CN105596304A - 用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物 - Google Patents

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Abstract

一种用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物。一种呈固体形式的药学组合物，其含有微粒状西洛他唑(cilostazol)或其盐类、纤维素、稀释剂及润滑剂。该药学组合物有特征在于西洛他唑的活体内血浆轮廓为C24h/Cmax＞0.25。亦揭露有一种制备上述药学组合物的方法。

Description

用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物
技术领域
发明领域
本发明有关于西洛他唑(cilostazol)，一种磷酸二酯酶抑制剂，的药学调配物，更特别有关于适于每日投药一次的延长释放(extended-release)剂量形式。
背景技术
发明背景
西洛他唑，一种磷酸二酯酶-3的选择性抑制剂，抑制血小板凝集且作为直接动脉血管舒张剂。其在商业上可得如大冢制药(OtsukaPharmaceutical)所制造的锭剂，其所列适应症包括缓解间歇性跛行症状。
患有间歇性跛行的病患容易发展出腿部疼痛及跛瘸(limp)且不能在无休息下行走长距离。该疾病的强度可临床量测，藉由初始跛行距离(即，疼痛发展出来的前病患可行走的距离)，或者藉由绝对跛行距离(即，直到必须休息时病患可行走的距离)。
间歇性跛行，一种年长者普遍的疾病，是通常被称为周边动脉阻塞疾病的周边血管疾病的临床表现。其病因包括动脉粥样硬化病灶及血小板活化失常，导致逐渐变窄的动脉及局部缺血症状。西洛他唑(一种磷酸二酯酶-3抑制剂)及其代谢物藉由阻断cAMP代谢而提升血液中cAMP的浓度，造成抗血小板凝集及血管扩张的治疗效果。
西洛他唑已被用于治疗间歇性跛行。50及100mg的锭剂需要每天两次的投药。它们是在体内快速崩解的立即释放锭剂且会引起血液中西洛他唑浓度突然上升时严重的不良反应。已报导的可归因于西洛他唑的副作用包括头痛、异常粪便、腹泻、晕眩、及心悸。
有需求去发展出借着投药达到一更稳定的西洛他唑血液浓度而有助于更少副作用的西洛他唑延长释放形式。此外，一延长释放形式可每天仅摄取一次，从而促进病患的顺从性。
发明内容
发明概要
本发明提供一种药学组合物，即一种西洛他唑延长释放形式，其意外地具有比更高的效力及更少的副作用。就此，其可每日投药一次以供治疗间歇性跛行。
本发明的一个方面有关于一种呈固体形式的药学组合物，其含有微粒状(particulate)西洛他唑或其盐类、纤维素、稀释剂、及润滑剂。该微粒状西洛他唑或其盐类具有90％粒子大小在5-75μm(较佳为10-30μm)的累积粒子大小分布内且构成该药学组合物重量的15％至70％(较佳为25％至55％)。本发明药学组合物有特征在于西洛他唑的活体内血浆轮廓(invivoplasmaprofile)为C24h/Cmax＞0.25(较佳为C24h/Cmax＞0.5)。
该纤维素，属水溶性或水不溶性，可为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素(EC)、酞酸醋酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate)、或其组合。其中，较佳的是HPMC、EC、及其组合。
另一方面，该稀释剂可为碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖(dextrose)、赤藻糖醇(erythritol)、果糖、高岭土、乳糖醇(lactitol)、乳糖、甘露醇、聚甲硅康(simethicone)、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)、海藻糖(trehalose)、木糖醇、微晶型纤维素、或其组合。较佳的是乳糖、微晶型纤维素及其组合。
该润滑剂是例子包括硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二酸酯(glycerylbehenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、月桂硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬酯酸、硬脂酸锌、苯甲酸钠、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸钾、滑石及其组合。较佳的是硬脂酸镁、硬酯酸及其组合。
在一个实施方案中，该药学组合物含有微粒状西洛他唑或其盐类的量为100mg。在另一实施方案中，微粒状西洛他唑或其盐类的量为200mg。
本发明的另一方面有关于一种制备上述药学组合物的方法。该方法包括下列步骤：(i)混合具有90％粒子大小在5至75μm的累积粒子大小分布内的微粒状西洛他唑或其盐类、第一纤维素、稀释剂、及水以形成均质混合物；(ii)粒化该均质混合物以形成数个颗粒；(iii)加热该等颗粒以形成数个干燥颗粒；(iv)混合该等干燥颗粒、润滑剂、及可选地第二纤维素(即，不同于该第一纤维素)以形成掺合物；及(v)压缩该掺合物以形成数个锭剂。如此制备的该药学组合物含有微粒状西洛他唑或其盐类、第一纤维素、稀释剂、润滑剂、及可选地第二纤维素。
该第一纤维素可为HPMC、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、或其组合。
该第二纤维素可为EC、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、或其组合。
该稀释剂及该润滑剂的例子被列举在上面。
本发明的细节乃陈述于所附图式及以下说明中。从该说明及所附申请专利范围将显见本发明的其他特征、目标、及优点。
附图简述
图1示出了按照本发明教示内容的四个代表性西洛他唑组合物，即实例1-4，的示范性释放速率轮廓。
图2示出了按照本发明教示内容的三个代表性西洛他唑组合物，即实例5-7，的示范性释放速率轮廓。
图3示出了按照本发明教示内容的三个代表性西洛他唑组合物，即实例8-10，的示范性释放速率轮廓。
图4示出了按照本发明教示内容的四个代表性西洛他唑组合物，即实例11-14，的示范性释放速率轮廓。
图5示出了按照本发明教示内容的两个代表性西洛他唑组合物，即实例15及16，的示范性活体内血浆轮廓。
具体实施方式
较佳实施例的详细说明
本发明的药学组合物可为的修改释放锭剂，其在此中被称为“PMR”。PMR是一种西洛他唑延长释放形式。相对地，是一种立即释放型西洛他唑锭剂。
该PMR锭剂含有微粒状西洛他唑或其盐类作为活性成分。西洛他唑，一种不溶于水的药物，的微粒化提高其生物可利用性。该微粒状西洛他唑或其盐类的累积粒子大小分布是依据国际专利申请公开案WO2007/027612中所述的已知方法使用马尔文粒径分析仪(MalvernMastersizer)来量测。基于所量测的累积粒子大小分布，D(0.9)被界定为粒子中的90％的大小。同样地，D(0.5)及D(0.1)分别被界定为粒子中的50％及10％的大小。微粒状西洛他唑或其盐类的D(0.9)较佳为10-20μm，而更较佳为10-15μm；D(0.5)较佳为5-10μm，而更较佳为6-8μm；以及D(0.1)较佳为0.3-lμm，而更较佳为0.4-0.7μm。
该微粒状西洛他唑或其盐类构成该药学组合物重量的15％至70％。为维持治疗效果，PMR锭剂必须含有活性成分在最小水平(如，15wt％)之上。另一方面，活性成分的过量水平(如，＞70wt％)削弱PMR锭剂的延长释放能力。
该PMR锭剂亦含有一或更多纤维素，其可为水溶性或非水溶性。
水溶性纤维素，当溶解于水中时，形成有孔的亲水性胶体基质，以致达到陷于该胶体基质中的药物的缓慢释放。此类型纤维素的例子包括HPMC、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、及羟丙基纤维素。较佳的是具有高黏度的HPMC。例如，在25℃下，水性溶液中2％(w/v)HPMC可具有黏度为＞10,000mpa，甚至＞50,000mpa。该水溶性纤维素构成该药学组合物重量的1％至25％(较佳为2％至10％)。
非水溶性纤维素的作用在于调节药学组合物中的药物的溶解速率。例子包括EC、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、及酞酸羟丙甲纤维素。较佳的是具有中等黏度的EC。例如，在25℃下，甲苯/乙醇(80∶20w/w)溶液中5％(w/v)EC可具有黏度为12-110mPa，较佳为18-80mpa，而更较佳为40-52mPa。该非水溶性纤维素，若被使用，构成该药学组合物重量的不大于50％(较佳为20％至40％)。
该PMR锭剂可包括其他之中的聚维酮(Povidone)来作为黏结剂以调节活性成分的溶解速率。当聚维酮被使用时，较佳的是具有分子量8,000-400,000的聚维酮产品，而更较佳的是具有分子量30,000-100,000者。该稀释剂构成该药学组合物重量的不大于25％(较佳为2％至10％)。
在体外溶解试验中，该PMR锭剂展现出零度释放轮廓(aprofileofzerodegreerelease)。
在单一剂量在健康成年人类个体之后的药物动力学(PK)研究中，该锭剂展现出的活体内血浆轮廓优于者。更具体言之，当该两种锭剂各以相当量的西洛他唑被投药时，该PMR锭剂显示出最大血浆浓度(Cmax)低于者以及在第24小时的血浆浓度(C24h)大于者。再者，该PMR锭剂展现出C24h对Cmax的比率＞0.25。
在上述PK研究中，该PMR锭剂展现出生物可利用性当依惯例以曲线下面积(AUC)表示时为4600-13400ng*hr/ml。另外，其展现出Cmax为280-800ng/ml以及C24h为＞0.1μg/ml。
在一个实施方案中，该PMR锭剂具有微粒状西洛他唑或其盐类的量为100mg且有特征在于Cmax为280-660ng/ml以及AUC为4600-7900ng*hr/ml。
在另一个实施方案中，该PMR锭剂具有微粒状西洛他唑或其盐类的量为200mg且有特征在于Cmax为470-800ng/ml以及AUC为6400-13400ng*hr/ml。
以下所述是用于制备本发明PMR锭剂的示范性程序。
表1列出四种不同的工作流程模式；基于该等模式，纤维素及稀释剂的不同组合被使用来制备PMR锭剂。以模式1为例。首先，具有D(0.9)为5-75μm的微粒状西洛他唑或其盐类、如乳糖的稀释剂(未显示于表1)、及HPMC被以水混合来形成均质混合物。然后，该均质混合物被粒化以形成数个颗粒，随后加热干燥。该等干燥颗粒接着与如硬酯酸之类的润滑剂(未显示于表1)混合以形成掺合物。最后，该掺合物被压缩以形成数个锭剂。
表1.四种用于制备PMR的模式
模式1 模式2 模式3 模式4
粒化之前 A A、B A A、C
粒化之后 - - C C
A：水溶性纤维素
B：黏结剂(如，聚维酮)
C：非水溶性纤维素
以下具体实例拟被解读为仅例示用，而无论如何非本揭露内容之余的限制。在未有进一步的阐述下，据信本领域技术人员可基于此中之说明利用本发明至其最完满的程度。所有引用于此中的公开文献以其整体并入以作为参考。
实例1-4：西洛他唑延长释放锭剂以及它们的体外溶解轮廓
PMR实例1-4，各含有非微粒状西洛他唑的量为100mg，是遵循表1中所述工作流程模式1制备自以下表2中所示成分。
表2.用于PMR实例1-4的组合物
进行研究以评估实例1-4的体外溶解轮廓。该研究是依据美国药典(USP36，2031)所述程序来执行。更具体言之，实例1-4各在约37℃的温度下置于一溶解介质中，且该溶解介质以一约50或100rpm的速度搅拌。该溶解介质中的西洛他唑的浓度于不同时段量测。结果显示于以下表3及图1中。
表3.PMR实例1-4的体外溶解轮廓
该等结果显示出实例1-4各于一溶解介质中展现出零度释放轮廓。
实例5-7：西洛他唑延长释放锭剂以及它们的体外溶解轮廓
PMR实例5-7，各含有微粒状西洛他唑的量为100mg，是遵循表1中所述工作流程模式1制备自以下表4中所示成分。要注意的是，相较于实例1-4，实例5-7使用的微粒状西洛他唑具有D(0.9)为5.1-75.2μm。
表4.用于PMR实例5-7的组合物
进行研究以评估实例5-7的体外溶解轮廓。该研究是依据上述程序来执行。结果显示于以下表5及图2中。
表5.PMR实例5-7的体外溶解轮廓
该等结果显示出，相较于实例1-4，以微粒状西洛他唑制备的实例5-7在溶解介质中展现出更一致的零度释放轮廓。见图1及图2。
实例8-10：西洛他唑延长释放锭剂以及它们的体外溶解轮廓
PMR实例8-10，各含有微粒状西洛他唑的量为100mg，是遵循表1中所述工作流程模式2制备自以下表6中所示成分。
表6.用于PMR实例8-10的组合物
进行研究以评估实例8-10的体外溶解轮廓。该研究是依据上述程序来执行。结果显示于以下表7及图3中。
表7.PMR实例8-10的体外溶解轮廓
该等结果显示出制备所用的聚维酮产品的变化量并不影响PMR锭剂的体外溶解轮廓。
实例11-14：西洛他唑延长释放锭剂以及它们的体外溶解轮廓
PMR实例11-14，各含有微粒状西洛他唑的量为200mg，是遵循表1中所述工作流程模式3制备自以下表8中所示成分。要注意的是，当将实例11-14锭剂化时，施加不同的压缩力。
表8.用于PMR实例11-14的组合物
进行研究以评估实例11-14的体外溶解轮廓。该研究是依据上述程序来执行。结果显示于以下表9及图4中。
表9.PMR实例11-14的体外溶解轮廓
该等结果显示出，如于实例11及12中使用高量乙基纤维素以及如于实例12及14中在锭剂化期间施加压缩力会影响PMR锭剂的体外溶解轮廓。
实例15及16：西洛他唑延长释放锭剂以及它们的活体内血浆轮廓
PMR实例15及16，分别含有微粒状西洛他唑的量为100mg及200mg，是遵循表1中所述工作流程模式3制备自以下表10中所示成分。
表10.用于PMR实例15及16的组合物
在健康成年人类个体于单一剂量的PMR实例15或16之后进行PK研究以评估活体内血浆轮廓。此外，属立即释放锭剂的Pletaal被使用作为此研究中的控制对照。量为100mg的Pletaal、实例15及实例16分别被标定为“Pletaal100mg”、“PMR100mg”及“PMR200mg”。结果显示于以下表11及图5中。
表11.PMR实例15及16、以及Pletaal锭剂在单一剂量投药之后于0-24小时的活体内血浆轮廓
由相同的PK研究，该等三个样本的Cmax、Tmax(到达最大血浆浓度所需时间)、及AUC被显示于以下表12中。
表12.PMR实例15及16、以及Pletaal锭剂的PK研究结果
该等结果实证出“PMR100mg”(实例15)及“PMR200mg”(实例16)各展现出活体内血浆轮廓优于“Pletaal100mg”者。亦即，“PMR100mg”及“PMR200mg”各显示出Cmax远低于“Pletaal100mg”者(468+189及636+163相对于982±188)及Tmax远高于“Pletaal100mg”者(4.5+1.4及3.3±2.1相对于2.4+1.0)。
实例17：西洛他唑延长释放锭剂及其效力研究
PMR实例17，含有微粒状西洛他唑的量为200mg，是遵循表1中所述工作流程模式4制备自以下表13中所示成分。
表13.用于PMR实例17的组合物
在一随机、双盲临床试验中，实例17锭剂(PMR200mg，每日一次)及Pletaal锭剂(Pletaal100mg，每日两次)各被分离地使用来治疗一群10位周边血管疾病病患达16周。在该试验的开始(0周)、中间(8周)、及结束(16周)时，量测该等20位病患的初始跛行距离(ICDs)。相较于试验开始时的ICDs，为治疗结果的ICD改善被量测为“增加％”。概述于以下表14中的结果比较“PMR200mg”(即实例17)及“Pletaal100mg”于治疗间歇性跛行的效力。
表14.“PMR200mg”(每日一次)与“Pletaal100mg”(每日两次)之间的效力比较
该等结果显示出，即使“PMR200mg”是每日投药一次，而“Pletaal100mg”是每日两次，在16周试验结束时，“PMR200mg”(即，本发明延长释放药学组合物)意外地在治疗间歇性跛行上产生比“Pletaal100mg”(一种立即释放锭剂)远较大的临床改善(103.7％相对于69.1％)。
在相同的临床试验中，“PMR200mg”意外地显示出比“Pletaal100mg”远较少的副作用。具体言之，在“PMR200mg”组中比在“Pletaal100mg”组者有远更多的病患未报告不良事件(20％相对于10％)；且在“PMR200mg”组中比在“Pletaal100mg”组者有远较少的病患报告有药物相关不良事件(30％相对于40％)。
其他实施方案
此说明书中所揭露的所有特征可被组合成任何组合。此说明书中所揭露的各特征可被替换为提供相同、相当、或类似目的之一任择特征。因此，除非另有明白陈述，所揭露的各特征仅是一通用系列的相当或类似特征的一个例子。
又，从以上说明，本领域技术人员可轻易地确知本发明的必要特性且，在不悖离其精神及范畴下，可做出本发明的各种变化及修改以使其适于各种运用及条件。因此，其他实施方案亦在所附申请专利范围中。

Claims (23)

1.一种药学组合物，其包含：
微粒状西洛他唑(cilostazol)或其盐类，其具有90％粒子大小在5至75μm的累积粒子大小分布内；
纤维素；
稀释剂；及
润滑剂，
其中该药学组合物是呈固体形式，包括以重量计为15％至70％的微粒状西洛他唑或其盐类，且有特征在于西洛他唑的活体内血浆轮廓为C24h/Cmax＞0.25。
2.如权利要求1的药学组合物，其中该微粒状西洛他唑或其盐类具有90％粒子大小在10至30μm的累积粒子大小分布内。
3.如权利要求2的药学组合物，其中该纤维素为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、酞酸醋酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate)、或其组合。
4.如权利要求2的药学组合物，其中该稀释剂为碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖(dextrose)、赤藻糖醇(erythritol)、果糖、高岭土、乳糖醇(lactitol)、乳糖、甘露醇、聚甲硅康(simethicone)、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)、海藻糖(trehalose)、木糖醇、微晶型纤维素、或其组合。
5.如权利要求2的药学组合物，其中该润滑剂为硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二酸酯(glycerylbehenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、月桂硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬酯酸、硬脂酸锌、苯甲酸钠、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸钾、滑石、或其组合。
6.如权利要求3的药学组合物，其中该纤维素为HPMC、乙基纤维素、或其组合。
7.如权利要求4的药学组合物，其中该稀释剂为乳糖、微晶型纤维素、或其组合。
8.如权利要求5的药学组合物，其中该润滑剂为硬脂酸镁、硬酯酸、或其组合。
9.如权利要求2的药学组合物，其中该纤维素为HPMC、乙基纤维素、或其组合；该稀释剂为乳糖、微晶型纤维素、或其组合；且该润滑剂为硬脂酸镁、硬酯酸、或其组合。
10.如权利要求1的药学组合物，其中该药学组合物有特征在于西洛他唑的曲线下面积为4600-13400ng*hr/ml。
11.如权利要求1的药学组合物，其中该Cmax为280-800ng/ml。
12.如权利要求1的药学组合物，其中该C24h为＞0.1μg/ml。
13.如权利要求10的药学组合物，其中该Cmax为280-800ng/ml且该C24h为＞0.1μg/ml。
14.如权利要求13的药学组合物，其中微粒状西洛他唑或其盐类的量为100mg。
15.如权利要求13的药学组合物，其中西洛他唑或其盐类的量为200mg。
16.如权利要求14的药学组合物，其中该Cmax为280-660ng/ml且该曲线下面积为4600-7900ng*hr/ml。
17.如权利要求15的药学组合物，其中该Cmax为470-800ng/ml且该曲线下面积为6400-13400ng*hr/ml。
18.一种制备如权利要求1的药学组合物的方法，该方法包含：
混合具有90％粒子大小在5至75μm的累积粒子大小分布内的微粒状西洛他唑或其盐类、第一纤维素、稀释剂、及水以形成均质混合物；
粒化该均质混合物以形成数个颗粒；
加热该等颗粒以形成数个干燥颗粒；
混合该等干燥颗粒、润滑剂、及可选地第二纤维素以形成掺合物；及
压缩该掺合物以形成数个锭剂。
19.如权利要求18的方法，其中该第一纤维素为HPMC、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、或其组合。
20.如权利要求18的方法，其中该稀释剂为碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、聚甲硅康、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、海藻糖、木糖醇、微晶型纤维素、或其组合。
21.如权利要求18的方法，该润滑剂为硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、月桂硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬酯酸、硬脂酸锌、苯甲酸钠、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、苯甲酸钾、滑石、或其组合。
22.如权利要求18的方法，其中该第二纤维素为乙基纤维素、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、或其组合。
23.如权利要求19的方法，其中该稀释剂为碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、聚甲硅康、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、海藻糖、木糖醇、微晶型纤维素、或其组合；该润滑剂为硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油二十二酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、月桂硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬酯酸、硬脂酸锌、苯甲酸钠、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、滑石、或其组合；且该第二纤维素为乙基纤维素、酞酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、酞酸羟丙甲纤维素、或其组合。
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