ITMI20080798A1 - Composizione a rilascio modificato a base di doxofillina - Google Patents

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ITMI20080798A1 IT000798A ITMI20080798A ITMI20080798A1 IT MI20080798 A1 ITMI20080798 A1 IT MI20080798A1 IT 000798 A IT000798 A IT 000798A IT MI20080798 A ITMI20080798 A IT MI20080798A IT MI20080798 A1 ITMI20080798 A1 IT MI20080798A1
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Description

Descrizione della invenzione che ha per titolo:
“Composizione a rilascio modificato a base di doxofillina’<'>
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione concerne una nuova composizione farmaceutica a base di doxofillina in particolare una formulazione a rilascio modificato, da somministrare una sola volta al giorno.
CONTESTO TECNICO
La doxolìllina (7-( 1 ,3-diossalan-2-ilmetil)-teofillina) è un farmaco derivato dalla teofiliina che è usato in terapia come broncodilatatore, con azione anti-infiammatoria, nella ostruzione reversibile delle vie aeree. Essa viene comunemente somministrata in dosaggi che vanno da 800 fino a 1200 mg al giorno, per via orale, secondo una posologia che prevede l’assunzione di da due a tre unità di dosaggio al giorno per permettere di mantenere livelli ematici terapeuticamente efficaci.
Le compresse orali di doxofillina commercialmente disponibili contengono generalmente 400 mg di principio attivo e rilasciano la quasi totalità del farmaco entro un’ora dall’assunzione. L’emivita del farmaco è intorno alle 6-7 ore e per questo motivo sono necessarie più somministrazioni nelle 24 ore. E evidente che una caduta della concentrazione ematica dei farmaco in un soggetto asmatico o affetto da COPD (malattia polmonare ostruttiva cronica) può avere gravi conseguenze. In queste malaugurate eventualità il paziente deve avere a disposizione dei farmaci di emergenza, quali ad esempio il salbutamolo.
Sono note da tempo delle tecniche farmaceutiche adatte per ottenere il rilascio modificalo di farmaci, tuttavia non è nota alcuna formulazione a rilascio modificalo di doxofillina. In effetti t presenti inventori hanno potuto osservare che esistono delle importanti difficoltà nella realizzazione di una formulazione di doxofillina che possa essere somministrata una sola volta al giorno e in particolare hanno incontrato problemi correlati alla bioequivalenza. Vari tentativi di formulare la doxofillina in sistemi a rilascio modificato, con diversi polimeri noti, non hanno fornito i risultati desiderati, cioè una composizione che possa essere somministrata una volta al giorno, bioequivalente alla concentrazione piasmatica ottenuta con le composizioni tradizionali attualmente in commercio. Di fatti attualmente sono somministrate unità di dosaggio contenenti 400 mg di principio attivo, due/tre volte al giorno, per una media di circa 1000 mg di principio attivo, dosaggio considerato necessario per mantenere i livelli ematici terapeutici di doxofillina.
SCOPI DELL’INVENZIONE
Scopo della presente invenzione è di fornire una composizione di doxofillina a rilascio modificato che sia bioequivalente alla terapia attualmente in uso e che elimini la necessità di dover assumere più dosi al giorno, migliorando così la compliance del paziente.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire una composizione di doxofillina che elimini il picco ematico iniziale e l'effetto di primo passaggio, propri delie composizioni convenzionali.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire una composizione di doxofillina che mantenga la concentrazione efficace del farmaco nel sangue sufficiente per esercitare l’effetto broncodilatatore ed anti-infiammaLorio durante 24 ore, riducendo così il rischio di broncospasmo e le gravi conseguenze per il paziente.
Un altro scopo della presente invenzione è fornire una composizione di doxofillina a rilascio modificato che eviti la necessità di dover ricorrere a farmaci di emergenza, quali il salbutamolo, per superare gli attacchi acuti asmatici e i broncospasmi.
Gli scopi sopra citati sono stati inaspettatamente raggiunti con la composizione dell’invenzione che peraltro comprende un dosaggio sorprendentemente inferiore di principio attivo rispetto al dosaggio giornaliero comunemente utilizzato.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Cosi, secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto una composizione farmaceutica a rilascio modificato che comprende come principio attivo la doxofillina, c un polimero scelto tra un derivato della cellulosa farmaceuticamente accettabile, un derivato metacrilato farmaceuticamente accettabile, le loro miscele e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
La doxofillina (in inglese detta “doxofylline” o anche “doxophyliine”) (7-( 1,3-diossalan-2-ilmetil)-teoiìHina) ha la formula di struttura seguente:
ed è qui di seguito chiamata anche “principio attivo” o “API” dall’inglese “A eli ve Pharmaceutical Ingredient”.
Per “composizione farmaceutica a rilascio modificato” si intende, secondo la presente invenzione, una composizione farmaceutica che trattenga il principio attivo per un lasso di tempo maggiore rispetto alle composizioni convenzionali e lo rilasci lentamente in modo da mantenere a lungo delle concentrazioni piasmatiche del farmaco sufficienti ad esercitare l’effetto terapeutico desiderato. Tale formulazione è qui altresì detta formulazione “BET” dall’inglese “Bioavailability Enhancing Technology”.
L’espressione “polimero” intende indicare, secondo la presente invenzione, un polimero o copolimero modulatore del rilascio farmaceuticamente accettabile, adatto a prolungare il tempo di rilascio del principio attivo dalla composizione, Tale polimero sarà qui di seguito indicato anche solo come “polimero modulatore del rilascio”.
Per “derivato della cellulosa farmaceuticamente accettabile” sì intende indicare un derivato adatto a prolungare il tempo di rilascio del farmaco dalla composizione, quale ad esempio gli esteri e gli eteri della cellulosa farmaceuticamente accettabile, come la moti! cellulosa, Eetil cellulosa, l’ìdrossipropilmetil cellulosa, fidrossipropil cellulosa, la carbossimetil cellulosa, la cellulosa acetato ftalato (CAP), la cellulosa acetato trimel li Italo (CAT), Pidrossipropilmetil cellulosa ftalato, Pidrossipropilmetil cellulosa acetato succhialo, le loro miscele e i loro sali.
Per “derivato rnetacrilato farmaceuticamente accettabile” si intende indicare un derivato adatto a prolungare il tempo di rilascio del farmaco dalla composizione, quale ad esempio il copolimero acido metacrilico/mefil rnetacrilato, il copolimero acido metacrilico/etil rnetacrilato, le loro miscele c i loro sali.
Un polimero modulatore del rilascio preferito secondo l'invenzione è un derivato della cellulosa farmaceuticamente accettabile, vantaggiosamente scelto tra la metil cellulosa, l’ctil cellulosa, Pidrossipropilmetil cellulosa, fidrossipropil cellulosa e le loro miscele.
La composizione deiPinvenzione è preferibilmente una composizione in forma dì unità di dosaggio adatta alla somministrazione orale una volta al giorno, vantaggiosamente in l<’>orma di compressa.
La composizione dell'invenzione comprende preferibilmente anche degli eccipienti utili alla sua lavorazione, quali ad esempio agenti lubrificanti, quali il magnesio stearato, agenti di carica, quali lattosio, talco, cellulosa microcristallina, agenti adiuvanti della compressione, come pure, se necessario o desiderato, altri eccipienti quali aromatizzanti, edulcoranti, conservanti, ecc, ben noti all’esperto del ramo.
La composizione dell’invenzione comprende preferibilmente una quantità di principio attivo compreso tra 600 e 800 mg, preferibilmente compreso tra 625 e 700 mg, vantaggiosamente intorno a 650 mg.
Si comprende che tale dose può variare a seconda dell'età, del peso e delle condizioni di salute del paziente. Tuttavia si è inaspettatamente osservalo durante i saggi di bioequivalenza clic non è necessario somministrare una quantità di principio attivo pari al dosaggio giornaliero delle composizioni convenzionali attualmente in commercio (400 mg, due/tre volte al giorno, in media 1.000 mg al giorno) ma che grazie alla composizione dell’invenzione, è possibile ottenere una concentrazione piasmatica bioequivalente anche con un dosaggio molto più basso, ad esempio con 650 mg di principio attivo.
Questo fatto inaspettato è particolarmente rilevante perché permette raggiungere lo stesso effetto terapeutico con una dose inferiore, anche del 35% circa, di principio attivo e comporta quindi una riduzione degli effetti collaterali e quindi un benefìcio importante per il paziente, e al contempo una riduzione dei costi industriali dovuti alla produzione e lavorazione del principio attivo.
Secondo un aspetto particolarmente preferito, l'invenzione ha per oggetto una composizione a rilascio modificato che comprende come principio attivo 650 mg circa di doxofìllina e un polimero modulatore de! rilascio come sopra definito, vantaggiosamente in combinazione con un agente di carica e/o un lubrificante.
I polimeri modulatori del rilascio sono utilizzati soli o in miscela tra loro, in quantità comprese tra 30 mg e 200 mg per compressa, preferibilmente tra i 40 mg c i 130 mg, ad esempio 50, 100 o 125 mg, per unità di dosaggio.
La composizione dell’invenzione si è dimostrata particolarmente adatta per il rilascio modificato del principio attivo e con una sola somministrazione orale permette di mantenere una concentrazione ematica di doxofìllina efficace per 24 ore, evitando al contempo il picco ematico eccessivo che caratterizza le composizioni convenzionali attualmente in commercio.
La composizione preferita dell’invenzione comprende vantaggiosamente anche un lubrificante, ad esempio magnesio stearato, ad esempio in quantità comprese tra 1 e I 5 mg, preferibilmente tra 3 e 10 mg, ad esempio circa 5 mg, per unità di dosaggio. La composizione preferita defl’invenzione comprende vantaggiosamente anche uno o piu agenti di carica, quale il talco, lattosio o cellulosa microcristallina, ad esempio in quantità totali comprese tra 10 e 200 mg, ad esempio tra 20 e 150 mg, vantaggiosamente 30, 50, 70 o 100 mg, per unità di dosaggio.
La composizione dell’invenzione è preferibilmente in forma di compressa orale e può essere preparata miscelando il principio attivo, il polimero (o la miscela di polimeri) modulatore del rilascio e gli eventuali altri componenti e comprimendo fino a una durezza opportuna, secondo i metodi noti alla tecnica.
Secondo un altro dei suoi aspetti* l’invenzione ha per oggetto l’uso della composizione dell’invenzione per la preparazione di un medicamento broncodilatatore, con azione anti-infiammatoria, e per il trattamento di tutte le forme di asma e della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD, dall’inglese Chronic Obstructive Pulmonary Disease).
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto l’uso della composizione dell’invenzione per la preparazione di un medicamento da somministrare per via orale una sola volta al giorno.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un metodo per il trattamento broncodilatatore c di tutte le forme di asma e della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD, dall’inglese Chronic Obstructive Pulmonary Disease) che comprende somministrare a un soggetto che lo necessita, una quantità terapeuticamente efficace della composizione dell’invenzione.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione comprende un procedimento per la preparazione della composizione dell’invenzione, in forma di compressa orale, che comprende:
(a) miscelare la doxofìllina con il polimero modulatore del rilascio e eventualmente un agente di carica;
(b) precomprimere la miscela (a);
(c) macinare la miscela compressa in (b);
(d) eventualmente miscelare la miscela macinata in (e) con gli altri eccipienti desiderati;
(e) comprimere la miscela (d).
Secondo un altro aspetto preferito, nella fase (b) si comprime per ottenere una durezza della compressa compresa tra 1 e 3 kg/cm<2>.
Secondo un altro aspetto preferito, nella fase (d) si miscelano un agente lubrificante e/o un agente di carica.
Gli esempi riportati nella sezione sperimentale della presente descrizione forniscono delle forme di realizzazione illustrative della composizione della presente invenzione, La composizione del l’invenzione può anche essere formulata in forma di granuli rivestiti (“coated pellets”).
Le composizioni deH’invenzione sono state sottoposte a vari test per valutare il loro profilo di dissoluzione e la stabilità, come pure la loro biodisponibilità in vivo.
I test condotti hanno permesso di concludere che la composizione dell’invenzione, in particolare la composizione preferita in forma di compressa orale, come sopra definita, è stabile e presenta un profilo di dissoluzione otimale per il mantenimento delta concentrazione ematica di doxofillina efficace per 24 ore.
Inoltre, i test di bìodispon ibi 1 ita condotti sulla composizione preferita in forma di compressa orale, come sopra definita, hanno fornito risultati eccellenti e, quando confrontati con le composizioni convenzionali (ad esempio 400 mg due/tre volte al giorno) di doxofillina, hanno mostrato un miglioramento inaspettato della biodisponibilità. Le composizioni dell’invenzione sono pertanto adatte per la somministrazione una sola volta al giorno e, in modo sorprendente, in ragione di un dosaggio inferiore anche di circa il 35% rispetto al dosaggio giornaliero delle formu1azioni convenziona1i .
SEZIONE SPERIMENTALE ESEMPIO 1
Si prepara una composizione a rilascio modificato in compresse che contiene, per ogni compressa:
doxofillina 650,00 mg
estere e/o etere della cellulosa 50,00 mg
cellulosa microcristallina 30,00 mg
magnesio slearato 5,00 mg
ESEMPIO 2
Si prepara una composizione rilascio modificato in compresse che contiene, per ogni compressa:
doxofillina 650.00 mg
estere e/o etere della cellulosa 125.00 mg
cellulosa microcristallina 100.00 mg
magnesio stearato 7.00 mg
talco 18.00 mg
ESEMPIO 3
Si prepara una composizione rilascio modificato in compresse che contiene, per ogni compressa:
doxofillina 600.00 mg
estere e/o etere della cellulosa 50.00 mg
cellulosa microcristallina 30.00 mg
magnesio stearato 5.00 mg

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica a rilascio modificato che comprende coinè principio attivo la doxofillina, in combinazione con un polimero scelto tra un derivato della cellulosa farmaceuticamente accettabile, un derivato metacrilato farmaceuticamente accettabile, le loro miscele e i loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che il polimero è scelto tra gli esteri e gli eteri della cellulosa farmaceuticamente accettabili.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal latto che il polimero è scelto tra la metil cellulosa, l’etil cellulosa, ridrossipropilmeti) cellulosa, l’idrossipropil cellulosa, la carbossimetil cellulosa, la cellulosa acetato ftalato, la cellulosa acetato trimelliltato, Pidrossipropilmetil cellulosa ftalato, ridrossipropilmeti! cellulosa acetato suceinato, le loro miscele e i loro sali.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che il polimero è il copolimero acido metacrilico/metil metacrilato, il copolimero acido metacrilico/etil metacrilato, le loro miscele e i loro sali.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che è in forma di compressa orale.
  6. 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che comprende anche uno o più componenti scelti tra agenti lubrificanti, agenti di carica, agenti adiuvanti della compressione e le loro combinazioni.
  7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che è in unità di dosaggio in forma di compressa orale e che comprende una quantità di principio attivo compresa tra 600 e 800 mg,
  8. 8. Composizione secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che comprende 650 mg di principio attivo.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che comprende 650 mg di doxofillina e tra 40 e 130 mg di polimero della rivendicazione 2 o 3.
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che comprende anche un lubrificante e/o un agente di carica.
  11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che comprende da I a 15 mg di lubrificante.
  12. Composizione secondo le rivendicazioni 10 o I I , caratterizzata da! tatto che comprende da 10 a 200 mg di agente di carica.
  13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 12, che comprende 650,00 mg di doxofillina, 50,00 mg di un estere e/o etere della cellulosa, 30,00 mg di cellulosa microcristallina e 5,00 mg di magnesio stearato.
  14. 14. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 12, che comprende 650,00 mg di doxofillina, 125,00 mg di un estere e/o etere della cellulosa, 100,00 mg di cellulosa microcristallina, 18,00 mg di talco e 7,00 mg di magnesio stearato.
  15. 15 Procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in forma di compressa orale, che comprende: (a) miscelare la doxofillina con il polimero e eventualmente un agente di carica; (b) precomprimere la miscela (a); (c) macinare la miscela compressa in (b); (d) eventualmente miscelare la miscela macinata in (c) con gli altri eccipienti; (e) comprimere la miscela (d). i 6.
  16. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a J4, per la preparazione di un medicamento broncodilatatore e per il trattamento di tutte le forme di asina e della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).
  17. 17. Uso secondo la rivendicazione 16, per la preparazione di un medicamento da somministrare una sola volta al giorno. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, per il suo uso come broncodilatatore e nel trattamento di tutte le forme di asma e della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).
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