BR112015014430B1 - Composição em comprimido - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO EM COMPRIMIDO, E, GRANULADO ADEQUADO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO EM COMPRIMIDO A presente invenção refere-se a uma composição em comprimido que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcet tendo uma distribuição de tamanho de partícula D90 igual a ou menor do que 30 (Mi)m em uma quantidade de 40% a 60% em peso com base no peso total da composição e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Description

FUNDAMENTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, particularmente, a composição em comprimido que compreende uma carga de medicamento alta de cloridrato de cinacalcete, tendo biodisponibilidade melhorada.
Figure img0001
[002] Cinacalcete, tendo a estrutura química mostrada acima, é um agente calcimimético e, como tal, aumenta a sensibilidade ao cálcio extracelular dos receptores sensibilizadores de cálcio da glândula paratireoide, levando a níveis reduzidos de hormônio paratireoide, cálcio e fosfato do soro. É indicado para o tratamento de hiperparatireoidismo em pacientes com doença renal crônica na diálise.
[003] Base isenta de Cinacalcete e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos no pedido de Patente Europeu EP1203761.
[004] Um produto farmacêutico contendo cloridrato de cinacalcete é publicado em muitos países do mundo sob a marca Mimpara® (Amgen) no EU e Sensipar® (Amgen) nos US. Em geral, os comprimidos de cloridrato de cinacalcete comercializados compreendem 30, 60 ou 90 mg de cloridrato de cinacalcete.
[005] O cloridrato de cinacalcete é deficientemente solúvel em água e tem uma solubilidade dependente de pH. Em pH básico é praticamente insolúvel (< 0,001 mg/ml). A solubilidade é de cerca de 1,6 mg/ml em uma faixa de pH de cerca de 3 a 5, entretanto em pH 1, a solubilidade diminui a aproximadamente 0,1 mg/ml.
[006] No estado da técnica, várias propostas têm sido feitas sobre como formular este ingrediente farmaceuticamente ativo.
[007] A formulação comercializada de cloridrato de cinacalcete é descrita no WO2005034928. A composição em comprimido descrito neste contém cloridrato de cinacalcete com uma distribuição de tamanho de partícula D50 menor do que ou igual a 50 μm (ver parágrafo [021]) em uma quantidade de aproximadamente 18% em peso com base no peso total da composição em comprimido (ver parágrafos [019] e [057]).
[008] O comprimido do WO2005034928 contém uma quantidade alta (isto é, 70% em peso) de diluente entre outros excipientes farmacêuticos, tendo um peso de comprimido de até 540 mg para a concentração do comprimido de 90 mg de cinacalcete. A incorporação de uma quantidade relativamente alta de excipientes (por exemplo, diluentes e desintegrantes) na formulação de uma forma de dosagem oral sólida pode melhorar a taxa de dissolução de ingredientes farmaceuticamente ativos, especialmente aqueles que são relativamente hidrofóbicos e deficientemente solúvel em água como o cinacalcete. Aumentando a quantidade de excipientes na composição, entretanto, vincula diversas desvantagens. Notavelmente, o tamanho do comprimido aumentará significantemente causando ao paciente problemas de condescendência. Além disso, a uniformidade do conteúdo pode ser problemática, bem como problemas de estabilidade podem ocorrer com relação à interação do ingrediente farmacêutico ativo com um ou mais dos excipientes.
[009] O objetivo da presente invenção foi, portanto, superar as desvantagens mencionadas acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[0010] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade alta de cloridrato de cinacalcete tendo uma distribuição de tamanho de partícula D90 igual a ou menor do que 30 μm, preferivelmente igual a ou menor do que 25 μm, mais preferivelmente igual a ou menor do que 10 μm, apresentando boa liberação de medicamento e perfil de biodisponibilidade. A composição em comprimido preferida tem uma carga de medicamento alta, um tamanho reduzido e é bioequivalente em comparação com o comprimido comercialmente disponível.
[0011] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição em comprimido que compreende uma dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete tendo uma distribuição de tamanho de partícula D90 igual a ou menor do que 30 μm, preferivelmente igual a ou menor do que 25 μm, mais preferivelmente igual a ou menor do que 10 μm, em uma quantidade de 40% a 60%, preferivelmente de 45% a 55% em peso com base no peso total da composição e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0012] O valor D90 da distribuição de tamanho de partícula é definido como o diâmetro de partícula em que 90% em volume das partículas têm um diâmetro menor do que o diâmetro que corresponde ao valor D90 medido pela difractometria a laser. Especificamente, um Malvern Instruments Mastersizer foi usado para determinar a distribuição de tamanho de partícula.
[0013] O um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis a serem usados de acordo com a presente invenção pode ser escolhido, por exemplo, de diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[0014] Os diluentes são enchedores sendo usados para aumentar o volume de carga de um comprimido ou cápsula. Em geral, pela combinação de um diluente com o ingrediente farmacêutico ativo, o produto final é o peso adequado dado e o tamanho para auxiliar na produção e manuseio. Os aglutinantes mantêm os excipientes que estão presentes em um comprimido juntos. Os aglutinantes garantem que os comprimidos e grânulos podem ser formado tendo a força mecânica desejada ou requerida e estes dão volume a comprimidos de dose ativa baixa. Os exemplos adequados de diluentes a serem usados de acordo com a presente invenção incluem amido, amido pré- gelatinizado, celulose microcristalina e fosfato de cálcio, lactose, sorbitol, manitol e sacarose.
[0015] A composição em comprimido da presente invenção preferivelmente contém pelo menos um diluente hidrofílicos. Amido, amido pré-gelatinizado, lactose, sorbitol, manitol e sacarose são diluentes hidrofílicos adequados.
[0016] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o pelo menos um diluente hidrofílico é amido pré-gelatinizado.
[0017] A composição em comprimido da invenção compreende preferivelmente: a) de 30% a 50% de um ou mais diluentes em peso com base no peso total da composição; b) pelo menos um aglutinante em uma quantidade de 1% a 5% em peso com base no peso total da composição.
[0018] Os aglutinantes que são adequados para o uso de acordo com a presente invenção incluem povidona, hidroxipropil metilcelulose, di-hidróxi propilcelulose e carboxil metilcelulose sódica. Os aglutinantes são preferivelmente usados em uma quantidade de 1% a 5% em peso com base no peso total da composição. Um aglutinante preferido é povidona.
[0019] A composição em comprimido da presente invenção também pode conter um desintegrante. Os desintegrantes são adicionados à composição em comprimido para promover a quebra do comprimido em fragmentos menores em um ambiente aquoso, desse modo aumentando a área de superfície disponível e promovendo uma liberação mais rápida do ingrediente farmacêutico ativo. Os exemplos adequados de desintegrantes a serem usados de acordo com a presente invenção incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e misturas de qualquer um dos precedentes. Os desintegrantes são usados em uma quantidade de 1% a 10% em peso com base no peso total da composição.
[0020] A composição em comprimido da invenção também pode conter um lubrificante. Os lubrificantes são, em geral, usados a fim de reduzir a fricção no deslizamento. Em particular, para diminuir a fricção na interface entre a superfície do comprimido na parede da matriz durante a ejeção e reduzir o desgaste em punções e matrizes. Os lubrificantes adequados a serem usados de acordo com a presente invenção incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, beenato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado e fumarato de glicerina. A composição em comprimido da invenção também pode conter um deslizante. Os deslizantes intensificam o fluxo do produto pela redução da fricção interparticulados. Um exemplo adequado é dióxido de silício coloidal.
[0021] Os lubrificantes e os deslizantes, preferivelmente, são usados em uma quantidade total de 0,05% a 5% em peso com base no peso total da composição.
[0022] Em uma modalidade preferida, a composição em comprimido da presente invenção contém os seguintes ingredientes, com base no peso total da composição: a. Uma dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete em uma quantidade de 45% a 55% em peso; b. Celulose microcristalina ou amido pré-gelatinizado ou uma mistura destes em uma quantidade de 30% a 50% em peso; c. Povidona em uma quantidade de 1% a 5% em peso; d. Crospovidona em uma quantidade de 1% a 10% em peso e e. De 0,05% a 5% em peso de um lubrificante e um deslizante.
[0023] Em uma modalidade da presente invenção, a dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete é de 30 mg, 60 mg ou 90 mg.
[0024] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis devem ser usados de acordo com a presente invenção, podem ser usados apenas intragranularmente, apenas extragranularmente ou ambos.
[0025] A presente invenção ainda se refere a uma composição em comprimido como descrito anteriormente, preparada por um processo de granulação úmida, cujo processo compreende: 1. Misturar cloridrato de cinacalcete e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura; 2. Granulação úmida da mistura resultante; 3. Mistura adicional do granulado obtido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura adicional; 4. Comprimir a mistura obtida na etapa (3) em um comprimido e, opcionalmente 5. Revestir o comprimido.
[0026] A presente invenção ainda se refere a um granulado adequado para a fabricação da composição em comprimido como descrito anteriormente, preparada por um processo de granulação úmida, cujo processo compreende: 1. Misturar cloridrato de cinacalcete e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura e 2. Granulação úmida da mistura resultante.
[0027] Em uma modalidade preferida, o granulado da invenção contém um diluente hidrofílico. Mais preferivelmente, este contém amido pré- gelatinizado e, opcionalmente, outros diluentes hidrofílicos. Amido pré- gelatinizado é um excipiente que, em geral, pode atuar como um diluente, mas também como aglutinante que melhora a coesão do granulado. Observamos que, surpreendentemente, pela adição de amido pré-gelatinizado intragranularmente à nossa formulação, o perfil de dissolução é melhorado. Esta melhora é significante quando comparado com outros diluentes e aglutinantes conhecidos. O amido pré-gelatinizado cria um ambiente hidrofílico que facilita a desintegração de comprimido e melhora a dissolução de Cinacalcete significantemente mais do que quaisquer outros diluentes hidrofílicos similares.
[0028] Os grânulos da presente invenção têm, tipicamente, uma distribuição de tamanho de partícula D50 de 200 a 300 μm.
[0029] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um granulado como descrito anteriormente na forma de uma cápsula ou um comprimido, preferivelmente, um comprimido.
[0030] As composições farmacêuticas descritas aqui, podem ser feitas usando-se os métodos e equipamentos convencionais bem conhecidos na técnica.
[0031] As composições farmacêuticas (comprimido) da presente invenção têm uma carga alta de cloridrato de cinacalcete e apresentou um perfil de dissolução IN VITRO em que pelo menos 75% de cinacalcete é liberado trinta minutos quando a composição é submetido a um estudo de dissolução em 900 ml de HCl 0,05 N (pH 1,3) usando-se um mecanismo USP II em 75 rpm a 37°C. Preferivelmente, pelo menos 85% de cinacalcete é liberado a partir da composição farmacêutica em trinta minutos e as composições em comprimido de acordo com a presente invenção são bioequivalentes IN VITRO e IN VIVO aos comprimidos de cloridrato de cinacalcete comercialmente disponíveis.
[0032] A Figura 1 mostra o perfil de dissolução IN VITRO das composições em comprimido de acordo com a presente invenção em comparação com comprimidos comercialmente disponíveis.
[0033] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0034] Três concentrações de comprimidos de cloridrato de cinacalcete foram preparadas de uma maneira convencional como ainda descrito abaixo e têm as seguintes composições:
Figure img0002
Exemplo 2 Cloridrato de cinacalcete comprimidos de 90 mg
Figure img0003
[0035] Os comprimidos de 30, 60 e 90 mg dos Exemplos 1 e 2 foram feitos de acordo com o processo descrito na Figura 2.
[0036] A Figura 1 mostra os perfis de dissolução IN VITRO de comprimidos de 90 mg de cloridrato de cinacalcete de acordo com a presente invenção em comparação com os comprimidos de 90 mg Mimpara® comercialmente disponíveis.

Claims (6)

1. Composição em comprimido, caracterizada pelo fato de que compreende (a) uma dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete tendo uma distribuição de tamanho de partícula D90 igual a ou menor do que 30 μm em uma quantidade de 45% a 55% em peso com base no peso total da composição, (b) amido pré-gelatinizado em uma quantidade de 30% a 50% em peso com base no peso total da composição; (c) pelo menos um aglutinante em uma quantidade de 1% a 5% em peso com base no peso total da composição.
2. Composição em comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o cloridrato de cinacalcete tem um D90 igual a ou menor do que 25 μm, preferivelmente igual a ou menor do que 10 μm.
3. Composição em comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um desintegrante em uma quantidade de 1% a 10% em peso com base no peso total da composição.
4. Composição em comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um lubrificante e um deslizante em uma quantidade total de 0,05% a 5% em peso com base no peso total da composição.
5. Composição em comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende com base no peso total da composição, a. uma dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete tendo uma distribuição de tamanho de partícula D90 igual a ou menor do que 30 μm em uma quantidade de 45% a 55% em peso; b. amido pré-gelatinizado em uma quantidade de 30% a 50% em peso; c. Povidona em uma quantidade de 1% a 5% em peso; d. Crospovidona em uma quantidade de 1% a 10% em peso; e e. de 0,05% a 5% em peso de um lubrificante e/ou um deslizante.
6. Composição em comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz de cloridrato de cinacalcete é de 30 mg, 60 mg ou 90 mg.
BR112015014430-6A 2012-12-21 2013-12-19 Composição em comprimido BR112015014430B1 (pt)

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