KR20220145878A - 항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법 - Google Patents

항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220145878A
KR20220145878A KR1020227033080A KR20227033080A KR20220145878A KR 20220145878 A KR20220145878 A KR 20220145878A KR 1020227033080 A KR1020227033080 A KR 1020227033080A KR 20227033080 A KR20227033080 A KR 20227033080A KR 20220145878 A KR20220145878 A KR 20220145878A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug composition
composition
lactose
pregelatinized starch
antiarrhythmic
Prior art date
Application number
KR1020227033080A
Other languages
English (en)
Inventor
웨이 샤오
후이 장
칭밍 궈
전종 왕
샤오롄 허
쉐홍 동
얀추 왕
Original Assignee
지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디. filed Critical 지앙수 카니온 파마수티컬 씨오., 엘티디.
Publication of KR20220145878A publication Critical patent/KR20220145878A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

본 발명은 항부정맥의 약물 조성물을 공개하는 바, 상기 약물 조성물은, 1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 활성 성분; 조성물 총 중량 기반의 30％ ～ 80％인 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 포함하는 보조 재료를 포함한다. 해당 조성물은 양호한 용해 특효를 갖고, 안정성이 우수하며, 더욱 훌륭하게 임상에 적용될 수 있다.

Description

항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법
본 발명은 약물 제조 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법에 관한 것이다.
급성심장사(SCD)는 심혈관 질환 사망의 주요한 원인 중의 하나이다. SCD의 발생은 심근 전기 생리가 불안정적인 것으로 인한 규칙적인 심장 박동 소실에 의한 것이고, 가장 엄중한 것은 지속적인 심실성빈맥(VT, ventricular tachycardia)과 심실세동(VF, ventricular fibrillation)이다.
특허 ZL200710181295.7는 1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(이하 "화합물 A"로 칭함) 또는 그 염을 공개하는 바, 이미 알려진 바에 의하면 이는 III 유형 항부정맥 약물로서, 활동 전위 지속 시간을 연정하고, 심실성빈맥과 심실세동에 효과적이다.
본 발명은 안정성이 좋고 아울러 빠르게 용해되는 항부정맥 약물 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 본 발명에서 제시하는 약물 조성물은,
1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 활성 성분;
조성물 총 중량 기반의 30％ ～ 80％인 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 포함하는 보조 재료를 포함한다.
나아가, 상기 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분은 조성물 총 중량의 40％ ～ 60％를 차지한다.
바람직하게는, 상기 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분의 중량비가 1 : 1.8 ～ 2.2 : 0.9 ～ 1.1이다. 바람직하게는, 1: 1.9 ～ 2.1 : 0.9 ～ 1.1이다. 더욱 바람직하게는 1 : 2 : 1이다.
나아가, 상기 약물 조성물은 붕해제를 더 포함하며; 상기 붕해제는 카복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐폴리프롤리돈으로부터 선택되는 적어도 한 가지이다.
나아가, 상기 붕해제 함량은 조성물의 총 중량 기반의 1 ～ 30%로부터 선택되고, 바람직하게는 2 ～ 20wt%이며, 더욱 바람직하게는 2.5 ～ 4%이다.
나아가, 상기 약물 조성물은 윤활제를 더 포함하며;
상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연, 글리세릴베헨산염, 라우릴황산나트륨, 수소화 식물성 기름, 콜로이드 이산화규소, 활석분, 콜로이드 이산화규소로부터 선택되는 적어도 한 가지이고, 바람직하게는 스테아린산마그네슘과 콜로이드 이산화규소로부터 선택되는 한 가지이다.
구체적으로, 상기 윤활제 함량은 조성물의 총 중량 기반의 0.5% ～ 5%로부터 선택되고, 바람직하게는 0.7%이다.
구체적으로, 상기 약물 조성물은 상기 활성 성분과 상기 보조 재료를 혼합 제립과 건조를 포함하는 공정을 거친 후 획득한 과립제, 정제 또는 캡슐제일 수 있다.
나아가, 상기 활성 성분의 함량은 조성물 총 중량 기반의 5％ ～ 70％이고, 바람직하게는 10％ ～ 50％이며, 더욱 바람직하게는 20 ～ 45％이며; 상기 약물 조성물이 정제일 때, 각 정의 활성 성분의 함량의 구체적 중량은 0 .1 ～ 1000mg이고, 바람직하게는 10 ～ 500mg이며, 더욱 바람직하게는 50 ～ 300mg이고, 더더욱 바람직하게는 100mg이다.
나아가, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염 또는 인산염일 수 있다.
나아가, 상기 약물 조성물은 접착제를 더 포함하며;
상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스로부터 선택되는 적어도 한 가지이며; 상기 접착제의 함량은 조성물의 총 중량 기반의 0.5 - 10%로부터 선택되고, 바람직하게는 0.9%이다.
더욱 바람직하게는, 상기 약물 조성물의 처방 중량은 하기와 같다.
Figure pct00001
여기에서, 화합물 B는 화합물 A의 염산염이다.
본 발명은 또한 전술한 어느 한 상기 약물 조성물의 항부정맥 중의 용도를 제시한다.
본 발명은 또한 전술한 상기 약물 조성물을 제조하는 방법을 제시하는 바, 해당 방법은,
e)활성 성분과 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 혼합하여 체 치는 단계;
f)습식 제립을 진행하는 단계;
g)건조 단계;
h)완전 과립 형성, 혼합 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 건조는 정적 건조 또는 유동 건조를 사용한다.
구체적으로, 상기 제립 방식은 고속 절단 제립법 또는 유동 베드 분무 제립법을 사용한다.
나아가, 상기 약물 조성물이 정제일 때, 해당 방법은,
중량비 43.6 : 13.2: 26.4: 13.2부에 따라 1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 인산염, 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 달아 균일하게 혼합한 후, 80 메쉬 체로 치는 단계;
3%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 75% 에탄올 용액을 첨가하여 연성 재료를 제조하고, 20 메쉬 체로 쳐 제립하는 단계;
열풍 순환 오븐을 사용하여, 50℃로 통풍 건조시키는 단계;
20메쉬 체를 사용하여 완전한 과립을 형성하는 단계;
완전 과립 형성 후의 건조 과립에 크로스카멜로스 나트륨 2.9부와 스테아린산마그네슘 0.7부를 첨가하여 혼합하는 단계;
정 형성 단계를 포함한다.
본 발명은 각 보조 재료의 종류와 사용량 비례에 대하여 선별을 진행하여, 최종적으로 용해가 빠르고, 안정성이 양호한 특징을 갖는 약물 조성물을 획득하였다. 0.01mol/L 염산 용액 매질 조건 하에서, 상기 약물 조성물 중 활성 성분의 용해도(％)는, 30min에 80％ 또는 그 이상에 달하였다. 또한 해당 약물 조성물 제조 공정이 간단하여, 산업화 대량 생산에 더욱 적합하다.
도 1은 본 발명의 약물 조성물이 물을 용해 매질로 한 용해 곡선이다.
도 2는 본 발명의 약물 조성물이 0.01mol/L 염산을 용해 매질로 한 용해 곡선이다.
도 3은 본 발명의 약물 조성물이 pH 4.0 초산 완충염을 용해 매질로 한 용해 곡선이다.
도 4는 본 발명의 약물 조성물이 pH 6.8 인산 완충염을 용해 매질로 한 용해 곡선이다.
연구에 의하면, 화합물 A 및 그 염을 약물 조성물로 제조할 때, 습기, 열이 존재하는 조건 하에서, 약물이 분해가 발생하고, 아울러 약물 조성물이 습기를 흡수하여 약물 용해도가 낮아져, 제제 산업화 생산에 어려움을 가져다 준다. 이를 감안하여, 본 발명은 안정성이 좋고 아울러 빠르게 용해되는 항부정맥 약물 조성물 및 그 제조 방법을 제공한다.
하기 실시예와 시험예를 통하여 나아가 본 발명을 상세하게 설명하도록 한다. 이러한 실시예와 시험예는 단지 설명을 목적으로 하고, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
1. 충전제 종류 선택
화합물 A의 인산염(이하 "화합물 B"로 약칭), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분을 표1 중의 비례에 따라, 습식 제립을 사용하여, 3% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(50cp) 60% 에탄올 용액을 접착제로 하여, 제립, 건조 처리를 진행하고, 그 후 건조 과립(수분이 3% 이하)에 대하여 완전 과립 형성을 진행하고, 다시 처방량의 크로스카멜로스 나트륨과 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합하며, 균일하게 혼합한 후, 정을 형성하는 바, 매 정에 화합물 B가 100mg 포함되도록 정을 형성하면 된다. 여기에서, 용해도는 중국약전 2015 버전 4부 첨부 0931 용해도 측정 제2법(슬러리 방법)에 의하여 1000ml의 0.01mol/L 염산 용액을 사용하여 용해도 측정을 진행한다(이하 동일).
표1 충전제 종류 검토
Figure pct00002
결론: 처방 1 - 6에서, 락토오스 - 미정질과 락토오스 - 전호화 전분 제립은 지나치게 단단하고, 과립 가는 분말이 비교적 적어, 정제 외관에 영향을 미치며; 락토오스 - 미정질 과립은 붕해가 비교적 빠르고 용해도가 비교적 좋지만, 끈적거리며; 락토오스 - 전호화 전분 과립은 붕해가 느리고, 락토오스 사용량이 증가함에 따라 용해도가 증가하나, 끈적거리며; 처방 7 - 9에서, 미정질 - 전호화 전분은 붕해가 비교적 빠르고 끈적거리지 않지만, 가는 분말이 비교적 많다. 그러므로 계속하여 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분의 서로 다른 비례가 정제 성형성 및 용해도에 대하여 미치는 영향을 검토하도록 한다.
2. 충전제 비례 선택
화합물 B, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분을 표2 중의 비례에 따라, 습식 제립을 사용하여, 3% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(50cp) 60% 에탄올 용액을 접착제로 하여, 제립, 건조 처리를 진행하고, 그 후 건조 과립(수분이 3% 이하)에 대하여 완전 과립 형성을 진행하고, 다시 처방량의 크로스카멜로스 나트륨과 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합하며, 균일하게 혼합한 후, 정을 형성하는 바, 매 정에 화합물 A가 100mg 포함되도록 정을 형성하면 된다.
표2 충전제 서로 다른 비례 검토
Figure pct00003
결론: 처방 10과 11에서, 락토오스 함량이 비교적 높고, 제조된 과립이 비교적 단단하며, 일면이 거칠고, 처방 12 - 13에서, 과립이 균일하고, 일면이 고르고 매끈하며, 처방 12에서, 용해도가 비교적 높고, 전호화 전분의 비례가 커 붕해와 용해에 영향을 미치기 때문에, 처방 12가 바람직하다.
3. 붕해제 종류 검토
화합물 B, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분을 표3 중의 비례에 따라, 습식 제립을 사용하여, 3% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(50cp) 75% 에탄올 용액을 접착제로 하여, 제립, 건조 처리를 진행하고, 그 후 건조 과립(수분이 3% 이하)에 대하여 완전 과립 형성을 진행하고, 다시 표3 중의 크로스카멜로스 나트륨/카복시메틸스타치나트륨/폴리비닐폴리프롤리돈과 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합하며, 균일하게 혼합한 후, 매 정에 화합물 A가 100mg 포함되도록 정을 형성하면 된다.
표3 붕해제 검토
Figure pct00004
결론: 과립 성상, 용해 현상 및 용해도 결과로 볼 때, 처방 14가 바람직하다. 붕해제를 결정한 기초 상에서, 나아가 중전제의 사용량을 선별한다.
4. 충전제 사용량 선택
화합물 B, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분을 표4 중의 비례에 따라, 습식 제립을 사용하여, 3% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(50cp) 75% 에탄올 용액을 접착제로 하여, 제립, 건조 처리를 진행하고, 그 후 건조 과립(수분이 3% 이하)에 대하여 완전 과립 형성을 진행하고, 다시 크로스카멜로스 나트륨과 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합하며, 균일하게 혼합한 후, 매 정에 화합물 A가 100mg 포함되도록 정을 형성하면 된다.
표4 충전제 사용량 선택
Figure pct00005
결론: 과립 성상, 용해 현상 및 용해도 결과로 볼 때, 처방 14가 바람직하다.
처방 14와 19에 따라 각각 2 배치의 샘플을 제조하는 바, 각각 500정이고, 고온(60℃), 고습(75% RH)과 빛 조사(4500Lx) 조건 하에서 30일 놓아두며, 영향 요소 시험 결과에 의하면, 고온과 빛 조사 조건 하에서, 처방 14와 19의 용해도, 관련 물질과 함량에 현저한 변화가 발생하지 않지만, 고습 조건 하에서, 처방 19의 정이 처방 14에 비하여 약간 팽창하고, 용해도가 현저하게 낮아진다.
결론: 상기 처방 선별 및 영향 요소 시험을 통하여, 처방 14의 과립 유동성, 정제 외관, 용해 현상, 용해도 및 안정성이 비교적 훌륭하기 때문에, 처방 14가 비교적 바람직한 처방이다.
초보적으로 결정한 처방 14에 따라, 3 배치의 화합물 B 정을 제조하는 바, 배치 번호가 배치 A, 배치 B, 배치 C이고, 각 배치가 3000정이며, 품질 연구를 진행한다. 제제 품질 연구를 완성한 후, 이어 3 배치의 화합물 B 정을 제조하는 바, 배치 번호가 배치 1, 배치 2, 배치 3이고, 각 배치가 10000정이며, 안정성 연구를 진행한다.
5. 처방 및 제조 공정
처방:
Figure pct00006
제조 공정
① 사전 처리
화합물 B, 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 균일하게 혼합한 후 80 메쉬 체로 쳐 사용을 위해 준비한다.
② 제립
사전 처리를 거친 원료/보조 재료에 3%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(50cp)의 75% 에탄올 용액을 첨가하여 연성 재료를 제조하고, 20 메쉬 체로 쳐 제립한다.
③ 건조
열풍 순환 오븐을 사용하여, 50℃로 통풍 건조시키는 바, 반시간마다 과립을 1회 뒤집는다. 쾌속 수분계를 사용하여 과립 수분을 측정하는 바, 수분이 2.0% ～ 3.0%일 때, 건조를 종료하고 재료를 거둔다.
④ 완전 과립 형성
20 메쉬 체를 사용하여 완전한 과립을 형성한다.
⑤ 혼합
완전 과립 형성 후의 건조 과립에 크로스카멜로스 나트륨과 스테아린산마그네슘를 첨가하여, 재료 백에서 5분 동안 혼합한다.
⑥ 정 형성
13mm×6.5mm 타원형 몰드 정 형성기를 사용하며, 정 중량 제어: 중량 차이는 ±5.0%로 제어하여야 하고, 마손도: 응당 0.7% 이하여야 한다.
⑦ 피복
피복으로 중량이 약 3% 증가한다.
⑧ 흰 플라스틱 병 포장
전자기 유도 알루미늄박 밀봉기계로 개구를 밀봉하고, 알루미늄으로 치밀하게 밀봉하며, 외관이 정결하다.
6. 품질 검사 데이터
상기 공정에 따라 3 배치의 중간 테스트 규모의 샘플을 제조하는 바, 각 배치가 1만 정이며, 주요한 항목 검사 표5를 참조할 수 있다.
표5 화합물 B 정 주요 항목 검사 결과
Figure pct00007
3 배치의 샘플 검사 주요 항목 결과로부터 볼 때, 본 제품의 공정은 비교적 안정적이다.
7. 제제의 관련 특성
(1) 용해 곡선
중국약전 2015 버전 4부 첨부 0931 용해도 측정 제2법(슬러리 방법)에 의하여 용해도 측정을 진행하는 바, 각각 1000ml의 0.01mol/L 염산 용액, pH 4.0 초산 완충염, pH 6.8 인산 완충염과 물을 사용하여 용해 매질로 하고, 37.0±0.5℃ 하에서 50rpm의 슬러리 속도로 용해 시험을 진행한다. 4 배치의 제제의 서로 다른 용해 매질 중의 용해 곡선을 비교한다.
4 가지 용해 매질의 용해 곡선은 첨부된 바와 같다. 본 제품은 0.01mol/L 염산 용액, pH 4.0 초산 완충염과 pH 6.8 인산 완충염을 용해 매질로 하고, 15분 동안에 85% 이상 용해되며, 물을 용해 매질로 할 때 15분에 용해가 85%에 근접한다.
(2) 관련 물질
3 배치의 관련 물질 검사 결과는 표6을 참조할 수 있다.
표6 3 배치의 화합물 B의 관련 물질 측정 결과
Figure pct00008
본 제품의 원료 성질이 비교적 안정적이고, 제제 중 원료/보조 재료 상용성이 비교적 훌륭하며, 단일 이물질이 0.1%를 초과하지 않고, 3 배치의 제제 관련 물질은 모두 규정에 부합된다.
(3) 안정성
① 영향 요소 시험
배치 번호: 배치 1; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병
표7 영향 요소 검토 결과
Figure pct00009
결론: 화합물 B 정제의 고온, 고습, 빛 조사 조건 하에서 0, 5, 10, 30일 시험 결과: 샘플 성상, 관련 물질, 용해도, 함량이 0일에 비하여 현저한 변화가 존재하지 않는다.
② 가속 시험
배치 번호: 배치 1; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 40℃±2℃, RH75%±5%.
표8 가속 안정성 검토 - 배치 1
Figure pct00010
배치 번호: 배치 2; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 40℃±2℃, RH75%±5%.
표9 가속 안정성 검토 - 배치 2
Figure pct00011
배치 번호: 배치 3; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 40℃±2℃, RH75%±5%.
표10 가속 안정성 검토 - 배치 3
Figure pct00012
중간 결론: 화합물 B 정제의 3 배치의 샘플 가속 6개월 안정성 시험 결과: 본 제품 성상, 관련 물질, 용해도 및 함량은 0개월에 비하여, 각 항목 검사 지표는 모두 현저한 변화가 존재하지 않으며, 본 제품 가속 안정성 시험 결과가 양호하다는 것을 표시한다.
③ 장기 시험
배치 번호: 배치 1; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 30℃±2℃, RH65%±5%
표11 장기 안정성 검토 - 배치 1
Figure pct00013
배치 번호: 배치 2; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 30℃±2℃, RH65%±5%
표12 장기 안정성 검토 - 배치 2
Figure pct00014
배치 번호: 배치 3; 배치: 1만 정; 규격: 0.1g; 포장: 내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병; 검토 조건: 30℃±2℃, RH65%±5%
표13 장기 안정성 검토 - 배치 3
Figure pct00015
중간 결론: 화합물 B 정제의 3 배치의 샘플 장기 12개월 안정성 시험 결과: 본 제품 성상, 관련 물질, 용해도 및 함량은 0개월에 비하여, 각 항목 검사 지표는 모두 현저한 변화가 존재하지 않으며, 본 제품 장기 안정성 시험 결과가 양호하다는 것을 표시한다.
결론: 화합물 B 정제의 3 배치의 샘플 가속 6개월 및 장기 12개월 안정성 시험 결과: 본 제품은 주어진 포장 조건 하에서(내복 고체 약용 고밀도 폴리에틸렌 병) 밀봉 보전하면, 샘플 안정성을 양호하게 확보할 수 있다.
지적하여야 할 바로는, 당업계의 기술자들은 본문의 내용을 참조하여 적당하게 공정 파라미터를 개선하여 구현할 수 있는 모든 유사한 교체와 개변은 당업계의 기술자로 말하면 자명한 것으로서, 이는 모두 본 발명에 속한다 할 것이다.

Claims (10)

  1. 항부정맥의 약물 조성물에 있어서, 상기 약물 조성물은,
    1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 활성 성분;
    조성물 총 중량 기반의 30％ ～ 80％인 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 포함하는 보조 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분은 조성물 총 중량의 40％ ～ 60％를 차지하는 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분의 중량비가 1 : 1.8 ～ 2.2 : 0.9 ～ 1.1인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 붕해제를 더 포함하며;
    상기 붕해제는 카복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 폴리비닐폴리프롤리돈으로부터 선택되는 적어도 한 가지인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 붕해제 함량은 조성물의 총 중량 기반의 1 ～ 30%로부터 선택되고, 바람직하게는 2.5 ～ 4%인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 윤활제를 더 포함하며;
    상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연, 글리세릴베헨산염, 라우릴황산나트륨, 수소화 식물성 기름, 콜로이드 이산화규소, 활석분, 콜로이드 이산화규소로부터 선택되는 적어도 한 가지이고, 바람직하게는 스테아린산마그네슘과 콜로이드 이산화규소로부터 선택되는 한 가지이며;
    상기 윤활제 함량은 조성물의 총 중량 기반의 0.5% ～ 5%로부터 선택되고, 바람직하게는 0.7%인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 상기 활성 성분과 상기 보조 재료를 혼합 제립과 건조를 포함하는 공정을 거친 후 획득한 과립제, 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 접착제를 더 포함하며;
    상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스로부터 선택되는 적어도 한 가지이며; 상기 접착제의 함량은 조성물의 총 중량 기반의 0.5 ～ 10%로부터 선택되고, 바람직하게는 1.25%인 것을 특징으로 하는 항부정맥의 약물 조성물.
  9. 제1항의 상기 약물 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 해당 방법은,
    a)활성 성분과 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 혼합하여 체 치는 단계;
    b)습식 제립을 진행하는 단계;
    c)동적 건조를 진행하는 단계;
    d）완전 과립 형성, 혼합 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약물 조성물이 정제일 때, 해당 방법은,
    중량비 43.6 : 13.2: 26.4: 13.2부에 따라 1-(3-메탄술폰아미드벤질)-6-메톡시,7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 인산염, 락토오스, 미정질 셀룰로오스와 전호화 전분을 달아 균일하게 혼합한 후, 80 메쉬 체로 치는 단계;
    3%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 75% 에탄올 용액을 첨가하여 연성 재료를 제조하고, 20 메쉬 체로 쳐 제립하는 단계;
    열풍 순환 오븐을 사용하여, 50℃로 통풍 건조시키는 단계;
    20메쉬 체를 사용하여 완전한 과립을 형성하는 단계;
    완전 과립 형성 후의 건조 과립에 크로스카멜로스 나트륨 2.9부와 스테아린산마그네슘 0.7부를 첨가하여 혼합하는 단계;
    정 형성 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 제조하는 방법.
KR1020227033080A 2020-03-31 2021-03-08 항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법 KR20220145878A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010246916.0A CN113456639B (zh) 2020-03-31 2020-03-31 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法
CN202010246916.0 2020-03-31
PCT/CN2021/079508 WO2021196982A1 (zh) 2020-03-31 2021-03-08 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220145878A true KR20220145878A (ko) 2022-10-31

Family

ID=77866147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227033080A KR20220145878A (ko) 2020-03-31 2021-03-08 항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230135963A1 (ko)
EP (1) EP4129289A4 (ko)
JP (1) JP2023524625A (ko)
KR (1) KR20220145878A (ko)
CN (1) CN113456639B (ko)
WO (1) WO2021196982A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404375B (zh) * 2022-01-21 2023-06-27 武汉九珑人福药业有限责任公司 一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100422156C (zh) * 2003-07-02 2008-10-01 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用
CN104693115B (zh) * 2013-12-06 2017-06-16 上海医药工业研究院 手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN105362245A (zh) * 2014-08-30 2016-03-02 山东中泰药业有限公司 含有索利那新的片剂组合物及其制备方法
EP3002005A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-06 Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch
CN107778232B (zh) * 2016-08-31 2021-05-28 上海医药工业研究院 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
CN107793356B (zh) * 2016-08-31 2021-07-27 上海医药工业研究院 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
US10676442B2 (en) * 2016-08-31 2020-06-09 China State Institute Of Pharmaceutical Industry Salt derivative of tetrahydroisoquinoline and crystalline thereof and preparation method therefore and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023524625A (ja) 2023-06-13
EP4129289A1 (en) 2023-02-08
CN113456639B (zh) 2024-01-26
WO2021196982A1 (zh) 2021-10-07
CN113456639A (zh) 2021-10-01
US20230135963A1 (en) 2023-05-04
EP4129289A4 (en) 2024-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4743321B2 (ja) フェソテロジンを含む安定した医薬組成物
US9278063B2 (en) Press-coated orally-disintegrating tablets
CN106074445B (zh) 包衣药物球状体及其制备消除或减少病症的药物的用途
WO2007003113A1 (fr) Compositions de matieres premieres pour une capsule creuse contenant du polyose d'origine vegetale et procede de preparation d'une telle capsule
CN109996542A (zh) 包含二胺衍生物的口腔崩解片
CN103768063B (zh) 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法
JP2019108324A (ja) リバーロキサバン含有医薬組成物
KR20220145878A (ko) 항부정맥의 약물 조성물 및 제조 방법
EP2374450B1 (en) Flupentixol compositions
CN104721207B (zh) 一种药物组合物
CN103565773B (zh) 一种盐酸普拉格雷的药物组合物
BR112014020184B1 (pt) Preparação farmacêutica que contém anlodipina e ra-mipril
US8900628B2 (en) Hard capsule and method for producing same
CN104644595A (zh) 一种含有氯吡格雷的固体药物组合物
CN106994121A (zh) 一种用于治疗癌症的药物组合物
CN108261409A (zh) 一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法
JP7271869B2 (ja) レボセチリジン含有錠剤
CN101773508B (zh) 一种稳定的三氟柳药物组合物
Refaat et al. A dual strategy to improve psychotic patients' compliance using sustained release quetiapine oral disintegrating tablets
JPWO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
CN101242841A (zh) 微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]及其盐的速释和高载药的药物制剂
CN105435237B (zh) 一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法
CN107205984B (zh) 吡咯甲酰胺的固体组合物
RU2609198C1 (ru) Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения
CN105125512B (zh) 一种晶v型葛根素片剂及其制备方法