PT2848259E - Formulações farmacêuticas de tiocolquicosido de libertação prolongada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE TIOCOLQUICOSIDO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA"

Aspeto Técnico A presente invenção refere-se a novas formulações farmacêuticas de libertação prolongada que contêm uma quantidade eficaz de tiocolquicosido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo para administração oral com atividade mio-relaxante.

Antecedentes da invenção

Os relaxantes musculares são utilizados na gestão de distúrbios músculo-esqueléticos e neuromusculares. Eles também podem reduzir o tónus muscular e são utilizados na terapêutica para o tratamento de espasmo muscular e contraturas. 0 espasmo muscular é um dos principais fatores responsáveis pela dor crónica; caracteriza várias patologias do aparelho locomotor, bem como patologias inflamatório-reumáticas e ortopédicas degenerativas. Quando afeta as articulações, elas não só causam dor, mas também rigidez que reduz a mobilidade das articulações e a flexibilidade na parte afetada. As contraturas musculares também caracterizam várias patologias do aparelho locomotor e são um dos principais fatores responsáveis pela persistência da dor associada com estas patologias.

Por estas razões, o estudo de moléculas dotadas com propriedades relaxantes musculares e antispasmódicas ainda suscita interesse considerável do ponto de vista clinico. Como é sabido, a colquicina é um pseudoalcalóide que tem sido amplamente utilizado durante muito tempo na terapêutica para o tratamento de gota. A utilização de 3-dimetiltiocolquicina glucosideo, conhecido como tiocolquicosido, também está amplamente difundida na terapêutica para tratar contraturas e condições patológicas inflamatórias que afetam o sistema muscular.

Tem sido reivindicado que o tiocolquicosido possui ações GABA-miméticas e glicinérgicas. Por outras palavras, podemos dizer que o tiocolquicosido é um agonista do recetor do ácido gama-aminobutirico e é utilizado no tratamento de espasmos musculares dolorosos ou espasticidade que ocorre em distúrbios músculo-esqueléticos e neuromusculares e para tratar contraturas e condições patológicas inflamatórias que afetam o sistema muscular. A sua estrutura química é mostrada na Fórmula I.

Fórmula I A dose inicial habitual é 16 mg por dia por via oral. Também tem sido administrada intramuscularmente, em doses até 8 mg por dia ou aplicada como creme ou unguento. É bem sabido daqueles habilitados na técnica que os níveis de concentração de fármacos no plasma sanguíneo precisam de ser mantidos acima de um nível eficaz mínimo e abaixo do seu nível tóxico mínimo para obter os efeitos terapêuticos desejados e para minimizar os efeitos secundários. Também é sabido na técnica anterior que o tiocolquicosido é um ingrediente ativo altamente solúvel e quase completamente absorvido após administração oral. Portanto, o tiocolquicosido que é administrado na forma de um comprimido ou de uma cápsula convencional faz com que o nível de concentração no plasma seja inicialmente muito elevado, seguido por um declínio rápido e isto resulta num depósito de dose transitório, seguido por um longo período de subdosagem. Logo, conduz a flutuações de concentração do fármaco no plasma sanguíneo e sofre repetidos desequilíbrios químicos, que podem ser prejudiciais para a saúde do paciente. Consequentemente, falha em manter o efeito terapêutico desejado durante um longo período de tempo e conduz a uma necessidade de obter uma duração estendida do efeito terapêutico com potencial mínimo para efeitos secundários, bem como para providenciar elevada concordância do paciente que é essencial para o período de tratamento com sucesso.

As várias formulações de tiocolquicosido são descritas na técnica anterior como se segue: 0 documento EP 1052995B1 revela uma composição farmacêutica que contém tiocolquicosido que está na forma de um pó e é administrado por administração nasal. 0 documento WOI998036751 AI revela uma composição farmacêutica sólida de tiocolquicosido para administração através da mucosa bucal no local de absorção. 0 documento WO 1996/041635A1 revela uma composição farmacêutica que contém um sal diclofenac e tiocolquicosido.

Tendo em consideração a técnica anterior, existe ainda uma necessidade de uma formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido que supere as desvantagens mencionadas acima e providencie vantagens adicionais relativamente à técnica.

Em conformidade, o objeto da invenção é desenvolver uma formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido que providencia dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia para a gestão eficaz da dor, espasticidade, sintomas inflamatórios e espasmos musculares dolorosos, um perfil de efeitos secundários melhorado e maior concordância do paciente.

Objetos da invenção 0 objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que contém uma quantidade eficaz de tiocolquicosido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um polimero controlador de taxa para o tratamento de dor, espasticidade, sintomas inflamatórios e espasmos musculares dolorosos eliminando todos os inconvenientes mencionados anteriormente e providenciando vantagens adicionais ao respetivo campo técnico.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que assegura a libertação de tiocolquicosido de uma forma controlada ao longo de um período de tempo estendido para manter níveis de fármaco substancialmente constantes no plasma sanguíneo e para evitar as flutuações associadas com as formulações de libertação imediata convencionais.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que compreende tiocolquicosido com taxa de dissolução desejada de dita molécula.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que mantém os níveis no sangue requeridos durante um período de tempo extenso suficiente para justificar dosagem uma vez ao dia ou duas vezes ao dia e aumentar, assim, a concordância do paciente.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que assegura a libertação prolongada desejada de tiocolquicosido, mesmo que seja formulada na forma de comprimido monocamada.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que também é produzida com boas propriedades fisicas.

Outro objeto da presente invenção é providenciar uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que assegura libertação repetivel e independente do pH de tiocolquicosido.

Outro objeto da presente invenção é providenciar um processo para o fabrico de dita formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido.

Descrição das figuras A Figura 1 mostra a taxa de dissolução de tiocolquicosido da formulação de libertação prolongada contendo behenato de glicerilo.

Descrição detalhada da invenção

Esta invenção refere-se a uma formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido que contém pelo menos um polimero controlador de taxa para administração oral com atividade anti-inflamatória e mio-relaxante e métodos para o seu fabrico. 0 termo "formulação farmacêutica de libertação prolongada" refere-se a qualquer formulação farmacêutica que mantém niveis constantes de um fármaco na corrente sanguínea de um paciente libertando o fármaco ao longo de um período de tempo estendido. Formulações farmacêuticas de libertação prolongada são formuladas para libertar o ingrediente ativo gradualmente e de forma previsível ao longo de um período de 12 horas a 24 horas. 0 termo "polímero controlador de taxa" refere-se a um excipiente na forma de dosagem final cuja função primária é modificar a duração da libertação da substância de fármaco ativo da forma de dosagem. 0 termo "forma de dosagem" refere-se a qualquer forma da formulação que contém o(s) agente(s) ativo(s) numa quantidade suficiente para atingir um efeito terapêutico com uma única administração. 0 termo "agente ativo" refere-se ao agente, ingrediente, fármaco ou outra substância que providencia algum efeito farmacológico benéfico para o tratamento. 0 termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer ingrediente sem atividade terapêutica e sendo não tóxico e, portanto, adequado como um excipiente.

Formulações farmacêuticas de libertação prolongada que são eficazes em manter os niveis de fármaco no plasma sanguíneo ao longo de um período de tempo prolongado resultam em terapêutica ótima. Elas reduzem a frequência de dosagem, uma vez que mantêm níveis de fármaco substancialmente constantes no plasma sanguíneo e evitam as flutuações associadas com as formulações de libertação imediata convencionais administradas três a quatro vezes ao dia. Os regimes de dosagem de três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia das formulações de libertação imediata convencionais são muito inconvenientes e conduzem a uma redução na concordância do paciente. A redução do regime de dosagem de três vezes ao dia para duas vezes ao dia ou para uma vez ao dia resulta em conveniência e conforto aumentados, portanto, em maior concordância do paciente.

Além disso, formulação farmacêutica de libertação prolongada para o paciente do ambulatório providencia conveniência de regimes de dosagem reduzidos e, ainda mais importante, melhor garantia de concordância. Por exemplo, a redução de um regime de dose de quatro vezes ao dia para três vezes ao dia possibilita ao paciente tomar o fármaco prescrito durante horas de expediente. A redução de um regime de dose para duas vezes ao dia possibilita ao paciente tomar o fármaco prescrito de manhã e à noite, o que providencia maior conveniência; por exemplo, o paciente não precisa transportar um adicional quando está fora de casa. Obviamente, a forma de dosagem mais conveniente é o regime de dose uma vez ao dia. Isto também reduz o risco de comprimidos omitidos.

Tiocolquicosido é um ingrediente ativo altamente e rapidamente solúvel e quase completamente absorvido após administração oral. É sabido que é difícil desenvolver formulações farmacêuticas de libertação altamente e rapidamente solúveis. Também é difícil conseguir os perfis de dissolução desejados, por outras palavras, o controlo da taxa de libertação é difícil. Logo, pode ocorrer flutuação da concentração do ingrediente ativo no plasma, o que pode conduzir a toxicidade. Além disso, também é possível a variação diurna do ingrediente ativo no plasma. A presente invenção providencia novas formulações farmacêuticas de libertação prolongada que contêm uma quantidade eficaz de tiocolquicosido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um polímero controlador de taxa que providencia tal alívio terapêutico libertando tiocolquicosido de tal maneira que é prevenido o depósito da dose e os níveis no sangue necessários são mantidos durante um período de tempo estendido suficiente para justificar uma dosagem de uma vez ou duas vezes ao dia e aumentar, assim, a concordância do paciente.

Outro aspeto da presente invenção, behenato de glicerilo é utilizado como polímero controlador de taxa em dita formulação farmacêutica de libertação prolongada. De acordo com os estudos de dissolução, as formulações da invenção que contêm behenato de glicerilo mostram uma libertação incremental de uma forma mais controlada durante um período de tempo longo, o que representa um padrão de libertação prolongado (Fig. 1). De acordo com estes estudos de dissolução, 10% a 30% da quantidade total de tiocolquicosido por peso é libertado na primeira hora em água destilada com agitação por uma pá à taxa de 100 rpm a 37°C. Esta quantidade libertada de tiocolquicosido é suficiente para providenciar nivel de concentração eficaz minimo no plasma sanguineo para efeito terapêutico. Depois, a libertação prolongada do tiocolquicosido restante mantém a concentração no plasma eficiente durante uma maior duração. Portanto, o efeito terapêutico desejado é obtido com libertação de tiocolquicosido de uma forma mais controlada e estes resultam num efeito de maior duração de tiocolquicosido, providenciando maior concordância do paciente.

Outro da presente invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido é administrada oralmente em comprimido, comprimido bicamada, comprimido multicamada, comprimido multi-revestido, cápsula, granulado ou forma de bola, preferencialmente na forma de comprimido. Esta forma de comprimido é preferencialmente forma de comprimido monocamada e, opcionalmente, revestida por pelo menos um revestimento que pode ou não conter tiocolquicosido.

Além disso, sem formular a formulação de libertação prolongada da invenção com outra (s) parte (s) com tiocolquicosido para formar uma comprimido bicamada ou uma comprimido multicamada que tem algumas desvantagens (tais como, requerer etapas do processo adicionais, ser dificil de formular, etc.) em comparação com comprimidos monocamada, o perfil de libertação prolongada desejado pode ser obtido utilizando behenato de glicerilo como polimero controlador de taxa em dita formulação de tiocolquicosido, mesmo que seja formulado na forma de comprimido monocamada.

Além disso, o behenato de glicerilo tem boas propriedades de ligação, também não afeta a dureza do comprimido e não é afetado por parâmetro de mistura ou produção. Portanto, o behenato de glicerilo torna possivel o fabrico de comprimidos da presente invenção com as boas propriedades físicas em termos de dureza, friabilidade, variação de peso, espessura e uniformidade de conteúdo em fármaco, além de mostrar perfil de libertação desejado. Além disso, o behenato de glicerilo, que também é utilizado como um agente de matriz lipofilico em formulações, previne o ingresso de humidade nos comprimidos por causa das suas propriedades hidrofóbicas e, portanto, ajuda a manter a estabilidade do comprimido. As propriedades hidrofóbicas do behenato de glicerilo também possibilitam a utilização de behenato de glicerilo em menor quantidade do que substâncias hidrofilicas para controlar a libertação do agente ativo.

Consequentemente, a utilização de behenato de glicerilo como polímero controlador de taxa permite que a formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido da presente invenção seja mais vantajosa em relação à técnica anterior para atingir efeitos terapêuticos desejados ao longo de um período de tempo superior enquanto assegura elevada concordância do paciente e reduz efeitos secundários potenciais.

Outro aspeto da presente invenção, a razão do peso total de behenato de glicerilo para o peso total de tiocolquicosido está entre 25:1 a 1:25, preferencialmente entre 15:1 a 1:10, mais preferencialmente entre 10:1 a 1:5.

Outro aspeto da presente invenção, dita formulação farmacêutica de libertação prolongada pode conter polímero controlador de taxa adicional selecionado de um grupo que compreende palmitostearto de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicerídeos poliglicolisados, óleos vegetais hidrogenados, tais como óleo de rícino hidrogenado, cera microcristalina, álcool cetílico, um polimetacrilato ou misturas dos mesmos.

Outro aspeto da invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada compreende ainda um polimetacrilato, que também é identificado como copolímero de metacrilato de amónio, como um polímero controlador de taxa. Apesar do tiocolquicosido ser um ingrediente ativo altamente e rapidamente solúvel, a sua solubilidade pode ser afetada de diferentes valores de pH. Observou-se que a utilização de dito copolimero de metacrilato de amónio com behenato de glicerilo na formulação da invenção permite a formulação farmacêutica de libertação prolongada da invenção assegurar libertação repetível e independente do pH de tiocolquicosido. Portanto, está garantido que a taxa de libertação assegura concentrações ótimas de tiocolquicosido no plasma sanguíneo para atingir efeitos ao longo de um periodo de tempo mais longo.

De acordo com a presente invenção, copolimero de metacrilato de amónio está preferencialmente na forma de dispersão aquosa com baixa permeabilidade e esta dispersão aquosa contém um conteúdo em peso seco de polímero preferencialmente entre 10% e 50%, mais preferencialmente entre 25% a 50%, mais preferencialmente de 30% (disponível sob a marca comercial Eudragit RS 30 D) com base no peso total da dispersão aquosa.

Durante a produção da formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a presente invenção, em primeiro lugar, copolimero de metacrilato de amónio é adicionado na forma de dispersão aquosa. Contudo, depois da etapa de secagem da produção, o conteúdo em água da dispersão aquosa é substancialmente perdido e o conteúdo em peso seco de polímero permanece na formulação de libertação prolongada final. Portanto, o conteúdo em peso seco de polímero do copolimero de metacrilato de amónio que permaneceu na formulação final está entre 0,5% a 15%, preferencialmente entre 1 % a 12%, mais preferencialmente entre 2% a 9% por peso com base no peso total da formulação final.

De acordo com a presente invenção, o copolimero de metacrilato de amónio dispersão aquosa é preferencialmente utilizado como solução de granulação em granulação húmida. A quantidade percentual de copolimero de metacrilato de amónio dispersão aquosa utilizada está entre 1% a 30%, preferencialmente entre 5% a 25%, mais preferencialmente entre 7% a 20% por peso com base no peso total da formulação.

Outro aspeto da presente invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada contém tiocolquicosido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que está presente numa quantidade de entre 2 mg e 20 mg, preferencialmente está presente numa quantidade de entre 8 mg e 16 mg.

De acordo com a presente invenção, formulações farmacêuticas de libertação prolongada da invenção podem ser esterilizadas e podem estar em formas de dosagem oral incluindo comprimidos, comprimidos multicamada (revestidos ou não revestidos), comprimidos multi-revestidos, cápsulas, cápsulas de gelatina duras ou macias, bolas, pós, grânulos, dispersões coloidais, dispersões, soluções ou suspensões estéreis e emulsões e afins.

Outro aspeto da presente invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de um grupo que compreende lubrificantes, agentes de ligação, preenchedores, conservantes, desintegrantes, plastificantes, substâncias aromáticas ou uma mistura dos mesmos. Preenchedores adequados são selecionados do grupo que compreende amido, lactose, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel® PH 101), carboxi celulose sódica, sacarose; agentes de ligação adequados são selecionados do grupo que compreende povidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, amido, gelatina; lubrificantes adequados são selecionados do grupo que compreende silica anidro coloidial, estearato de magnésio, talco, fumarato de estearilo sódico; desintegrantes adequados são selecionados do grupo que compreende celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, amido e suas misturas; plastificante adequado é selecionado do grupo que compreende ftalato de dietila (DEP), citrato de trietilo; deslizantes adequados são selecionados do grupo que compreende dióxido de silício coloidal, dióxido de silício, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco, fosfato de cálcio tribásico, lactose, estearatos, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio, aerogéis de dióxido de silício e suas misturas; agentes aromáticos adequados são selecionados do grupo que compreende aromas de frutas, tais como laranja, cereja, morango, banana, cereja amarga, limão, etc.; aromas de cardamomo, anis, menta, mentol, eucalipto, vanilina e vanilina de etilo e as misturas dos mesmos; conservantes adequados são selecionados do grupo que compreende metilparabeno e propilparabeno e os sais dos mesmos (por exemplo, sódio, potássio), benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido benzóico, hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado e as misturas dos mesmos.

De acordo com a presente invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada preferencialmente compreende; a. 5,0% a 20,0% por peso de tiocolquicosido, b. 10,0% a 30,0% por peso de behenato de glicerilo, c. 10,0% a 20,0% por peso de dispersão aquosa de copolímero de metacrilato de amónio, d. 25,0% a 70,0% por peso de celulose microcristalina, e. 0,5% a 5,0% por peso de talco, f. 1,0% a 5,0% por peso de fumarato de estearilo sódico. A dispersão aquosa de copolímero de metacrilato de amónio compreendida pela formulação anteriormente mencionada contém um conteúdo em peso seco de polímero preferencialmente de 30% (disponível sob a marca comercial Eudragit RS 30 D) com base no peso total da dispersão aquosa.

De acordo com a invenção, a formulação farmacêutica de libertação prolongada de tiocolquicosido está preferencialmente na forma de um comprimido, comprimido multicamada ou comprimido multi-revestido. De acordo com a presente invenção pode ser produzida por qualquer técnica convencional de empastilhamento, por exemplo, por granulação húmida, granulação seca ou compressão direta. 0 processo preferido utilizado para o fabrico das formulações farmacêuticas de libertação prolongada da invenção compreendendo as etapas de: a. tiocolquicosido, behenato de glicerilo e celulose microcristalina são misturados para formar uma mistura, b. a mistura obtida é granulada com a dispersão aquosa do copolimero de metacrilato de amónio, c. os grânulos são crivados, depois secos num forno de secagem à temperatura de 40°C-60°C até terem conteúdo em humidade de 2% e moidos, d. talco é misturado com os grânulos, depois é adicionado fumarato de estearilo sódico e misturado com os grânulos, e. opcionalmente, a mistura final é pressionada para formar um comprimido.

Em granulação húmida, é necessário obter grânulos estáveis que não são desaglomerados enquanto estão a ser secos. Na etapa de secagem, os grânulos húmidos esmagam-se uns aos outros e são desaglomerados em pequenas partículas. Isto faz com que as partículas do fármaco adiram ao filtro do secador e, assim, uma quantidade das partículas do fármaco permanece no secador. Portanto, as doses obtidas serão diferentes umas das outras e isso conduz a uma dosagem imprecisa. Uma vez que é observado que as soluções de granulação condizem ao problema previamente mencionado, a solução de granulação é selecionada com muito cuidado para evitar este problema. Também se verifica que quando a dispersão aquosa do copolimero de metacrilato de amónio é utilizada como a solução de granulação, a estabilidade dos grânulos mantém-se e o problema previamente mencionado não se observa. Preferencialmente, a dispersão aquosa do copolimero de metacrilato de amónio tem um conteúdo seco de polimero preferencialmente entre 10% e 50%, mais preferencialmente entre 25% a 50%, mais preferencialmente de 30% com base no peso total da dispersão aquosa. A presente invenção diz respeito à utilização das formulações farmacêuticas de libertação prolongada que compreendem tiocolquicosido para o fabrico de um medicamento para o tratamento de espasmos musculares dolorosos associados com distúrbios estáticos e funcionais das vértebras ou que ocorrem no pós-operatório de osteoartrite, dor e sintomas inflamatórios associados com trauma tecidular, doenças das vértebras degenerativas como torcicolo, dorsalgia, lombalgia, hérnia discai, distúrbios neurológicos e traumáticos associados com espasticidade.

Esta invenção é ainda definida por referência ao(s) exemplo(s) seguinte (s). Apesar de não se pretender que os exemplos limitem o âmbito da presente invenção, devem ser considerados à luz da descrição detalhada anterior.

Exemplo

Esta invenção que compreende tiocolquicosido em que tiocolquicosido está presente numa quantidade de entre 2 mg e 25 mg, modalidades preferidas de tiocolquicosido está presente numa quantidade de entre 4 mg e 20 mg.

Quadro 1: Formulação farmacêutica de libertação prolongada

A formulação farmacêutica de libertação prolongada mencionada anteriormente está na forma de um comprimido com os grânulos de tiocolquicosido. É preparada como se segue: tiocolquicosido, behenato de glicerilo e celulose microcristalina são misturados para formar uma mistura; a mistura obtida é granulada com a dispersão aquosa do copolimero de metacrilato de amónio com um conteúdo em peso seco de polimero de 30% (sob a marca comercial Eudragit RS 30 D); os grânulos são crivados, depois secos num forno de secagem à temperatura de 40°C-60°C até terem um conteúdo em humidade de 2% e moidos até terem um tamanho de partícula de 700 pm; é adicionado talco e misturado com os grânulos durante 5 minutos, depois é adicionado fumarato de estearilo sódico e misturado com os grânulos durante 3 minutos; os grânulos obtidos de tiocolquicosido são comprimidos por máquina compressora de comprimidos para obter comprimidos e estes comprimidos são preferencialmente cobertos por um material de revestimento, incluindo polímeros de revestimento convencionais como Opadry®.

Os comprimidos são testados durante 12 horas utilizando o método da pá a 100 rpm utilizando 900 mL de água destilada a 37°C.

Os resultados do teste de dissolução como se seguem: _Quadro 2: Perfil de dissolução_

0 perfil de dissolução é mostrado na Figura 1.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • EP 1052995 Bl [0008] • WO 1998036751 AI [0008] • WO 1996041635 AI [0009]

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de tiocolquicosido ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e behenato de glicerilo como um polímero controlador de taxa.
2. 2. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1, em que a razão do peso total de behenato de glicerilo para o peso total de tiocolquicosido está entre 25:1 a 1:25.
3. 3. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 2, em que a razão do peso total de behenato de glicerilo para o peso total de tiocolquicosido está entre 15:1 a 1:10.
4. 4. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 3, em que a razão do peso total de behenato de glicerilo para o peso total de tiocolquicosido está entre 10:1 a 1:5.
5. 5. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que compreende ainda um polímero controlador de taxa adicional selecionado de um grupo que compreende palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicerídeos poliglicolisados, óleos vegetais hidrogenados, tais como óleo de rícino hidrogenado, cera microcristalina, álcool cetílico, um polimetacrilato ou misturas dos mesmos.
6. 6. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 5, em que o polímero controlador de taxa adicional é um polimetacrilato.
7. 7. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 6, em que polimetacrilato é copolimero de metacrilato de amónio.
8. 8. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 7, em que copolimero de metacrilato de amónio está numa forma de dispersão aquosa.
9. 9. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 8, em que a dispersão aquosa de copolimero de metacrilato de amónio contém um conteúdo em peso seco de polímero entre 10% e 50% com base no peso total da dispersão aquosa.
10. 10. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 9, em que o conteúdo em peso seco de polímero entre 25% a 50% com base no peso total da dispersão aquosa.
11. 11. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 10, em que o conteúdo em peso seco de polímero de 30% com base no peso total da dispersão aquosa.
12. 12. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a quantidade da dispersão aquosa de copolimero de metacrilato de amónio está entre 1 % a 30% por peso com base no peso total da formulação.
13. 13. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dita formulação farmacêutica está na forma de um comprimido, comprimido bicamada, comprimido multicamada, comprimido multi-revestido, cápsula, granulado ou bola.
14. 14. A formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores compreende: a. 5,0% a 20,0% por peso de tiocolquicosido, b. 10,0% a 30,0% por peso de behenato de glicerilo, c. 10,0% a 20,0% por peso de dispersão aquosa de copolimero de metacrilato de amónio, d. 25,0% a 70,0% por peso de celulose microcristalina, e. 0,5% a 5,0% por peso de talco, f. 1,0% a 5,0% por peso de fumarato de estearilo sódico.
15. 15. Um processo para o fabrico da formulação farmacêutica de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que compreende as etapas de: a. tiocolquicosido, behenato de glicerilo e celulose microcristalina são misturados para formar uma mistura, b. a mistura obtida é granulada com a dispersão aquosa de copolimero de metacrilato de amónio, c. os grânulos são crivados, depois secos num forno de secagem à temperatura de 40°C-60°C até terem um conteúdo em humidade de 2% e moídos, d. talco é misturado com os grânulos, depois o fumarato de estearilo sódico é adicionado e misturado com os grânulos, e. opcionalmente, a mistura final é pressionada para formar um comprimido.