MX2010009917A - Composicion de liberacion modificada que comprende doxofilina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica en base a doxofilina, de liberación modificada, para administración solo una vez al día. La composición contiene doxofilina, en combinación con un polímero seleccionado a partir de un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, un derivado de metacrilato farmacéuticamente aceptable, sus mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; la composición también puede comprender agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio y agentes de relleno, tal como lactosa, talco, celulosa microcristalina. La presente composición proporciona una concentración plasmática bioequivalente a la lograda por la composición de liberación inmediata actualmente disponible en el mercado, pero a una dosis inferior del ingrediente activo.

Description

COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN MODIFICADA QUE COMPRENDE DOXOFILINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica, que comprende doxofilina, en particular una formulación de liberación modificada, para administración solo una vez al día.

ANTECEDENTES TÉCNICOS La doxofilina (7-( l ,3 -dioxalan-2-ilmetil)-teofilina) es un fármaco derivado de teofilina, que se utiliza en terapia como un broncodilatador, con acción anti-inflamatoria, en obstrucción reversible de las vías respiratorias . Comúnmente se administra en dosis que varían desde 800 hasta 1200 mg por día, de manera oral, de acuerdo con una dosis que proporciona la ingesta de dos a tres unidades de dosis por día, con objeto de mantener los niveles hemáticos terapéuticamente eficaces.

Las tabletas de doxofilina comercialmente disponibles generalmente contienen 400 mg de ingrediente activo y liberan casi todo el fármaco dentro de una hora a partir de la ingesta. La vida promedio del fármaco es de aproximadamente 6-7 horas y por esta razón se requieren varias administraciones durante el periodo de 24 horas. Obviamente, una caída en la concentración hemática del fármaco, en un paciente asmático o paciente que sufre de COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) puede dar como resultado serias consecuencias, en cuyo caso el paciente debe recurrir a medicamento de rescate, tal como los inhaladores de salbutamol.

Las técnicas farmacéuticas para obtener la liberación modificada de fármacos se han conocido por algún tiempo, pero no se conoce aún formulación alguna de liberación modificada de doxofilina. De hecho, los presentes inventores han observado que existen dificultades significativas en la producción de una fórmula de doxofilina que pueda administrarse solo una vez al día, en particular, han encontrado problemas correlacionados con la bioequivalencia. Los diversos intentos por formular doxofilina en sistemas de liberación modificados, con diferentes polímeros conocidos, no han proporcionado los resultados deseados, es decir, una composición que pueda administrarse una vez al día, bioequivalente a la concentración plasmática obtenida con las composiciones tradicionales actualmente a la venta. De hecho, actualmente, las dosis de unidad que contienen 400 mg de ingrediente activo se administran dos/tres veces al día para un promedio diario de aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, una dosis que se considera necesaria para mantener los niveles hemáticos terapéuticos de la doxofilina. Tal unidad de dosis se comercializa actualmente por Dr. Reddy' s Laboratories Ltd. como DOXOBID y tiene la siguiente composición cuali-cuantitativa: doxofilina (400 mg), dióxido de silicio coloidal ( 1 3 mg), almidón de maíz (63 mg), manitol (40 mg), povidona (7 mg), celulosa microcristalina (64 mg), talco (30 mg), estearato de magnesio (3 mg) y agua (0.08 mi).

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Un obj eto de la presente invención es proporcionar una composición de liberación modificada de doxofilina, la cual sea bioequivalente a la terapia actualmente usada y la cual elimine la necesidad de tomar varias dosis al día, mej orando así el cumplimiento del paciente.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición de doxofilina que disminuye el pico hemático inicial y el efecto de primer pase que ocurre en las composiciones convencionales .

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición de doxofilina que mantenga la concentración eficaz del fármaco en la sangre lo suficiente para ej ercer el efecto broncodilatador y anti-inflamatorio durante el periodo de 24 horas, reduciendo así el riesgo de broncoespasmo y consecuencias serias para el paciente.

Otro obj eto de la presente invención es proporcionar una composición de doxofilina de liberación modificada que evite la necesidad de recurrir a medicación de rescate, tal como los inhaladores de salbutamol, para superar ataques asmáticos agudos y broncoespasmos.

Los obj etos anteriores se han logrado inesperadamente con la composición de la invención que además comprende una dosis sorprendentemente inferior de ingrediente activo en comparación con la dosis diaria comúnmente usada.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN acuerdo con una de sus modalidades, la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende como ingrediente activo doxofilina, y un polímero seleccionado a partir de un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, un derivado de metacrilato farmacéuticamente aceptable, sus mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. doxofilina (7-( l ,3 -dioxalan-2-ilmetil)-teofilina) tiene siguiente fórmula estructural y aquí también se llama "ingrediente activo" o "API" (Ingrediente Farmacéutico Activo". acuerdo con la presente invención, composición farmacéutica de liberación modificada" indica una composición farmacéutica que retiene el ingrediente activo durante un periodo de tiempo mayor que las composiciones convencionales y lo libera lentamente con obj eto de mantener a longitud las concentraciones plasmáticas del fármaco lo suficiente para ej ercer el efecto terapéutico deseado. Dicha formulación se llama aquí formulación "BET" (Tecnología de Mejora de Biodisponibilidad) o "TOP" (Desempeño Optimizado por Tecnología).

El término "polímero" indica, de acuerdo con la presente invención, un polímero o copolímero modulador de liberación farmacéuticamente aceptable, adecuados para prolongar el tiempo de liberación del ingrediente activo de la composición. Dicho polímero se indicará a continuación también simplemente como "polímero modulador de liberación".

La expresión "derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable" indica un derivado adecuado para prolongar el tiempo de liberación del fármaco de la composición, tal como ésteres y éteres de celulosa farmacéuticamente aceptables, como metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP), trimelitato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, sus mezclas y sus sales.

La expresión "derivado de metacrilato farmacéuticamente aceptable" indica un derivado adecuado para prolongar el tiempo de liberación del fármaco de la composición, por ej emplo, el ácido metacrílico de copolímero/metacfilato de metilo, el ácido metacrílico de copolímero/metacrilato de etilo, sus mezclas y sus sales. De acuerdo con los parámetros de la EMEA (2001 ) y US FDA (2003 ), incorporados en la presente para referencia, la "bioequivalencia" se demuestra si el 90% de intervalo de confidencia de AUC cae dentro de un intervalo aceptable de 80% hasta 1 25%.

Un polímero modulador de liberación preferido, de acuerdo con la invención, es un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, seleccionado ventaj osamente a partir de metil celulosa, etil celulosa, hidroxialquil celulosa (tal como hidroxipropilmetil celulosa o hidroxipropil celulosa) y sus mezclas.

La composición de la invención es preferentemente una composición en la forma de una unidad de dosis adecuada para administración oral una vez al día, ventaj osamente en la forma de una tableta.

La composición de la invención preferentemente también comprende excipientes útiles para el procesamiento de la misma, por ej emplo, agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, agentes de relleno, tal como lactosa, talco, celulosa microcristalina, agentes auxiliares de compresión y, si es necesario o se desea, otros excipientes tales como aromatizantes, endulzantes, preservativos, etc. , muy conocidos por una persona experta en la materia.

De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, comprende una cantidad de ingrediente activo entre 550 y 800 mg, preferentemente entre 600 y 750, más preferentemente entre 625 y 700 mg, ventaj osamente alrededor de 650 mg.

Se entiende que dicha dosis puede variar de acuerdo con la edad, peso y estado de salud del paciente. Sin embargo, se ha observado inesperadamente, durante los ensayos de bioequivalencia, que no es necesario administrar una cantidad de ingrediente activo igual a la dosis diaria de las composiciones convencionales actualmente en el mercado (comúnmente administradas a una dosis de 400 mg dos veces al día), sino que gracias a la composición de la invención, es posible obtener una concentración plasmática bioequivalente incluso a una dosis muy baj a, por ej emplo, con 650 mg de ingrediente activo.

Este hecho inesperado es particularmente importante ya que permite obtener el mismo efecto terapéutico con una dosis menor, incluso aproximadamente 35 % menor, de ingrediente activo y, por consiguiente, da como resultado una reducción en los efectos secundarios y, por consiguiente, un importante beneficio para el paciente y, al mismo tiempo, una reducción en costos industriales debido a la producción y procesamiento del ingrediente activo.

De acuerdo con un aspecto particularmente preferido, la invención se refiere a una composición de liberación modificada que comprende como ingrediente activo aproximadamente 650 mg de doxofilina y un polímero modulador de liberación según se define arriba, ventaj osamente en combinación con un agente de relleno y/o un lubricante.

Los polímeros moduladores de liberación se usan solo o se mezclan juntos, en cantidades entre 30 mg y 200 mg por tableta, preferentemente entre 40 mg y 1 30 mg, más preferentemente entre 120 y 1 30 mg; por ejemplo, 50, 1 00 ó 125 mg, por unidad de dosis.

La composición de la invención ha demostrado ser particularmente adecuada para liberación modificada del ingrediente activo y con una sola administración oral permite que se mantenga una concentración hemática eficaz de doxofilina durante 24 horas, mientras que se evitan al mismo tiempo los picos hemáticos excesivos después de la primer y particularmente después de la segunda administración diaria, que caracterizan las composiciones convencionales actualmente a la venta.

La composición preferida de la invención también comprende ventajosamente un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, por ej emplo, en cantidades entre 1 y 1 5 mg, preferentemente entre 3 y 1 0 mg, por ej emplo, aproximadamente 5 mg, por unidad de dosis.

La composición preferida de la invención también comprende ventaj osamente uno o más agentes de relleno, tal como talco, lactosa o celulosa microcristalina, por ejemplo, en cantidades totales de entre 1 0 y 200 mg, preferentemente entre 20 y 1 50 mg, ventajosamente 30, 50, 70 ? 00 mg, por unidad de dosis; de acuerdo con una primer modalidad particularmente preferida, la composición contiene entre 1 00 y 1 50 mg de agente de relleno; de acuerdo con una segunda modalidad particularmente preferida, la composición contiene tanto talco como celulosa microcristalina.

De acuerdo con la mejor modalidad de la invención, la composición comprende entre 625 y 675 mg de doxofilina, entre 1 00 y 1 50 mg de hidroxipropilmetil celulosa, entre 75 y 125 mg de celulosa microcristalina, entre 1 5 y 20 mg de talco y entre 5 y 1 0 mg de estearato de magnesio; más preferentemente, la composición comprende 650 mg de doxofilina, 125 mg de hidroxipropilmetil celulosa, 1 00 mg de celulosa microcristalina, 1 8 mg de talco y 7 mg de estearato de magnesio.

La composición de la invención se encuentra preferentemente en la forma de una tableta y puede prepararse mediante mezcla del ingrediente activo, el polímero modulador de liberación (o la mezcla de polímeros) y cualquier otro componente y su compresión hasta una dureza adecuada, de acuerdo con los métodos conocidos en la . materia.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere al uso de la composición de la invención para la preparación de un medicamento broncodilatador con acción anti-inflamatoria para el tratamiento de todas las formas de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

De acuerdo con un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la composición de la invención para la preparación de un medicamento para administración oral solo una vez al día.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a un método para el tratamiento broncodilatador de todas las formas de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que comprende la administración a un paciente que necesita lo mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de doxofilina en un ser humano, un nivel plasmático bioequivalente al que puede obtenerse mediante la administración dos veces al día de una composición de liberación inmediata, que contiene 400 mg de doxofilina (tal como DOXOBID), cuyo método comprende la administración de la composición de la invención una vez al día.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención comprende un proceso para la preparación de la composición de la invención, en la forma de tabletas, la cual comprende: (a) mezclar la doxofilina con el polímero modulador de liberación y opcionalmente un agente de relleno; (b) pre-comprimir la mezcla (a); (c) triturar la mezcla comprimida en (b); (d) opcionalmente, mezclar la mezcla triturada en (c) con los otros excipientes deseados; (e) comprimir la mezcla (d).

De acuerdo con otro aspecto preferido, en la fase (b) la compresión se lleva a cabo para obtener una dureza de tableta de entre 1 y 3 kg/cm2.

De acuerdo con un aspecto preferido adicional, en la fase (d) se mezcla un agente lubricante y/o un agente de relleno.

Los ej emplos dados en la sección experimental de la presente descripción proporcionan modalidades que ilustran la composición de la presente invención.

La composición de la invención también puede formularse en la forma de gránulos revestidos.

Las composiciones de la invención han experimentado diversas pruebas para determinar su perfil de disolución y estabilidad, así como también su biodisponibilidad in vivo.

Las pruebas conducidas nos permitieron concluir que la composición de la invención, en particular la composición preferida en la forma de una tableta, según se define arriba, es estable y tiene un perfil de disolución óptimo para mantener la concentración hemática de doxofilina durante 24 horas.

Además, l as pruebas de biodisponibilidad conducidas en la composición preferida en la forma de una tableta, según se define arriba, proporcionaron excelentes resultados y, cuando se compararon con las composiciones convencionales (por ej emplo, 400 mg dos/tres veces al día) de doxofilina, mostraron una mej ora inesperada en biodisponibilidad. Las composiciones de la invención, por consiguiente, son adecuadas para administración solo una vez al día y, sorprendentemente, a una dosis incluso aproximadamente 35% menor que la dosis diaria promedio de las formulaciones convencionales.

SECCIÓN EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 Se prepara una composición de liberación modificada en forma de tableta, la cual contiene, para cada tableta: • doxofilina 650.00 mg • hidroxipropilmetil celulosa 50.00 mg • celulosa microcristalina 30.00 mg estearato de magnesio 5.00 mg EJEMPLO 2 Se prepara una composición de liberación modificada en forma de tableta, la cual contiene, para cada tableta: doxofilina 650.00 mg hidroxipropilmetil celulosa 125.00 mg celulosa microcristalina 100.00 mg estearato de magnesio 7.00 mg talco 18.00 mg EJEMPLO 3 Se prepara una composición de liberación modificada en forma de tableta, la cual contiene, para cada tableta: doxofilina 600.00 mg hidroxipropilmetil celulosa 50.00 mg celulosa microcristalina 30.00 mg estearato de magnesio 5.00 mg EJEMPLO 4 Se ha realizado un estudio de biodisponibilidad cruzado, de una sola dosis, de tres secuencias, de tres periodos, de tres tratamientos, equilibrado, de etiqueta abierta, aleatorizado, en dos suj etos humanos, masculinos, adultos, saludables, bajo condiciones de ayuno, usando la tableta de 650 mg del ej emplo 2 (Doxofylline SR 650), la tableta de 600 mg del ej emplo 3 (Doxofylline SR 600) y la tableta de 400 mg actualmente disponible en el mercado (DOXOBID) ; Doxofylline SR 650 y Doxofylline SR 600 se han administrado una vez al día, mientras que DOXOBID se ha administrado dos veces al día. Se han calculado parámetros farmacocinéticos usando software KINETICA. El área bajo la curva (AUC) se suj etó a tratamiento estadístico para importancia de análisis de una vía de la varianza ANOVA) usando software, Jandel Scientifica, California.

Los parámetros farmacocinéticos calculados usando KINETICA Software se muestran en las figuras 1 y 2; más en detalles, la figura 1 muestra los datos de Doxofylline SR 650 en comparación con DOXOBOID mientras que la figura 2 muestra los datos de Doxofylline SR 600 en comparación con los de DOXOBOID . Los resultados muestran claramente que el AUC, lo cual es un indicador de extensión de absorción, obtenida con tabletas de Doxofylline SR 650 y Doxofylline SR 600 mg, no mostró diferencias estadísticamente significativas (p = 0.5482 para Doxofylline SR 650 mg; p = 0.6148 para Doxofylline SR 600 mg) cuando se comparó con el AUC obtenida con DOXOBID 400 mg dos veces al día. Las biodisponibilidades relativas (T/R) de las dos formulaciones de prueba se encontraron en 0.979 + 0.221 y 0.922 + 0.41 para tabletas de Doxofylline SR 650 mg y Doxofylline SR 600 mg, respectivamente.

Se obtuvieron excelentes resultados para las tabletas de Doxofylline SR 650. La biodisponibilidad de la doxofilina se encontró en aproximadamente 0.98 y 0.92 veces después de la administración de tabletas de Doxofylline SR 650 mg y Doxofylline SR 600 mg, respectivamente. La biodisponibilidad de Doxofylline de 650 mg fue casi idéntica a la de DOXOBID de 400 mg dos veces al día, cada 12 horas, por consiguiente, podría ser posible administrar una sola dosis de tableta de Doxofylline SR 650 en lugar de doxofilina de 400 mg dos veces al día para tratar síntomas asociados con asma y COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) .

EJEMPLO 5 En el estudio, ambos fármacos de liberación prolongada se compararon con tabletas de liberación inmediata de DOXOBID, que contienen 400 mg de doxofilina, dos veces al día, de administración diaria.

El estudio de bioequivalencia de etiqueta abierta se llevó a cabo en 24 suj etos adultos, masculinos, saludables. Cada suj eto recibió 1 dosis de la tableta de 650 mg del ej emplo 2 (Doxofylline SR 650, en lo sucesivo indicada como DOXOTOP) y 2 dosis de tableta de DOXOBID a 0 y 12 horas. Hubo un periodo de eliminación por enjuague de 7 días entre cada fármaco de estudio a fin de evitar cualquier efecto de arrastre. La orden de las administraciones del fármaco de estudio fue aleatoria para todos los pacientes.

Las concentraciones en suero de doxofilina de DOXOTOP se examinaron 1 hora antes de la administración del fármaco y después de la dosis a 0.25, 0.50, 0.75 , 1 .00, 125 , 1 .50, 1 .75, 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 9.00, 12.00, 1 6.00 y 24.00 horas. En cada punto de tiempo se tomaron 5 mi de sangre del sujeto. Debido a que el producto de referencia (DOXOBOID) se administra dos veces al día, los niveles de plasma deben examinarse en puntos de tiempo adicionales con objeto de medir el pico de plasma después de la segunda administración. Por consiguiente, se midieron veintiséis puntos de tiempo, 1 hora antes de la administración del fármaco y después de la dosis a 0.25 , 0.50, 0.75 , 1 .00, 1 .25 , 1 .50, 1 .75 , 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 9.00, 12.00, 12.25, 12.50, 1 2.75 , 13.00, 13.25 , 13.50, 13.75 , 14.00, 1 5.00, 1 6.00, 1 8.00, 21 .00 y 24.00 horas. En cada punto de tiempo se recolectaron 5 mi de sangre del suj eto. Todas las muestras se recolectaron a través de cánula permanente colocada en la vena del antebrazo.

Se calcularon, a partir de las mediciones de suero individuales, el área promedio baj o la curva de concentración de suero desde el momento 0 hasta la última concentración medida (AUC(O-T)) y desde el momento 0 hasta el infinito (AUC(O-cc)). También se calculó la máxima concentración promedio en suero (Cmax). Los resultados se resumen en la tabla 1 .

Tabla 1. Resultados promedio (no transformados) de 24 suj etos para todas las formulaciones intervalo de 90% de confidencia de AUC(O-t) promedio, AUC (O-oc) para los datos log-transformados de DOXOTOP (650 mg) en comparación con DOXOBID (2x400 mg) también se calcularon con objeto de determinar la bioequivalencia para uso diario una vez al día. Los resultados se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Intervalos de 90% de confidencia en los datos log-transformados para la formulación de liberación prolongada en comparación con DOXOBID (400 mg dos veces al día) De acuerdo con parámetros de EMEA (2001 ) y US FDA (2003), la bioequivalencia se demuestra si el 90% de intervalo de confidencia de la AUC cae dentro de un intervalo de aceptación del 80% hasta 1 25%. Los resultados anteriores muestran que para DOXOTOP (650 mg) el intervalo de 90% de confidencia del AUC(o- t ) y AUC(o-oc ) yace dentro del intervalo de aceptación.

Este estudio de bioequivalencia muestra que DOXOTOP (650 mg) tiene una concentración en plasma equivalente (AUC) del compuesto activo de doxofilina en comparación con las tabletas de liberación inmediata convencionales, administradas a diario dos veces al día. Por consiguiente, la eficacia de DOXOTOP es equivalente a la de las tabletas de liberación inmediata administradas dos veces al día. Además, la concentración en plasma de doxofilina de DOXOTOP disminuye muy lentamente después de la concentración pico, como se muestra en la figura 3. Este suave declive de disminución asegura que una concentración prolongada produzca efectos terapéuticos durante 24 horas completas después de la dosificación. Adicionalmente, debido a que la concentración pico máxima (Cmax) es significativamente menor que la de las tabletas convencionales, se espera que el riesgo de reacciones adversas sea menor, ya que el paciente está expuesto a dosis inferiores del fármaco activo .

Cuando se toman en consideración los resultados del estudio, puede concluirse que una dosis diaria, una vez al día, de DOXOTOP (650 mg) es bioequivalente a tabletas de DOXOBID de 400 mg dos veces al día. Esta formulación de liberación prolongada, por consiguiente, tiene una eficacia igual a las tabletas convencionales, pero puede tener un perfil de seguridad incluso mejor ya que las concentraciones pico en suero son inferiores y se administra un fármaco menos activo al paciente sobre una base diaria.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende como el ingrediente activo la doxofilina, en combinación con un polímero seleccionado a partir de un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, un derivado de metacrilato farmacéuticamente aceptable, sus mezclas, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero se selecciona a partir de los ésteres y éteres de celulosa farmacéuticamente aceptables.

3. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero es una hidroxialquil celulosa.

4. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero se selecciona a partir de metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, sus mezclas y sales.

5. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero es el ácido metacrílico de copolímero/metacrilato de metilo, el ácido metacrílico de copolímero/metacrilato de etilo, sus mezclas y sales.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se encuentra en la forma de una tableta oral.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además uno o más componentes seleccionados a partir de agentes lubricantes, agentes de relleno, agentes auxiliares de compresión y sus combinaciones .

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se encuentra en unidades de dosis, en la forma de una tableta y comprende una cantidad de ingrediente activo entre 550 y 800 mg, preferentemente entre 600 y 750 mg.

9. La composición según la reivindicación 8 , caracterizada porque comprende entre 625 y 700 mg de ingrediente activo.

La composición según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende aproximadamente 650 mg de ingrediente activo .

1 1 . La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende entre 30 y 200 mg de dicho polímero, preferentemente entre 120 y 130 mg.

12. La composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque comprende además un lubricante y/o agente de relleno.

1 3. La composición según la reivindicación 12, caracterizada porque di cho lubricante es estearato de magnesio y/o di cho agente de relleno es talco y/o celulosa microcristalina.

14. La composición según la reivindicación 12, caracterizada porque comprende desde 1 hasta 1 5 mg de dicho lubricante.

1 5. La composición según la reivindicación 12, caracterizada porque comprende desde 1 0 hasta 200 mg de agente de relleno, preferentemente entre 1 00 y 1 0 mg.

1 6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende 650 mg de doxofilina, 50 mg de un éster de celulosa y/o éter, 30 mg de celulosa microcristalina y 5 mg de estearato de magnesio.

1 7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende 650 mg de doxofilina, 125 mg de un éster de celulosa y/o éter, 1 00 mg de celulosa microcristalina, 1 8 mg de talco y 7 mg de estearato de magnesio.

1 8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende doxofilina, hidroxialquil celulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y opcionalmente talco .

19. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende entre 625 y 675 mg de doxofilina, entre 100 y 1 50 mg de hidroxipropilmetil celulosa, entre 75 y 125 mg de celulosa microcristalina, entre 1 5 y 20 mg de talco y entre 5 y 10 mg de estearato de magnesio.

20. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende 650 mg de doxofilina, 1 25 mg de hidroxipropilmetil celulosa, 100 mg de celulosa microcri stalina 1 8 mg de talco y 7 mg de estearato de magnesio.

21 . Un proceso para la preparación de la composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de tableta oral, caracterizado porque comprende: (a) mezclar la doxofilina con el polímero y opcionalmente un agente de relleno; (b) pre-comprimir la mezcla (a); (c) triturar la mezcla comprimida en (b); (d) opcionalmente, mezclar la mezcla triturada en (c) con los otros excipientes; (e) comprimir la mezcla (d).

22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para utilizarse en el tratamiento de asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

23. Una composición según la reivindicación 22, . caracterizada porque se administra una vez al día.

24. Una composición según la reivindicación 22, caracterizada porque se administra oralmente.

25. Una composición según la reivindicación 22, caracterizada porque se administra a un ser humano.

26. Un método para mej orar la biodisponibilidad de la doxofilina en un ser humano, cuyo método comprende la administración a dicho ser humano de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

27. Un método para obtener en un ser humano un nivel plasmático bioequivalente al obtenible mediante administración dos veces al día de una composición de liberación inmediata que contiene 400 mg de doxofilina, cuyo método comprende la administración una vez al día de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

28. Un método según la reivindicación 27, caracterizado porque dicha composición de liberación inmediata tiene la siguiente composición cuali-cuantitativa: doxofilina 400 mg, dióxido de silicio coloidal 1 3 mg, almidón de maíz 63 mg, manitol 40 mg, povidona 7 mg, celulosa microcristalina 64 mg, talco 30 mg, estearato de magnesio 3 mg y agua 0.08 mi .