formulação e o processo de fabricação da mesma que contém princípios ativos de cetorolaco e Complexo B e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, adicionalmente, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As quantidades em peso dos princípios ativos, veículos e/ou excipientes podem ser utilizadas dentro das faixas mencionados na descrição dos componentes da formulação.
EXEMPLO 1, FORMULAÇÃO ORAL EM COMPRIMIDO, TABLETE Descrição dos componentes da formulação: Princípios ativos, os descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: * Cetorolaco trometamina, que pode compreender de 2 a 40 mg por unidade de dose e/ou de 0,2% a 6,0% em peso da composição.
* Cloridrato ou monohidrato de tiamina (vitamina Bl), que pode compreender de 15 a 250 mg por unidade de dose e/ou de 2,5% a 60,0% em peso da composição.
* Cloridrato de piridoxina (vitamina B6), que pode compreender de 15 a 250 mg por unidade de dose e/ou de 2,5% a 60,0% em peso da composição.
. Cianocobalamina (vitamina B12), que pode compreender de 0,1 a 10 mg por unidade de dose e/ou de 0,05% a 1,5% em peso da composição.
Excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis:
' : 13/23 * Veículo de compressibilidade: funciona como base dos princípios ativos e dos demais componentes da formulação. Pode ser selecionado a partir de: celulose microcristalina, lactose, amido, mistura destes ou outro excipiente equivalente, dentre os quais se prefere celulose microcristalina. O veículo de compressibilidade pode compreender de 90 a 120 mg por unidade de dose e/ou de 15,0% a 60,0% em peso da composição.
* Aglutinante diluente: funciona como suporte do princípio ativo e dos demais componentes da formulação, pode ser selecionado a partir de: lactose, dextrose, sacarose, manitol, dentre os quais, a lactose é a base preferencial. O excipiente pode compreender de 50 a 90 mg por unidade de dose e/ou de 5,0% hasta 60,0% em peso da composição.
* Antiestático: permite eliminar as cargas eletrostáticas e facilitar o fluxo da formulação durante o processo de fabricação, é selecionado a partir de dióxido de silício, talco, mistura dos mesmos ou outro excipiente equivalente; o antiestático preferencial é dióxido de silício. O antiestático pode ser apresentado em 0,5 a 3,0 mg por unidade de dose e/ou em 0,002% a 1,0% em peso da composição.
* Desintegrante: facilita a dilatação da forma farmacêutica ao entrar em contacto com água permitindo a desintegração do comprimido uma vez presente no organismo, pode ser selecionado de croscarmelose de sódio, glicolato sódico de amido, mistura dos mesmos ou outro excipiente equivalente; o desintegrante preferencial é croscarmelose de sódio. O desintegrante pode ser apresentado na formulação em 2,0 a 6,0 mg por unidade de dose e/ou em 0,5% a 2,5% em peso da composição.
Doo 14/23 * Lubrificante: é selecionado a partir de estearato de magnésio, fosfato de magnésio, ácido esteárico, estearato de glicerila, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio, talco, mistura destes ou outro excipiente equivalente; o preferido é estearato de magnésio. O lubrificante pode ser apresentado em 3,0 a 5,0 mg por unidade de dose e/ou em 0,5% a 2,5% em peso da composição.
* Plastificante: este é incorporado para reduzir a fragilidade e modificar as propriedades de plasticidade e elasticidade da película, pode ser selecionado de polietilenglicol, propilenoglicol, entre outros derivados de glicoles; o plastificante preferencial é propilenoglicol. O plastificante pode ser apresentado em 1,5 a 3,5 mg por unidade de dose e/ou 0,2% a 11,5% em peso da composição.
* Polímero ligante aglutinante: facilita a adesão e coesão dos componentes da formulação, é selecionado a partir de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hipromelose, mistura dos mesmos ou outro excipiente equivalente; o polímero ligante aglutinante preferencial é hipromelose. O polímero pode ser apresentado na formulação em 25,0 a 45,0 mg por unidade de dose e/ou em 5,0% a 40,0% em peso da composição.
* Polímero de recobrimento: confere proteção ao comprimido, melhora a resistência à manipulação e à estabilidade durante o armazenamento, é selecionado a partir de derivados de copolímeros de metacrilatos, (Opadry), hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona ou qualquer outro excipiente equivalente; o polímero de recobrimento preferencial é Opadry. O polímero pode ser apresentado em 10,0 a 16,0 mg por unidade de dose e/ou em 1,5% a 7,5% em peso da composição.
' ' 15/23 * Polímero de recobrimento e acabamento: melhora a apresentação e é distinto da formulação, disfarça o gosto e o odor desagradáveis além prover um bom aspecto, pode ser selecionado a partir de derivados de celulose e metacrilatos (Opaglos), polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenglicol ou qualquer outro excipiente equivalente; o polímero de recobrimento e acabamento preferencial é polietilenglicol ou Opaglos. O polímero pode ser apresentado em 1,0 a 3,0 mg por unidade de dose e/ou em 0,5% a 7,5% em peso da composição.
Na tabela seguinte é apresentada a fórmula geral, sem limitar a formulação tendo em vista que é possível fabricar a composição variando os componentes dentro dos limites de faixas permissíveis ao uso. TABELA 1. FORMULAÇÃO GERAL DE COMPRIMIDOS, TABLETES Ingredientes Limites permissíveis ao uso miligramas/por unidade de dose Cetorolaço Erometamina Cloridrato de tiamina 15 a 250 Cloridrato de piridoxina 15 a 250 0,1 a 10 Veículo de compressibilidade | 90 a 300 Aglutinante diluente 50,0 a 90,0 Desintegrante Antiestático 0,5 a 10,0 Lubrificante 2,5 a 7,5 : Polímero ligante aglutinante |25 a 65 Plastificante 1,5 a 7,5 Polímero de recobrimento 10 a 20 Polímero de recobrimento e 1,0 a 3,0 acabamento Água purificada” 340 a 1.000 aproximadamente *Foi evaporada durante o processo O seguinte exemplo, ilustra o objetivo da invenção mediante tabletes sem se limitar a isto.
Doo 16/23 TABELA 2. FORMULAÇÃO ORAL DE COMPRIMIDO, TABLETES 1 2 3 miligramas/por unidade de dose Cetorolaco 2 5,0 trometamina Cloridrato de 15 50,0 250 tiamina Cloridrato de 15 50,0 250 piridoxina Veículo de 300 110,4 compressibilidade Aglutinante 73 50 diluente Polímero ligante |65 35,7 25 aglutinante Polímero de 20 13,0 10 recobrimento Polímero de 3,0 2,1 1,0 recobrimento e acabamento Água purificada* 440 aprox. |440 aprox. |1.000 aprox. *Foi evaporada durante o processo A seguir, é descrita uma forma de preparar a composição. O seguinte exemplo ilustra o objetivo da invenção mediante a formulação de tabletes sem se limitar a isto.
1. Pesar os componentes da formulação.
2. Misturar o veículo de compressibilidade de celulose microcristalina 110,4 mg; os princípios ativos: cetorolaco 5,0 mg, tiamina 50,0 mg, cianocobalamina 50,0 mg; antiestático: dióxido de silício 1,5 mg; aglutinante diluente: lactose 73,0 mg; lubrificante: estearato de magnésio 4,3 mg, desintegrante: croscarmelose de sódio 4,3 mg e plastificante: propilenglicol 2,3 mg.
3. Comprimir a mistura obtida no item 2. 4, Recobrir o comprimido com hipromelose 34,6 mg.
oo 17/23
5. Dissolver separadamente em água o princípio ativo de piridoxina 50 mg.
6. Aplicar a solução do item 5 sobre o comprimido do item 4.
7. Aplicar sobre o comprimido do item 6 uma cobertura com o polímero de recobrimento, preferencialmente, Opadry 13,0 mg.
8. Opcionalmente, pode-se aplicar sobre o comprimido do item 7 uma solução de polímero e acabamento, preferencialmente, polietilenglicol 2,1 mg ou Opaglos 2,1 mg.
9. Acondicionar o comprimido.
As formulações em comprimidos tabletes recobertas foram avaliadas com estudos de estabilidade para comprovar que são formulações robustas e que cumprem e conservam sua estabilidade.
Quadro 1. Estudo de estabilidade de composições orais em comprimidos, tabletes. Estes comprimidos foram preparados de acordo com a forma preferencial da formulação 2 da Tabela 2.
Os parâmetros avaliados foram a aparência, os valores e a estabilidade da formulação.
QUADRO 1 - RESULTADOS DO ESTUDO DE ESTABILIDADE
FASES ser avaliado | Formulação | Formulação Formulação Formulação por simples da por simples |por simples associação presente associação associação dos ativos invenção dos ativos dos ativos Aparência Excelente Excelente Não Excelente FA qe E Ea]
' ' 18/23 Em que, excelente, satisfatório e não satisfatório significam: Excelente: A integridade do tablete (circular) é completa, com cobertura ou camada uniforme, cor do tablete homogênea.
Satisfatório: Integridade do tablete (circular) completa, de cobertura ou camada capa uniforme, cor do tablete opaca e/ou não completamente homogênea.
Não satisfatório: tablete com porosidade, cobertura ou camada fracionada, cor do tablete não homogênea.
Através dos resultados obtidos, as formulações da presente invenção demonstram ser estáveis e robustas em vista das condições de meio ambiente, indicando que são seguras para serem administradas e cumprir sua atividade terapêutica.
Por outro lado, foi realizado um estudo clínico comparativo entre a formulação da presente invenção e uma formulação comercial de diclofenaco com complexo B em pacientes com artrose no joelho ou quadril de graus III e IV antes de serem submetidos à cirurgia de substituição.
Foi comparado o efeito analgésico de cetorolaco- vitaminas B com diclofenaco-vitaminas B em pacientes com dor crônica por enfermidade articular degenerativa. O estudo foi aplicado a pessoas entre 40 e 60 anos de idade, homens ou mulheres com uma dor maior ou igual a 5 em escala análoga visual (1 a 10), que não consumiam medicamentos que pudessem interferir na farmacocinética ou eficácia dos princípios ativos das formulações em estudo, hospitalizados por serem candidatos à cirurgia programada.
As formulações estudadas foram: diclofenaco combinado com vitaminas Bl, B6 e Bl2 de 50 mg, 50 mg, 50 mg
' ' 19/23 e 0,25 mg (Dolo-neurobiónd) e cetorolaco combinado com vitaminas Bl, B6 e Bl2 de 5 mg, 50 mg, 50 mg e 1 mg.
O estudo foi realizado de acordo com um projeto paralelo. Foram formados dois grupos de 10 pacientes cada.
Os pacientes receberam cetorolaco-vitaminas B ou diclofenaco-vitaminas B a cada 8 horas por um dia e foi registrada a dor mediante a escala visual análoga.
O grupo 1 recebeu uma formulação que continha diclofenaco e complexo B (formulação comercial), enquanto que o grupo 2 recebeu uma formulação que continha 5 mg de cetorolaco, 50 mg de tiamina, 50 mg de piridoxina e 1 mg de cianocobalamina. Cabe ressaltar que a formulação de cetorolaco-complexo B utilizada neste estudo contém 5 mg de cetorolaco que representa a metade da dose habitual utilizada nas formulações comerciais orais de cetorolaco com 10 mg por unidade de dose.
Foram constituídos os cursos temporais do efeito e foi calculada a área abaixo da curva do efeito.
A adesão ao tratamento foi realizada de maneira aleatória e foi administrada uma formulação a cada 8 horas. Foi avaliada a dor mediante uma escala análoga visual de 10 cm antes da administração das formulações e a 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas depois da administração dos fármacos. Ao final do estudo, interrogou-se o paciente sobre a avaliação global do alívio da dor, em relação à dor ao ingressar no estudo.
Na figura 1 é mostrado o curso temporal da escala visual análoga em 10 pacientes que receberam tratamento com diclofenaco-vitaminas B a cada 8 horas (círculos negros) e de 10 pacientes que receberam cetorolaco-vitaminas B também a cada 8 horas (círculos claros). Os dados são expressos como a média + o desvio padrão.
! ' 20/23 Pode-se observar que a dor inicial dos pacientes é em média entre 8 e 9 (indicada dor grave). Sob estas condições, pode-se observar que ambos os tratamentos foram capazes de produzir efeito analgésico em uma amplitude similar, não encontrando diferença significativa entre os tratamentos.
Na figura 2 é mostrado o curso temporal das primeiras oito horas da escala visual análoga em pacientes que receberam diclofenaco-vitamina B (círculos negros) e cetorolaco-vitamina B (círculos claros). Pode ser observado um comportamento similar com os dois tratamentos, com uma pequena "tendência a produzir um maior efeito com cetorolaco-vitaminas B.
Foi representada em gráfico a Área Abaixo da Curva (ABC) até 24 horas (figura 3) e até 8 horas (figura 4). Em ambos os casos, se pode observar que as cetorolaco-vitaminas B (coluna A) produzem um efeito ligeiramente superior ao das diclofenaco-vitaminas B (coluna B), sobretudo em 24 horas.
Por outro lado, se pode observar que 80% dos pacientes tratados com a combinação de cetorolaco-vitaminas B relataram alívio completo e 20% alívio moderado.
Enquanto que no caso do tratamento de diclofenaco-vitaminas B 50% dos pacientes relataram alívio completo e 50% alívio moderado.
Neste estudo, foi avaliado se a combinação de cetorolaco-vitaminas B é ao menos tão efetiva quanto a combinação de diclofenaco-vitaminas B em um esquema de dosagem similar.
É importante levar em conta que no tratamento habitual com cetorolaco como monofármaco a dose é de 10 mg a cada 6 horas, neste estudo se trabalhou com uma combinação de cetorolaco com complexo B, sendo que oO cetorolaco foi apresentado em dose de 5 mg e administrado a cada 8 horas.
Foi administrado menos da metade da dose oO 21/23 diária de cetorolaco, o que resultará em uma menor incidência de eventos adversos.
Com base nos resultados do estudo clínico, pode- se concluir que a combinação de cetorolaco com vitaminas B é uma boa alternativa para o tratamento da dor e se justifica plenamente.
De acordo com o que fora descrito previamente, a presente invenção apresenta composições farmacêuticas indicadas para a prevenção e tratamento da dor de moderada a grave que podem ser administradas em uma mesma unidade de dose.
As formulações apresentadas nesta invenção são fisicoquimicamente estáveis e eficazes em seu efeito terapêutico, isto foi realizado através do desenvolvimento de composições que evitam o contacto direto dos princípios ativos incompatíveis entre si mediante sua contenção em compartimentos separados, o que os preserva das interações fisicoquímicas.
Ao formular a composição em compartimentos separados, em que, de maneira isolada e independente, se adicionam os princípios ativos e excipientes, realiza-se um equilíbrio não oxidante, evitando desta maneira, as interações de degradação que seriam apresentadas entre os princípios ativos.
As formulações obtidas não limitam o conteúdo dos princípios ativos às formulações apresentadas como exemplos, posto que estas mesmas podem ser apresentadas com variantes de cetorolaco e Complexo B. Ou seja, cetorolaco pode ser apresentado em 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg e até 40 mg por unidade de dose. O Complexo B pode ser apresentado em 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg e até 250 mg de tiamina; 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg e até 250 mg de
' 22/23 piridoxina e em 1 mg, 2 mg, 5 mg e 10 mg de cianocobalamina.
Uma formulação preferencial, que não limita o alcance da presente invenção, contém 5,0 mg de cetorolaco, 50,0 mg de vitamina Bl, 50,0 mg de vitamina B6 e 1,0 mg de vitamina B12.
As formulações da presente invenção oferecem um melhor controle dos níveis plasmáticos dos fármacos através da distribuição uniforme no trato gastrointestinal, isto se deve ao fato de serem de fácil dissolução e de liberação imediata, o que resulta em uma menor variabilidade de sua biodisponibilidade, realizando um melhor controle do regime de administração e seguimento terapêutico.
A presente invenção, em comparação aos produtos existentes de AINE's sozinhos, AINE com Complexo B e opiáceo com Complexo B, pode apresentar uma diminuição considerável de efeitos adversos, isto deve à baixa dose de cetorolaco empregada sem comprometer o efeito terapêutico, tendo em vista que o cetorolaco atua de maneira sinérgica com Complexo B no tratamento da dor.
A presente invenção na forma de comprimidos em tabletes, não limita a sua apresentação e pode ser aplicada em outras formas farmacêuticas tais como cápsulas com microesferas, microcápsulas ou outros sistemas de partículas esféricas ou não esféricas e algumas outras formas farmacêuticas sólidas em comprimidos.
Para O caso de formulações em microencapsulação são utilizados, majoritariamente, os excipientes mencionados para tabletes, além ou no lugar de: núcleos inertes, sequestrantes antioxidantes e antioxidantes, sem limitar seu uso.
E 23/23 TABELA 3. FORMULAÇÃO ORAL EM CÁPSULAS COM MICROESFERAS Ingredientes Faixa de uso miligramas/por unidade de dose Cetorolaco trometamina Cloridrato de tiamina 15 a 250 Cloridrato de piridoxina 15 a 250 0,1 a 10 160 a 400 Polímero de recobrimento 10 a 20 Sequestrante antioxidante 0,02 a 0,5 Polímero ligante aglutinante |0,02 a 0,5 Antioxidante 0,001 a 0,5 Polímero de recobrimento e 10 a 20 acabamento Água purificada” Em virtude do que fora previamente descrito, a presente invenção põe à disposição composições farmacêuticas orais que compreendem cetorolaco e complexo B em uma mesma unidade de dose, sem comprometer a liberação dos mesmos, úteis no tratamento da dor de moderada a grave com a redução da incidência e da gravidade dos efeitos adversos.
O invento foi descrito suficientemente para que uma pessoa com conhecimentos medianos sobre o assunto possa reproduzir e obter os resultados mencionados na presente descrição.
Entretanto, qualquer pessoa versada no campo da técnica que compete ao presente invento pode ser capaz de executar modificações não descritas no presente pedido.
Entretanto, para a aplicação destas modificações em uma composição determinada é necessário o assunto reivindicado nas seguintes reivindicações, sendo que as composições deverão estar compreendidas no alcance da presente invenção.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica para administração oral de comprimidos em tabletes caracterizada pelo fato de compreender: um primeiro compartimento que compreende quantidades terapeuticamente eficazes de cetorolaco, vitamina Bl, vitamina Bl2, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, veículo de compressibilidade, aglutinante, diluente, antiestático, lubrificante, plastificante e desintegrante; um segundo compartimento que compreende uma cobertura ou camada isolante formada de um polímero de recobrimento; e um terceiro compartimento que compreende piridoxina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e polímero ligante aglutinante.
2. Composição farmacêutica, de acordo com à reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma cobertura final formada por um polímero de recobrimento e acabamento.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de 2 a 120 mg de sal de cetorolaco por unidade de dose; de 15 a 250 mg de sal de vitamina Bl por unidade de dose; de 15 a 250 mg de sal de vitamina B6 por unidade de dose e de 0,1 a 10 mg de sal de vitamina B1l2 por unidade de dose.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a —— a es reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender de " 15,0 a 60,0% do veículo de compressibilidade em peso da composição; de 5,0 a 60,0% do aglutinante diluente em peso da composição; de 0,002 a 1,0% do antiestático em peso da composição; de 0,5 a 2,5% do desintegrante em peso da composição; de 0,5 a 2,5% do lubrificante em peso da composição; de 0,2 a 11,5% do plastificante em peso da composição; de 5,0 a 40,0% do polímero ligante aglutinante em peso da composição; e de 1,5 a 7,5% do polímero de recobrimento em peso da composição.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de compreender de 1,0 a 3,0 mg do polímero de recobrimento e acabamento por unidade de dose.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender 5 mg de sal de cetorolaco, 50 mg de vitamina Bl, 50 mg de vitamina B6 e 1 mg de vitamina Bl2, por unidade de dose.
7. Processo para preparar a composição farmacêutica conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) misturar e comprimir cetorolaco, vitamina Bl, vitamina Bl2 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, veículo de compressibilidade, aglutinante, diluente, antiestático, lubrificante, plastificante e desintegrante; b) recobrir a pastilha comprimida obtida em (a) com o polímero de recobrimento; e Cc) recobrir a pastilha comprimida com uma solução de vitamina B6 ou seu sal farmaceuticamente aceitável e polímero ligante aglutinante.
8. Uso da composição farmacêutica conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de dor de — a eee [re “moderada a grave. - 7 = 7 - . 7 - 7 7 ”
9. Uso da composição farmacêutica conforme a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de neuralgias em diversos locais.
10. Composição farmacêutica para administração oral na forma de microesferas caracterizada pelo fato de compreender: um primeiro compartimento que compreende núcleos inertes, quantidades terapeuticamente eficazes de cetorolaco, vitamina Bl, vitamina Bl2 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, polímero ligante aglutinante, sequestrante antioxidante e antioxidante; e um segundo compartimento que compreende vitamina B6 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e polímero de recobrimento.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma cobertura final formada por um polímero de recobrimento e acabamento.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de compreender de 2 a 120 mg de sal de cetorolaco por unidade de dose; de 15 a 250 mg de sal de vitamina Bl por unidade de dose; de 15 a 250 mg de sal de vitamina B6 por unidade de dose; de 0,1 a 10 mg de sal de vitamina B12 por unidade de dose; de 160 a 400 mg de núcleos inertes por unidade de dose; de 10 a 20 mg de polímero de recobrimento por unidade de dose; de 0,02 a 0,5 mg de sequestrante antioxidante por unidade de dose; de 0,02 a 0,5 mg de polímero ligante aglutinante por unidade de dose; de 0,001 a 0,5 mg de antioxidante por unidade de dose.
o 13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de compreender de 10 a 20 mg de polímero de recobrimento e acabamento por unidade de dose.
14. Uso da composição farmacêutica conforme a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ser para
. 4/4 preparar um medicamento para o tratamento de dor de moderada a grave.
15. Uso da composição farmacêutica conforme a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de neuralgias em diversos locais.
au 1/2 FIGURA 1
8 Hs 6 < a 4 2 o o 6 12 18 24 TEMPO (horas) FIGURA 2 10 8 8 6 < Z : 4 2 o 2 4 6 8 TEMPO (horas) :
.1... 2/2 FIGURA 3 120 80
O | < 40 : o : A | B
TRATAMENTO . FIGURA 4 60 40
O m <q o - : A : B :
TRATAMENTO
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