TW201618784A - 用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）的新穎調配物 - Google Patents

用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）的新穎調配物 Download PDF

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Abstract

一種呈固體形式之藥學組成物，其含有微粒狀西洛他唑(cilostazol)或其鹽類、一纖維素、一稀釋劑、及一潤滑劑。該藥學組成物有特徵在於西洛他唑之一活體內血漿輪廓為C24h/Cmax>0.25。亦揭露有一種製備上述藥學組成物之方法。

Description

用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑(CILOSTAZOL)的新穎調配物 發明領域
本發明有關於西洛他唑(cilostazol)，一種磷酸二酯酶抑制劑，的藥學調配物，更特別有關於適於每日投藥一次的延長釋放(extended-release)劑量形式。
發明背景
西洛他唑，一種磷酸二酯酶-3之選擇性抑制劑，抑制血小板凝集且作為一直接動脈血管舒張劑。其在商業上可得如大塚製藥(Otsuka Pharmaceutical)所製造的Pletaal®錠劑，其所列適應症包括緩解間歇性跛行症狀。
患有間歇性跛行之病患容易發展出腿部疼痛及跛瘸(limp)且不能在無休息下行走一長距離。該疾病之強度可臨床量測，藉由初始跛行距離(即，疼痛發展出來之前病患可行走的距離)，或者藉由絕對跛行距離(即，直到必須休息時病患可行走的距離)。
間歇性跛行，一種年長者普遍的疾病，是通常被稱為周邊動脈阻塞疾病之周邊血管疾病的一臨床表現。其病因包括動脈粥樣硬化病灶及血小板活化失常，導致逐漸變窄的動脈及局部缺血症狀。西洛他唑(一種磷酸二酯酶-3抑制劑)及其代謝物藉由阻斷cAMP代謝而提升血液中cAMP之濃度，造成抗血小板凝集及血管擴張之治療效果。
西洛他唑已被用於治療間歇性跛行。50及100mg之Pletaal®錠劑需要每天兩次的投藥。它們是在體內快速崩解的立即釋放錠劑且會引起血液中西洛他唑濃度突然上升時嚴重的不良反應。已報導之可歸因於西洛他唑的副作用包括頭痛、異常糞便、腹瀉、暈眩、及心悸。
有需求去發展出藉著投藥達到一更穩定的西洛他唑血液濃度而有助於更少副作用的西洛他唑延長釋放形式。此外，一延長釋放形式可每天僅攝取一次，從而促進病患的順從性。
發明概要
本發明提供一種藥學組成物，即一種西洛他唑延長釋放形式，其意外地具有比Pletaal®更高的效力及更少的副作用。就此，其可每日投藥一次以供治療間歇性跛行。
本發明之一個方面有關於一種呈固體形式之藥學組成物，其含有微粒狀(particulate)西洛他唑或其鹽類、一纖維素、一稀釋劑、及一潤滑劑。該微粒狀西洛他唑或其鹽類具有一90%粒子大小在5-75μm(較佳為10-30μm)之 累積粒子大小分佈內且構成該藥學組成物重量之15%至70%(較佳為25%至55%)。本發明藥學組成物有特徵在於西洛他唑之一活體內血漿輪廓(in vivo plasma profile)為C24h/Cmax>0.25(較佳為C24h/Cmax>0.5)。
該纖維素，屬水溶性或水不溶性，可為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素(EC)、酞酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素(hypromellose phthalate)、或其等之組合。其等之中，較佳的是HPMC、EC、及其等之組合。
另一方面，該稀釋劑可為碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑(dextrates)、右旋糖(dextrose)、赤藻糖醇(erythritol)、果糖、高嶺土、乳糖醇(lactitol)、乳糖、甘露醇、聚甲矽康(simethicone)、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺丁基醚-β-環糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)、海藻糖(trehalose)、木糖醇、微晶型纖維素、或其等之組合。較佳的是乳糖、微晶型纖維素、及其等之組合。
該潤滑劑之例子包括硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬酯酸、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸鉀、滑石、及其等之組合。較佳的是硬脂酸鎂、硬酯酸、及其等之組合。
在一實施態樣中，該藥學組成物含有微粒狀西洛他唑或其鹽類之量為100mg。在另一實施態樣中，微粒狀西洛他唑或其鹽類之量為200mg。
本發明之另一方面有關於一種製備上述藥學組成物之方法。該方法包括下列步驟：(i)混合具有一90%粒子大小在5至75μm之累積粒子大小分佈內的微粒狀西洛他唑或其鹽類、一第一纖維素、一稀釋劑、及水以形成一均質混合物；(ii)粒化該均質混合物以形成數個顆粒；(iii)加熱該等顆粒以形成數個乾燥顆粒；(iv)混合該等乾燥顆粒、一潤滑劑、及可選地一第二纖維素(即，不同於該第一纖維素)以形成一摻合物；及(v)壓縮該摻合物以形成數個錠劑。如此製備的該藥學組成物含有微粒狀西洛他唑或其鹽類、一第一纖維素、一稀釋劑、一潤滑劑、及可選地一第二纖維素。
該第一纖維素可為HPMC、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素、或其等之組合。
該第二纖維素可為EC、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素、或其等之組合。
該稀釋劑及該潤滑劑之例子乃列舉於上。
本發明之細節乃陳述於所附圖式及以下說明中。從該說明及所附申請專利範圍將顯見本發明之其他特徵、目標、及優點。
圖1例示出按照本發明教示內容之四個代表性西洛他唑組成物，即實例1-4，的示範性釋放速率輪廓。
圖2例示出按照本發明教示內容之三個代表性西洛他唑組成物，即實例5-7，的示範性釋放速率輪廓。
圖3例示出按照本發明教示內容之三個代表性西洛他唑組成物，即實例8-10，的示範性釋放速率輪廓。
圖4例示出按照本發明教示內容之四個代表性西洛他唑組成物，即實例11-14，的示範性釋放速率輪廓。
圖5例示出按照本發明教示內容之兩個代表性西洛他唑組成物，即實例15及16，的示範性活體內血漿輪廓。
較佳實施例之詳細說明
本發明之藥學組成物可為Pletaal®之一修改釋放錠劑，其在此中被稱為“PMR”。PMR是一種西洛他唑延長釋放形式。相對地，Pletaal®是一種立即釋放型西洛他唑錠劑。
該PMR錠劑含有微粒狀西洛他唑或其鹽類作為一活性成分。西洛他唑，一種不溶於水之藥物，的微粒化提高其生物可利用性。該微粒狀西洛他唑或其鹽類之累積粒子大小分佈是依據國際專利申請公開案WO 2007/027612中所述之已知方法使用馬爾文粒徑分析儀(Malvern Mastersizer)來量測。基於所量測之累積粒子大小分佈，D(0.9)被界定為粒子中之90%的大小。同樣地，D(0.5)及 D(0.1)分別被界定為粒子中之50%及10%的大小。微粒狀西洛他唑或其鹽類之D(0.9)較佳為10-20μm，而更較佳為10-15μm；D(0.5)較佳為5-10μm，而更較佳為6-8μm；以及D(0.1)較佳為0.3-1μm，而更較佳為0.4-0.7μm。
該微粒狀西洛他唑或其鹽類構成該藥學組成物重量之15%至70%。為維持治療效果，一PMR錠劑必須含有活性成分在一最小位準(如，15wt%)之上。另一方面，活性成分之過量位準(如，>70wt%)削弱一PMR錠劑的延長釋放能力。
該PMR錠劑亦含有一或更多纖維素，其可為水溶性或非水溶性。
水溶性纖維素，當溶解於水中時，形成有孔的親水性膠體基質，以致達到陷於該膠體基質中之藥物的緩慢釋放。此類型纖維素之例子包括HPMC、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、及羥丙基纖維素。較佳的是具有高黏度的HPMC。例如，在25℃下，一水性溶液中2%(w/v)HPMC可具有一黏度為>10,000mPa，甚至>50,000mPa。該水溶性纖維素構成該藥學組成物重量之1%至25%(較佳為2%至10%)。
非水溶性纖維素之作用在於調節一藥學組成物中之藥物的溶解速率。例子包括EC、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、及酞酸羥丙甲纖維素。較佳的是具有中等黏度的EC。例如，在25℃下，一甲苯/乙醇(80：20 w/w)溶液中5%(w/v)EC可具有一黏度為12-110mPa，較佳 為18-80mPa，而更較佳為40-52mPa。該非水溶性纖維素，若被使用，構成該藥學組成物重量之不大於50%(較佳為20%至40%)。
該PMR錠劑可包括其他之中的聚維酮(Povidone)來作為一黏結劑以調節活性成分的溶解速率。當聚維酮被使用時，較佳的是具有分子量8,000-400,000的聚維酮產品，而更較佳的是具有分子量30,000-100,000者。該稀釋劑構成該藥學組成物重量之不大於25%(較佳為2%至10%)。
在體外溶解試驗中，該PMR錠劑展現出零度釋放輪廓(a profile of zero degree release)。
在一單一劑量在健康成年人類個體之後的藥物動力學(PK)研究中，該錠劑展現出之活體內血漿輪廓優於Pletaal®者。更具體言之，當該兩種錠劑各以相當量的西洛他唑被投藥時，該PMR錠劑顯示出一最大血漿濃度(Cmax)低於Pletaal®者以及一在第24小時的血漿濃度(C24h)大於Pletaal®者。再者，該PMR錠劑展現出C24h對Cmax之一比率>0.25。
在上述PK研究中，該PMR錠劑展現出一生物可利用性當依慣例以曲線下面積(AUC)表示時為4600-13400ng*hr/ml。另外，其展現出一Cmax為280-800ng/ml以及一C24h為>0.1μg/ml。
在一實施態樣中，該PMR錠劑具有微粒狀西洛他唑或其鹽類之量為100mg且有特徵在於一Cmax為280-660ng/ml以及一AUC為4600-7900ng*hr/ml。
在另一實施態樣中，該PMR錠劑具有微粒狀西洛 他唑或其鹽類之量為200mg且有特徵在於一Cmax為470-800ng/ml以及一AUC為6400-13400ng*hr/ml。
以下所述是用於製備本發明PMR錠劑之示範性程序。
表1列出四種不同的工作流程模式；基於該等模式，纖維素及稀釋劑之不同組合被使用來製備PMR錠劑。以模式1為例。首先，具有一D(0.9)為5-75μm的微粒狀西洛他唑或其鹽類、一如乳糖之稀釋劑(未顯示於表1)、及HPMC被以水混合來形成一均質混合物。然後，該均質混合物被粒化以形成數個顆粒，隨後加熱乾燥。該等乾燥顆粒接著與一如硬酯酸之潤滑劑(未顯示於表1)混合以形成一摻合物。最後，該摻合物被壓縮以形成數個錠劑。
A：一水溶性纖維素
B：一黏結劑(如，聚維酮)
C：一非水溶性纖維素
以下具體實例擬被解讀為僅例示用，而無論如何非本揭露內容之餘的限制。在未有進一步的闡述下，據信熟習此藝者可基於此中之說明利用本發明至其最完滿的程度。所有引用於此中的公開文獻以其等之整體併入以作為參考。
實例1-4：西洛他唑延長釋放錠劑及其等之體外溶解輪廓
PMR實例1-4，各含有非微粒狀西洛他唑之量為 100mg，是遵循表1中所述工作流程模式1製備自以下表2中所示成分。
進行研究以評估實例1-4的體外溶解輪廓。該研究是依據美國藥典(USP36,2031)所述程序來執行。更具體言之，實例1-4各在約37℃之溫度下置於一溶解介質中，且該溶解介質以一約50或100rpm之速度攪拌。該溶解介質中之西洛他唑的濃度於不同時段量測。結果顯示於以下表3及圖1中。
該等結果顯示出實例1-4各於一溶解介質中展現出零度釋放輪廓。
實例5-7：西洛他唑延長釋放錠劑及其等之體外溶解輪廓
PMR實例5-7，各含有微粒狀西洛他唑之量為100mg，是遵循表1中所述工作流程模式1製備自以下表4中所示成分。要注意的是，相較於實例1-4，實例5-7使用之微粒狀西洛他唑具有一D(0.9)為5.1-75.2μm。
進行研究以評估實例5-7的體外溶解輪廓。該研究是依據上述程序來執行。結果顯示於以下表5及圖2中。
該等結果顯示出，相較於實例1-4，以微粒狀西洛他唑製備的實例5-7於一溶解介質中展現出更一致的零度釋放輪廓。見圖1及圖2。
實例8-10：西洛他唑延長釋放錠劑及其等之體外溶解輪廓
PMR實例8-10，各含有微粒狀西洛他唑之量為100mg，是遵循表1中所述工作流程模式2製備自以下表6中所示成分。
進行研究以評估實例8-10的體外溶解輪廓。該研究是依據上述程序來執行。結果顯示於以下表7及圖3中。
該等結果顯示出製備所用之聚維酮產品的變化量並不影響PMR錠劑的體外溶解輪廓。
實例11-14：西洛他唑延長釋放錠劑及其等之體外溶解輪廓
PMR實例11-14，各含有微粒狀西洛他唑之量為200mg，是遵循表1中所述工作流程模式3製備自以下表8中所示成分。要注意的是，當將實例11-14錠劑化時，施加不同的壓縮力。
進行研究以評估實例11-14的體外溶解輪廓。該研究是依據上述程序來執行。結果顯示於以下表9及圖4中。
該等結果顯示出，如於實例11及12中使用高量乙基纖維素以及如於實例12及14中在錠劑化期間施加壓縮力會影響PMR錠劑的體外溶解輪廓。
實例15及16：西洛他唑延長釋放錠劑及其等之活體內血漿輪廓
PMR實例15及16，分別含有微粒狀西洛他唑之量為100mg及200mg，是遵循表1中所述工作流程模式3製備自以下表10中所示成分。
在健康成年人類個體於一單一劑量之PMR實例15或16之後進行一PK研究以評估活體內血漿輪廓。此外，屬立即釋放錠劑之Pletaal被使用作為此研究中的控制對照。量為100mg之Pletaal、實例15及實例16分別被標定為“Pletaal 100mg”、“PMR 100mg”及“PMR 200mg”。結果顯示於以下表11及圖5中。
由相同的PK研究，該等三個樣本的Cmax、Tmax(到達最大血漿濃度所需時間)、及AUC被顯示於以下表12中。
該等結果實證出“PMR 100mg”(實例15)及“PMR 200mg”(實例16)各展現出一活體內血漿輪廓優於“Pletaal 100mg”者。亦即，“PMR 100mg”及“PMR 200mg”各顯示出一Cmax遠低於“Pletaal 100mg”者(468±189及636±163相對於982±188)及一Tmax遠高於“Pletaal 100mg”者(4.5±1.4及3.3±2.1相對於2.4±1.0)。
實例17：西洛他唑延長釋放錠劑及其效力研究
PMR實例17，含有微粒狀西洛他唑之量為200mg，是遵循表1中所述工作流程模式4製備自以下表13中所示成分。
在一隨機、雙盲臨床試驗中，實例17錠劑(PMR 200mg，每日一次)及Pletaal錠劑(Pletaal 100mg，每日兩次)各被分離地使用來治療一群10位周邊血管疾病病患達16週。在該試驗之開始(0週)、中間(8週)、及結束(16週)時，量測該等20位病患的初始跛行距離(ICDs)。相較於試驗開始時之ICDs，為治療結果之ICD改善被量測為“增加%”。概述於以下表14中之結果比較“PMR 200mg”(即實例17)及“Pletaal 100mg”於治療間歇性跛行的效力。
該等結果顯示出，即使“PMR 200mg”是每日投藥一次，而“Pletaal 100mg”是每日兩次，在16週試驗結束時，“PMR 200mg”(即，本發明延長釋放藥學組成物)意外地在治療間歇性跛行上產生比“Pletaal 100mg”(一種立即釋放錠劑)遠較大的臨床改善(103.7%相對於69.1%)。
在相同的臨床試驗中，“PMR 200mg”意外地顯示出比“Pletaal 100mg”遠較少的副作用。具體言之，在“PMR 200mg”組中比在“Pletaal 100mg”組者有遠 更多的病患未報告不良事件(20%相對於10%)；且在“PMR 200mg”組中比在“Pletaal 100mg”組者有遠較少的病患報告有藥物相關不良事件(30%相對於40%)。
其他實施態樣
此說明書中所揭露的所有特徵可被組合成任何組合。此說明書中所揭露之各特徵可被替換為提供相同、相當、或類似目的之一任擇特徵。因此，除非另有明白陳述，所揭露之各特徵僅是一通用系列之相當或類似特徵的一個例子。
又，從以上說明，一熟習此藝者可輕易地確知本發明的必要特性且，在不悖離其精神及範疇下，可做出本發明的各種變化及修改以使其適於各種運用及條件。因此，其他實施態樣亦在所附申請專利範圍中。

Claims (23)

  1. 一種藥學組成物，其包含：微粒狀西洛他唑(cilostazol)或其鹽類，其具有一90%粒子大小在5至75μm之累積粒子大小分佈內；一纖維素；一稀釋劑；及一潤滑劑，其中該藥學組成物是呈固體形式，包括以重量計為15%至70%的微粒狀西洛他唑或其鹽類，且有特徵在於西洛他唑之一活體內血漿輪廓為C24h/Cmax>0.25。
  2. 如請求項1之藥學組成物，其中該微粒狀西洛他唑或其鹽類具有一90%粒子大小在10至30μm之累積粒子大小分佈內。
  3. 如請求項2之藥學組成物，其中該纖維素為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、酞酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素(hypromellose phthalate)、或其等之組合。
  4. 如請求項2之藥學組成物，其中該稀釋劑為碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑(dextrates)、右旋糖(dextrose)、赤藻糖醇(erythritol)、果糖、高嶺土、乳糖醇(lactitol)、乳糖、甘露醇、聚甲矽康(simethicone)、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺丁基醚-β-環糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin)、海藻糖(trehalose)、木糖醇、微晶型纖維素、或其等之組合。
  5. 如請求項2之藥學組成物，其中該潤滑劑為硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二酸酯(glyceryl behenate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬酯酸、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸鉀、滑石、或其等之組合。
  6. 如請求項3之藥學組成物，其中該纖維素為HPMC、乙基纖維素、或其等之組合。
  7. 如請求項4之藥學組成物，其中該稀釋劑為乳糖、微晶型纖維素、或其等之組合。
  8. 如請求項5之藥學組成物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬酯酸、或其等之組合。
  9. 如請求項2之藥學組成物，其中該纖維素為HPMC、乙基纖維素、或其等之組合；該稀釋劑為乳糖、微晶型纖維素、或其等之組合；且該潤滑劑為硬脂酸鎂、硬酯酸、或其等之組合。
  10. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物有特徵在於西洛他唑之曲線下面積為4600-13400ng*hr/ml。
  11. 如請求項1之藥學組成物，其中該Cmax為280-800ng/ml。
  12. 如請求項1之藥學組成物，其中該C24h為>0.1μg/ml。
  13. 如請求項10之藥學組成物，其中該Cmax為280-800ng/ml 且該C24h為>0.1μg/ml。
  14. 如請求項13之藥學組成物，其中微粒狀西洛他唑或其鹽類之量為100mg。
  15. 如請求項13之藥學組成物，其中西洛他唑或其鹽類之量為200mg。
  16. 如請求項14之藥學組成物，其中該Cmax為280-660ng/ml且該曲線下面積為4600-7900ng*hr/ml。
  17. 如請求項15之藥學組成物，其中該Cmax為470-800ng/ml且該曲線下面積為6400-13400ng*hr/ml。
  18. 一種製備如請求項1之藥學組成物之方法，該方法包含：混合具有一90%粒子大小在5至75μm之累積粒子大小分佈內的微粒狀西洛他唑或其鹽類、一第一纖維素、一稀釋劑、及水以形成一均質混合物；粒化該均質混合物以形成數個顆粒；加熱該等顆粒以形成數個乾燥顆粒；混合該等乾燥顆粒、一潤滑劑、及可選地一第二纖維素以形成一摻合物；及壓縮該摻合物以形成數個錠劑。
  19. 如請求項18之方法，其中該第一纖維素為HPMC、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素、或其等之組合。
  20. 如請求項18之方法，其中該稀釋劑為碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、高 嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、聚甲矽康、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺丁基醚-β-環糊精、海藻糖、木糖醇、微晶型纖維素、或其等之組合。
  21. 如請求項18之方法，該潤滑劑為硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬酯酸、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸鉀、滑石、或其等之組合。
  22. 如請求項18之方法，其中該第二纖維素為乙基纖維素、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素、或其等之組合。
  23. 如請求項19之方法，其中該稀釋劑為碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、聚甲矽康、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺丁基醚-β-環糊精、海藻糖、木糖醇、微晶型纖維素、或其等之組合；該潤滑劑為硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕礦物油、月桂硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬酯酸、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、滑石、或其等之組合；且該第二纖維素為乙基纖維素、酞酸醋酸纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素、酞酸羥丙甲纖維素、或其等之組合。
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