BRPI0906158B1 - composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo doxofilina e processo para a preparação de composição - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA COMPREENDENDO DOXOFILINA. O presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica de leberação modificada baseada em doxofilina, para administração uma vez ao dia. A composição contém doxofilina, em combinação com um polímero escolhido dentre um derivado farmaceuticamente aceitável de celulose, um derivado farmaceuticamente aceitável de celulose, um derivado farmaceuticamente aceitável de metacrilato, suas misturas, e seus sais farmaceiticamente, tais como estearato de magnésio, e agentes de carga, tais como lactose, talco, celulose microcistalina. O presente invento provê uma concentração plasmática bioquivalente áquela alcançada pela composição de liberação imediata atualmente disponível no mercado, porém a uma dosagem mais baixa do ingrediente ativo.
Description
[001] Refere-se o presente invento a uma nova composição farmacêutica compreendendo doxofilina, em uma formulação de liberação modificada particular, para administração só uma vez ao dia.
[002] Doxofilina (7-(1,3-dioxalan-2-ilmetil)-teofilina) é uma droga derivada de teofilina que é usada em terapia como broncodilatador, com ação antiinflamatória, em obstrução reversível das vias aéreas. É usualmente administrada em doses variando de 800 a 1200 mg por dia, oralmente, de acordo com uma dosagem que provê a ingestão de duas ou três unidades de dosagem por dia a fim de manter os níveis hemáticos terapeuticamente efetivos.
[003] Os tabletes de doxofilina disponíveis no mercado geralmente contêm 400 mg de ingrediente ativo e liberam quase toda a droga dentro de uma hora desde a ingestão. A meia-vida da droga é de cerca de 6 a 7 horas e por esta razão são necessárias várias administrações durante o período de 24 horas. Obviamente uma queda na concentração hemática da droga em um paciente asmático ou um paciente sofrendo de COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica) pode resultar em sérias conseqüências, em cujo caso o paciente deve recorrer à medicação de salvamento, tal como inaladores de salbutamol.
[004] As técnicas farmacêuticas para obter a liberação modificada de drogas são conhecidas há algum tempo, mas nenhuma formulação de liberação modificada de doxofilina é conhecida. De fato, os presentes inventores observaram que há dificuldades significativas na produção de uma fórmula de doxofilina que possa ser administrada só uma vez ao dia e em particular encontraram problemas relacionados com a bioequivalência. Várias tentativas de formular doxofilina em sistemas de liberação modificada, com diferentes polímeros conhecidos, não forneceram os resultados desejados, i.e., uma composição que possa ser administrada só uma vez ao dia, bioequivalente à concentração plasmática obtida com as composições tradicionais atualmente à venda. De fato, atualmente, as unidades de dosagem contendo 400 mg de ingrediente ativo são atualmente administradas duas/três vezes ao dia para uma média diária de aproximadamente 1000 mg de ingrediente ativo, uma dosagem considerada necessária para manter os níveis hemáticos terapêuticos de doxofilina. Tal unidade de dosagem é atualmente comercializada por Dr. Reddy's Laboratories Ltd. como DOXOBID e tem a seguinte composição quali-quantitativa: doxofilina (400 mg), dióxido de silício coloidal (13 mg), amido de milho (63 mg), manitol (40 mg), povidona (7 mg), celulose microcristalina (64 mg), talco (30 mg), estearato de magnésio (3 mg) e água (0,08 mL).
[005] O documento US20060147526A1 divulga uma formulação de comprimido farmacêutico compreendendo duas camadas: (I) uma camada de liberação reduzida que compreende pelo menos uma xantina e (II) uma camada de liberação imediata compreendendo pelo menos um agonista do b-2-adrenorreceptor.
[006] O documento WO2007120484A1 refere-se a um método de tratamento ou prevenção da dor, compreendendo a administração de um composto antiepilético selecionado e um broncodilatador de alquilxantina, a um sujeito necessitado de tal tratamento, em que o referido broncodilatador de alquilxantina produz um efeito aprimorado do referido composto antiepilético.
[007] Um objetivo do presente invento é o de prover uma composição de liberação modificada de doxofilina que seja bioequivalente à terapia atualmente usada e que elimine a necessidade de tomar várias doses por dia, melhorando assim a observância do paciente.
[008] Um outro objetivo do presente invento é o de prover uma composição de doxofilina que baixe o pico hemático inicial e o efeito de primeira passagem que ocorrem nas composições convencionais.
[009] Um outro objetivo do presente invento é o de prover uma composição de doxofilina que mantenha a concentração efetiva da droga no sangue por tempo suficiente para exercer o efeito broncodilatatório e antiinflamatório pelo período de 24 horas, reduzindo assim o risco de broncoespasmo e sérias conseqüências para o paciente.
[0010] Um outro objetivo do presente invento é o de prover uma composição de liberação modificada de doxofilina que evite a necessidade de recorrer a medicação de salvamento, tal como inalantes de salbutamol, para superar os ataques asmáticos agudos e broncoespasmos.
[0011] Os objetivos acima foram inesperadamente alcançados com a composição do presente invento que compreende além disso uma dose surpreendentemente menor de ingrediente ativo que a dose diária freqüentemente usada.
[0012] De acordo com uma de suas formas de realização, o presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica de liberação modificada que compreende o ingrediente ativo doxofilina e um polímero escolhido dentre um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável, um derivado de metacrilato farmaceuticamente aceitável, suas misturas, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0013] A doxofilina (7-(1,3-dioxalan-2-ilmetil)-teofilina) tem a seguinte fórmula estrutural
e é também chamada aqui de "ingrediente ativo" ou "API" (Ingrediente Farmacêutico Ativo).
[001] De acordo com presente invento, "composição farmacêutica de liberação modificada" indica uma composição farmacêutica que retém o ingrediente ativo por um período de tempo mais longo que as composições convencionais e libera-o lentamente a fim de manter as concentrações plasmáticas da droga em níveis suficientes para exercer o efeito terapêutico desejado. Dita formulação é também chamada aqui de formulação "BET" (Tecnologia de Intensificação de Biodisponibilidade) ou "TOP" (Tecnologia de Desempenho Otimizado).
[002] O termo "polímero" indica, de acordo com o presente invento, um polímero ou copolímero modulador de liberação farmaceuticamente aceitável, adequado para prolongar o tempo de liberação do ingrediente ativo da composição. Dito polímero também será indicado abaixo simplesmente como "polímero modulador de liberação".
[003] A expressão "derivado de celulose farmaceuticamente aceitável" indica um derivado adequado para prolongar o tempo de liberação da droga da composição, tal como ésteres e éteres farmaceuticamente aceitáveis de celulose, como metil celulose, etil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose, acetato ftalato de celulose (CAP), acetato trimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, suas misturas e seus sais.
[004] A expressão "derivado de metacrilato farmaceuticamente aceitável" indica um derivado adequado para prolongar o tempo de liberação da droga da composição, por exemplo o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metila, o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de etila, suas misturas e seus sais.
[005] De acordo com as orientações da EMEA (2001) e US FDA (2003), incorporadas aqui por referência, a "bioequivalência" é demonstrada se 90% do intervalo de confiança do AUC cair dentro do intervalo de aceitação de 80 a 125%.
[006] Um polímero modulador de liberação preferido de acordo com o presente invento é um derivado de celulose farmaceuticamente aceitável, vantajosamente selecionado dentre metil celulose, etil celulose, hidroxialquil celulose (tal como hidroxipropilmetil celulose ou hidroxipropil celulose) e suas misturas.
[007] A composição de acordo com o presente invento é preferencialmente uma composição na forma de uma unidade de dosagem adequada para administração oral uma vez ao dia, vantajosamente na forma de um tablete.
[008] A composição de acordo com o presente invento preferencialmente também compreende excipientes úteis para o seu processamento, por exemplo agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, agentes de carga, tais como lactose, talco, celulose microcristalina, agentes de auxílio de compressão e, se necessário ou desejado, outros excipientes tais como aromatizantes, adoçantes, conservantes, etc., bem conhecidos dos técnicos da área.
[009] De acordo com uma forma preferida de realização, o presente invento compreende uma quantidade de ingrediente ativo entre 550 e 800 mg, preferencialmente entre 600 e 750, mais preferencialmente entre 625 e 700 mg, vantajosamente em torno de 650 mg.
[0010] Entende-se que dita dose pode variar de acordo com a idade, peso e estado de saúde do paciente. Foi inesperadamente observado, entretanto, durante os testes de bioequivalência, que não é necessário administrar uma quantidade de ingrediente ativo igual à dosagem diária das composições convencionais atualmente no mercado (administradas usualmente a uma dose de 400 mg duas vezes ao dia), mas que graças à composição do presente invento, é possível obter uma concentração plasmática bioequivalente mesmo a uma dosagem muito baixa, por exemplo com 650 mg de ingrediente ativo.
[0011] Este fato inesperado é particularmente importante uma vez que permite obter o mesmo efeito terapêutico com uma dose menor, mesmo aproximadamente 35% menor, de ingrediente ativo e portanto resulta numa redução de efeitos colaterais e portanto num benefício importante para o paciente, e ao mesmo tempo uma redução nos custos industriais devido à produção e processamento do ingrediente ativo.
[0012] De acordo com um aspecto particularmente preferido, o presente invento se refere a uma composição de liberação modificada que compreende um ingrediente ativo de aproximadamente 650 mg de doxofilina e um polímero modulador de liberação como definido acima, vantajosamente em combinação com um agente de carga e/ou um agente lubrificante.
[0013] Os polímeros moduladores de liberação são usados sozinhos ou misturados entre si, em quantidades entre 30 mg e 200 mg por tablete, preferencialmente entre 40 mg e 130 mg, mais preferencialmente entre 120 e 130 mg; por exemplo 50, 100 ou 125 mg por unidade de dosagem.
[0014] A composição do presente invento provou-se particularmente adequada para a liberação modificada do ingrediente ativo e com uma única administração oral permite uma concentração hemática efetiva de doxofilina a ser mantida por 24 horas, enquanto ao mesmo tempo evita os picos hemáticos excessivos após a primeira e particularmente após a segunda administração diária, o que caracteriza as composições convencionais atualmente à venda.
[0015] A composição preferida do presente invento vantajosamente compreende também um lubrificante, por exemplo estearato de magnésio, por exemplo em quantidades de entre 1 e 15 mg, preferencialmente entre 3 e 10 mg, por exemplo aproximadamente 5 mg, por unidade de dosagem.
[0016] A composição preferida do presente invento vantajosamente compreende também um ou mais agentes de carga, tais como talco, lactose ou celulose microcristalina, por exemplo em quantidades totais de entre 10 e 200 mg, preferencialmente entre 20 e 150 mg, vantajosamente 30, 50, 70 ou 100 mg por unidade de dosagem; de acordo com uma primeira forma de realização particularmente preferida, a composição contém entre 100 e 150 mg de agente de carga; de acordo com uma segunda forma de realização particularmente preferida, a composição contém ambos talco e celulose microcristalina.
[0017] De acordo com a melhor forma de realização do presente invento, a composição compreende entre 625 e 675 mg de doxofilina, entre 100 e 150 mg de hidroxipropilmetil celulose, entre 75 e 125 mg de celulose microcristalina, entre 15 e 20 mg de talco e entre 5 e 10 mg de estearato de magnésio; mais preferencialmente, a composição compreende 650 mg de doxofilina, 125 mg de hidroxipropilmetil celulose, 100 mg de celulose microcristalina, 18 mg de talco e 7 mg de estearato de magnésio.
[0018] A composição do presente invento está preferencialmente na forma de um tablete e pode ser preparada pela mistura do ingrediente ativo, do polímero modulador de liberação (ou mistura de polímeros) e quaisquer outros componentes, e sua compressão até uma dureza apropriada, de acordo com os métodos conhecidos do estado da técnica.
[0019] De acordo com um outro aspecto, o presente invento se refere ao uso da composição do presente invento para a preparação de uma medicação broncodilatadora com ação antiinflamatória para o tratamento de todas as formas de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[0020] De acordo com um aspecto adicional, o presente invento se refere ao uso da composição do presente invento para a preparação de uma medicação para administração oral somente uma vez ao dia.
[0021] De acordo com um outro aspecto, o presente invento se refere a um método para o tratamento broncodilatatório de todas as formas de asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD) que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente efetiva da composição do presente invento.
[0022] De acordo com um outro aspecto, o presente invento se refere a um método para melhorar a biodisponibilidade de doxofilina em um ser humano, o qual método compreende administrar a dito ser humano a composição do presente invento; em mais detalhes, refere-se a um método para obter em um ser humano um nível plasmático bioequivalente àquele obtenível pela administração duas vezes ao dia de uma composição de liberação imediata contendo 400 mg de doxofilina (tal como DOXOBID), o qual método compreende administrar a composição do presente invento uma vez ao dia.
[0023] De acordo com um outro aspecto, o presente invento compreende um processo para a preparação da composição do presente invento, na forma de tabletes, que compreende: (a) misturar a doxofilina com o polímero modulador de liberação e opcionalmente um agente de carga; (b) pré-comprimir a mistura (a); (c) moer a mistura comprimida em (b); (d) opcionalmente misturar a mistura moída em (c) com outros excipientes desejados; (e) comprimir a mistura (d).
[0024] De acordo com um outro aspecto preferido, na fase (b) a compressão é realizada até obter uma dureza de tablete de entre 1 e 3 kg/cm2.
[0025] De acordo com um aspecto preferido adicional, na fase (d) são misturados um agente lubrificante e/ou um agente de carga.
[0026] Os exemplos dados na seção experimental da presente descrição provêem formas de realização ilustrando as composições do presente invento.
[0027] A composição do presente invento também pode ser formulada na forma de péletes revestidos.
[0028] As composições do presente invento sofreram vários testes para avaliar seus perfis de dissolução e estabilidade, bem como suas biodisponibilidades in vivo.
[0029] Os testes conduzidos permitem concluir que a composição do presente invento, em particular a composição preferida na forma de um tablete, como definido acima, é estável e tem um ótimo perfil de dissolução para manter a concentração hemática de doxofilina efetiva por 24 horas.
[0030] Além disso os testes de biodisponibilidade conduzidos na composição preferida na forma de um tablete, como definido acima, proveram resultados excelentes e, quando comparados com as composições convencionais (por exemplo 400 mg duas/três vezes por dia) de doxofilina, eles exibiram uma melhoria inesperada na biodisponibilidade. As composições do presente invento são portanto adequadas para administração uma vez ao dia somente e, surpreendentemente, a um dosagem aproximadamente 35% menor que a dosagem média diária das formulações convencionais.
[0031] É preparada uma composição de liberação modificada na forma de tablete que contém, para cada tablete: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - estearato de magnésio 5,00 mg
[0032] É preparada uma composição de liberação modificada na forma de tablete que contém, para cada tablete: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 125,00 mg - celulose microcristalina 100,00 mg - estearato de magnésio 7,00 mg - talco 18,00 mg
[0033] É preparada uma composição de liberação modificada na forma de tablete que contém, para cada tablete: - doxofilina 600,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - estearato de magnésio 5,00 mg
[0034] Um estudo de biodisponibilidade cruzada, aleatório, aberto, balanceado, de três tratamentos, três períodos, três seqüências, dose única, foi feito em doze homens adultos saudáveis em jejum usando o tablete de 650 mg do exemplo 2 (Doxofilina SR 650), o tablete de 600 mg do exemplo 3 (Doxofilina SR 600) e o tablete de 400 mg atualmente disponível no mercado (DOXOBID); Doxofilina SR 650 e Doxofilina SR 600 foram administrados uma vez ao dia, enquanto DOXOBID foi administrado duas vezes ao dia.
[0035] Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando o software KINETICA. A área sob a curva (AUC) foi submetida a tratamento estatístico para significância por análise de variância (ANOVA) de uma via usando software, Jandel Scientifica, Califórnia.
[0036] Os parâmetros farmacocinéticos calculados usando o software KINETICA são mostrados nas figuras 1 e 2; em mais detalhes, a figura 1 mostra os dados de Doxofilina SR 650 comparados aos dados de DOXOBID enquanto a figura 2 mostra os dados de Doxofilina SR 600 comparados àqueles de DOXOBID. Os resultados mostram claramente que a AUC, que é um indicador da extensão de absorção, obtidos com os tabletes de Doxofilina SR 650 e Doxofilina SR 600 mostraram diferenças estatisticamente não significativas (p = 0,5482 para Doxofilina SR 650 mg; p = 0,6148 para Doxofilina SR 600 mg) quando comparados com a AUC obtida com DOXOBID 400 mg duas vezes ao dia. As biodisponibilidades relativas (T/R) das duas formulações de teste foram 0,979 ± 0,221 e 0,922 ± 0,41 para os tabletes de Doxofilina SR 650 mg e Doxofilina SR 600 mg, respectivamente.
[0037] Resultados excelentes foram obtidos para os tabletes de Doxofilina SR 650 mg. A biodisponibilidade de doxofilina foi de cerca de 0,98 e 0,92 vezes após a administração de tabletes de Doxofilina SR 650 mg e Doxofilina SR 600 mg, respectivamente. A biodisponibilidade de Doxofilina 650 mg foi quase idêntica àquela de DOXOBID 400 mg duas vezes ao dia, de 12 em 12 horas, portanto seria possível administrar uma única dose de tablete de Doxofilina SR 650 mg em vez de doxofilina 400 mg duas vezes ao dia para tratar sintomas associados com asma e COPD (doença obstrutiva pulmonar crônica).
[0038] No estudo, ambas drogas de liberação continuada foram comparadas com tabletes de liberação imediata DOXOBID, contendo doxofilina 400 mg para administração duas vezes ao dia. O estudo de bioequivalência aberto foi realizado em 24 homens adultos saudáveis. Cada indivíduo recebeu 1 dose de tablete de 650 mg do exemplo 2 (Doxofilina SR 650, doravante indicada como DOXOTOP) e 2 doses de tablete de DOXOBID em 0 e 12 horas. Houve um período de eliminação de 7 dias entre cada estudo de droga para evitar qualquer efeito de transferência. A ordem do estudo de administração de droga foi aleatória para todos os pacientes.
[0039] As concentrações no soro de DOXOTOP foram testadas 1 hora antes da administração da droga e pós-dose em 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 3,00, 4,00, 6,00, 9,00, 12,00, 16,00 e 24,00 horas. Em cada ponto do tempo, foram tirados 5 mL de sangue do indivíduo. Porque o produto de referência (DOXOBID) é administrado duas vezes ao dia, os níveis no plasma seriam testados em pontos de tempo adicionais a fim de medir o pico plasmático após a segunda administração. Portanto, foram medidos vinte e seis pontos de tempo, 1 hora antes da administração da droga e pós-dose a 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 3,00, 4,00, 6,00, 9,00, 12,00, 12,25, 12,50, 12,75, 13,00, 13,25, 13,50, 13,75, 14,00, 15,00, 16,00, 18,00, 21,00 e 24,00 horas. Em cada ponto de tempo foram coletados 5 mL de sangue do indivíduo. Todas as amostras de sangue foram coletadas via uma cânula interna disposta na veia do antebraço.
[0040] A partir de todas as medidas de soro, foram calculadas as áreas médias sob a curva de concentração no soro a partir do tempo 0 até a última concentração medida (AUC(0-t)) e a partir do tempo 0 até o infinito (AUC(0-4)). A concentração média máxima no soro (Cmax) também foi calculada. Os resultados são resumidos na Tabela 1. Tabela 1. Resultados médios (não transformados) de 24 indivíduos para todas as formulações
[0041] O intervalo de confiança 90% da AUC(0-t) média, AUC(0-4) média para os dados transformados em log de DOXOTOP (650 mg) comparados com DOXOBID (2 x 400 mg) também foram calculados a fim de avaliar a bioequivalência para uso em dose diária única. Os resultados são resumidos na Tabela 2. Tabela 2. Intervalos de confiança 90% dos dados transformados em log para a formulação de liberação continuada comparada com DOXOBID (400 mg duas vezes ao dia)
[0042] De acordo com as orientações EMEA (2001) e US FDA (2003), a bioequivalência é demonstrada se 90% do intervalo de confiança do AUC cair dentro do intervalo de aceitação de 80 a 125%. Os resultados acima mostram que para DOXOTOP (650 mg) o intervalo de confiança 90% da AUC(0-t) e AUC(0-4) fica dentro do intervalo de aceitação.
[0043] Este estudo de bioequivalência mostra que DOXOTOP (650 mg) tem uma concentração plasmática equivalente (AUC) do composto ativo doxofilina comparada aos tabletes de liberação imediata convencionais administrados duas vezes ao dia. Portanto, a eficácia de DOXOTOP é equivalente àquela dos tabletes de liberação imediata administrados duas vezes ao dia. Além disso, a concentração plasmática de doxofilina de DOXOTOP diminui muito lentamente após a concentração de pico, como mostrado na figura 3. Esta inclinação levemente decadente garante uma concentração continuada a produzir efeito terapêutico pelas 24 horas pós-dosagem. Adicionalmente, porque a concentração de pico máxima (Cmax) é significativamente menor que aquela dos tabletes convencionais, espera-se que o risco de reações adversas seja menor, uma vez que o paciente é exposto a níveis mais baixos de droga ativa.
[0044] Quando se consideram os resultados do estudo, pode-se concluir que uma dose diária de DOXOTOP (650 mg) é bioequivalente a dois tabletes diários de DOXOBID 400 mg. Esta formulação de liberação continuada tem portanto uma eficiência igual à dos tabletes convencionais, mas pode ter um perfil de segurança ainda melhor uma vez que as concentrações de pico no soro são menores e menos droga ativa é administrado ao paciente diariamente.
[0045] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - ácido metacrílico - copolímero de etil acrilato (Eudragit L-30 D) 96,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - estearato de magnésio 5,00 mg
[0046] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - ácido metacrílico - copolímero de etil acrilato (Eudragit L-30 D) 96,00 mg - ácido metacrílico - copolímero de metacrilato de metila (Eudragit L-12,5 p) 16,00 mg - ácido metacrílico - copolímero de metacrilato de metila (Eudragit S-12,5 p) 4,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - estearato de magnésio 3,00 mg - talco 18,00 mg
[0047] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 600,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - poli(metacrilato de butila, metacrilato de (2-dimetilaminoetil), metacrilato de metila) 1:2:1 120,00 mg - ácido metacrílico - copolímero de etil acrilato (Eudragit L-30 D) 96,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - estearato de magnésio 5,00 mg
[0048] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 50,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - ftalato acetato de celulose 30,00 mg - estearato de magnésio 5,00 mg
[0049] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 650,00 mg - hidroxipropilmetil celulose 125,00 mg - celulose microcristalina 100,00 mg - ftalato de hipromelose 68,00 mg - estearato de magnésio 7,00 mg - talco 18,00 mg
[0050] Foi preparada uma composição de liberação modificada na forma de comprimido que contém, para cada comprimido: - doxofilina 650,00 mg - succionato acetato de hipromelose 40,00 mg - celulose microcristalina 30,00 mg - trimelitato acetato de celulose 12,00 mg - estearato de magnésio 3,00 mg - talco 18,00 mg
Claims (10)
1. Composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo doxofilina, caracterizada por compreender como ingrediente ativo doxofilina, em combinação com um polímero escolhido dentre acetato ftalato de celulose, acetato trimelitato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, suas misturas e seus sais, na forma de um tablete oral compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo entre 550 e 800 mg, preferencialmente entre 600 e 750 mg, mais preferencialmente entre 625 e 700 mg e ainda mais preferencialmente cerca de 650 mg de ingrediente ativo, adicionalmente compreendendo um ou mais componentes escolhidos dentre agentes lubrificantes, agentes de carga, agentes de auxílio de compressão e suas combinações.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender entre 30 e 200 mg de dito polímero, preferencialmente entre 120 e 130 mg.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o dito lubrificante ser estearato de magnésio e/ou dito agente de carga é talco e/ou celulose microcristalina.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender de 1 a 15 mg de dito lubrificante.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender de 10 a 200 mg de agente de carga, preferencialmente entre 100 e 150 mg.
6. Processo para a preparação de composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na forma de tablete oral, caracterizado por compreender: (a) misturar a doxofilina com o polímero e opcionalmente um agente de carga; (b) pré-comprimir a mistura (a); (c) moer a mistura comprimida em (b); (d) opcionalmente misturar a mistura moída em (c) com os outros excipientes; (e) comprimir a mistura (d).
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por ser para uso no tratamento de asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser administrada uma vez ao dia.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser administrada oralmente.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser administrada a um ser humano.
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