CN101631533A - 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101631533A
CN101631533A CN200880005272A CN200880005272A CN101631533A CN 101631533 A CN101631533 A CN 101631533A CN 200880005272 A CN200880005272 A CN 200880005272A CN 200880005272 A CN200880005272 A CN 200880005272A CN 101631533 A CN101631533 A CN 101631533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cellulose
controlled release
cilostazol
release preparation
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880005272A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101631533B (zh
Inventor
朴晋佑
申光炫
权珉贞
裴埈浩
全焘容
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PACIFIC制药株式会社
Amorepacific Corp
Pacific Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Amorepacific Corp
Pacific Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amorepacific Corp, Pacific Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Amorepacific Corp
Publication of CN101631533A publication Critical patent/CN101631533A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101631533B publication Critical patent/CN101631533B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

控释制剂，其包含含有分散在增溶剂中的西洛他唑或者其药物学可接受的盐的颗粒以及包住所述颗粒的能够形成水凝胶的可溶蚀材料，在其长时间驻留在胃和肠期间，其可通过缓慢释放而维持血液中恒定的西洛他唑水平，从而最小化由所述药物或者增溶剂的迅速释放所引起的副作用。

Description

含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及西洛他唑的控释制剂以及制备所述制剂的方法。
背景技术
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用。
西洛他唑具有差的水溶解度(1μg/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减少。因为西洛他唑的常规控释剂型对在所需吸收部位的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂的形式。然而，当口服给药时这种西洛他唑速释剂型可以导致血液中药物浓度的突然的升高，导致副作用如头痛，并且由于为了将其药理学活性维持在恒定水平，所述速释剂型应该以50至100mg的量每天两次给药，因此其剂量是不方便的。
因此，一直有很多尝试以研制没有上述问题的西洛他唑持续释放或者控释剂型。
例如，国际专利公开第WO 97/48382号披露包含至少2个使用羟丙基甲基纤维素作为主要的基质制备的微型片剂的多单位形式的西洛他唑持续释放剂型，以及国际专利公开第WO 96/21448号披露包含西洛他唑以及乙烯-乙烯醇共聚物的颗粒尺寸直径低于2,000μm的树脂颗粒形式的持续释放剂型。然而，由于具有有限的吸收部位的可溶性差的西洛他唑释放过于缓慢，这些持续释放制剂的药物吸收效率较低。
为了解决该问题，国际专利公开第WO 00/57881号以及美国专利公开第2002/0058066号提出包含外层以及核的剂型，所述外层在上胃肠道(小肠)缓慢地释放药物而所述核在下段小肠以及结肠迅速释放药物。此外，国际专利公开第WO 2005/023225号报道了持续释放西洛他唑剂型，其通过以下步骤获得：将西洛他唑溶解在有机溶剂中，将西洛他唑沉积在含有添加剂如微晶纤维素、乳糖、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠的多孔惰性载体的表面上以增加西洛他唑的溶解度，并且然后将所得到的产品与持续释放聚合物混合。然而，这些剂型具有以下问题：制备方法非常地复杂，并且所述剂型所需要的每日剂量变得过于大而不便于患者舒适地服用药物。
发明内容
因此，本发明的目的是提供含有西洛他唑或者其药物学可接受的盐的改善的控释制剂。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述制剂的方法。
本发明的一个方面提供了西洛他唑的控释制剂，其包含：
(A)包含均匀地分散在增溶剂中的西洛他唑或者其药物学可接受的盐的颗粒，以及
(B)用于形成所述颗粒分散在其中的水凝胶的可溶蚀材料。
本发明的另一个方面提供了用于制备所述西洛他唑控释制剂的方法，其包括：
(1)将西洛他唑或者其药物学可接受的盐与增溶剂混合，并使用固体分散法将所得混合物造粒以生成颗粒；以及
(2)向步骤(1)中所获得的颗粒中添加用于形成水凝胶的可溶蚀材料，并将所得混合物造粒以生成所述颗粒被包在其中的粒子。
具体实施方式
本发明的控释制剂可以包含西洛他唑或者其药物学可接受的盐、增溶剂、以及用于形成水凝胶的可溶蚀材料，基于所述制剂的总重量，它们的量分别为10至80重量％、0.1至50重量％以及5至80重量％。
以下，将如下详细地记载本发明的控释制剂的制备方法以及成分：
<步骤(1)>药物颗粒的制备
在根据本发明的步骤(1)中，将西洛他唑或者其药物学可接受的盐与增溶剂混合，并以所得混合物进行固体分散法以获得药物均匀地分散在其中的颗粒。
所述固体分散法可以是任何一种常规的熔融或者溶剂法。在使用熔融法的情况下，增溶的药物粒子可以如下制备：将西洛他唑与增溶剂混合、将所述混合物加热至所述西洛他唑或者增溶剂不会熔融以导致西洛他唑与增溶剂的分子水平的混合的温度、缓慢冷却所述混合物以形成固体簇、并且处理所述固体簇以获得所需要的大小的颗粒。当使用溶剂法时，通过增溶剂修饰所述含有西洛他唑的颗粒的表面，其可以制备如下：将所述西洛他唑以及增溶剂溶解在共溶剂中并且干燥所述溶液、或者在高速行星摆转混合器(rotation mixer)或者流化床制粒机中将西洛他唑与溶解或者分散在溶剂中的增溶剂混合。
1.活性成分(西洛他唑)
在本发明的控释制剂中，西洛他唑或者其药物学可接受的盐用作活性成分。基于所述制剂的总重量，西洛他唑可以以10至80重量％、优选30至50重量％的量使用。当所述量低于10重量％时，含有200mg的西洛他唑推荐日剂量的制剂的尺寸变得过大而不适于向患者口服给药，并且当其多于80重量％时，不能获得所需要的药物控释。
2.增溶剂
为了有效地控制在水中具有1μg/Ml或更少的低溶解度的西洛他唑的释放速率，将西洛他唑以及增溶剂进行固体分散法，产生具有提高的润湿性的药物粒子。
所述增溶剂可以是至少一种选自以下的成分：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精以及表面活性剂。所述表面活性剂可以包括但不限于至少一种选自以下的成分：阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、以及其混合物，优选聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化的(polyglycolized)甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、糖酯维生素E(聚乙二醇1000)琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸钠、以及其混合物。
基于所述制剂的总重量，增溶剂可以以0.1至50重量％、优选5至20重量％的量使用。
3.溶剂
在固体分散法中选择所述溶剂法的情况下，可以以适当的量使用水或者有机溶剂，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、或者其混合物。
<步骤(2)>最终的造粒
在根据本发明的步骤(2)中，将在步骤(1)中获得的含有增溶剂的药物颗粒与用于形成水凝胶的可溶蚀材料混合，并将所得混合物粒化。所述造粒方法可以通过常规的造粒方法实施，其包括以下步骤：干法制粒、湿法造粒、熔融造粒、流化床造粒；直接压缩；成型；以及挤出成型，并且其中优选的方法是流化床造粒、湿法造粒、熔融造粒、干法制粒、或者其组合。
在步骤(2)中获得的粒子可以配制为胶囊或者片剂的形式。
4.用于形成水凝胶的可溶蚀材料
一旦所述用于形成水凝胶的可溶蚀材料与外部液体接触，它立即在本发明制剂的表面上形成水凝胶层。水凝胶层的形成给予本发明的制剂三个显著的物理性质：本发明的制剂由核心部分、中间层以及最外层组成，所述核心不受外部液体渗透的的影响；中间层获得橡胶状聚合物的形式；以及所述最外层变得暴露于外部液体。核心部分以及中间层之间的界面被称为“溶胀面”(swelling front)，中间以及最外层之间的界面被称为“扩散面”(diffusion front)，最外层以及外部液体之间的界面被称为“溶蚀面”(erosionfront)。
当通过常规方法制备含有西洛他唑或者它的药物学可接受的盐的制剂时，所述核心以及中间层分别在体积上比可溶蚀层的体积大，导致排出未充分地增溶的状态的药物。就此而言，在使用固体分散法的本发明中，低1溶解度药物润湿性得以显著地改善，并且本发明的制剂显著地改变了排列在扩散以及溶蚀面之间的可溶蚀层，使得药物与所述可溶蚀层分离以快速溶解。
所述用于形成水凝胶的可溶蚀材料的典型实例包括聚氧化乙烯、羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸丙二醇酯、卡波普、海藻酸钠、黄原胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、洁冷胶(gellan gum)、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、acasia gum、以及其混合物。作为聚氧化乙烯，优选分子量为1,000,000至7,000,000的聚氧化乙烯，并且在羟基烷基纤维素之中特别优选羟丙基纤维素。在羟丙基烷基纤维素之中优选羟丙基甲基纤维素。
在25℃的室温下，所述形成水凝胶的可溶蚀材料可以具有50至15,000厘泊(cps)、优选50至4,000cps、更优选50至400cps的粘度。视所需要的药物释放速率而定，可以适当地将该粘度控制在上述范围之内。
基于所述制剂的总重量，所述用于形成水凝胶的可溶蚀材料可以以5至80重量％、优选10至50重量％的量使用。
本发明的制剂可以进一步包含被加到实施步骤(1)或者(2)之前的混合物中或者被加到实施步骤(2)之后获得的粒子中的药物学可接受的添加剂如粘合剂、稀释剂、溶胀剂以及润滑剂。
此外，在步骤(2)中获得的粒子可以包覆有包衣剂、增塑剂、着色剂、抗氧化剂、滑石、二氧化钛、调味剂、或者其混合物，以赋予本发明的制剂在例如颜色、稳定性、控释、抑制突破释放、以及掩味方面的合乎要求的性质。
所述包衣剂或者粘合剂可以以在水或者有机溶剂中的溶液的形式使用，并且所述有机溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、或者其混合物。
5.稀释剂
稀释剂的实例是乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖、以及其混合物。
6.粘合剂
粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素、以及其混合物。
7.溶胀剂
溶胀剂的实例是交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、环糊精、糊精衍生物、以及其混合物。
8.润滑剂
润滑剂的实例是硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、铅白、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸异丙酯、磷酸氢钙以及其混合物。
9.包衣剂
包衣剂的实例包括至少一种选自以下的成分：乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、醋酸酞酸纤维素钠(sodium celluloseacetatephthalate)、乙酰基酞酸纤维素(celluloseacetylphthalate)、酞酸纤维素醚(celluloseetherphthalate)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯、纤维素乙酰基酞酸酯、以及OpadryTM(Colorcon Co.)，并且示例性的甲基丙烯酸铵共聚物可以包括尤特奇RSTM或者尤特奇RLTM。
10.增塑剂
增塑剂的实例包括至少一种选自以下组中的成分：蓖麻油、脂肪酸、被取代的三酸甘油酯和甘油酯、柠檬酸三乙酯、分子量为300至50,000的聚乙二醇以及其衍生物。
根据本发明的方法，由固体分散法形成包含西洛他唑以及增溶剂的增溶的药物粒子，并且使其均匀地分散在用于形成水凝胶的可溶蚀材料中，从而增加接近药物颗粒的外部液体的流入并且增强所述药物在微环境下的润湿性以实现对药物释放和吸收速率的方便的控制。因此，本发明的控释制剂具有以下优点：它通过缓慢释放维持在血液中的恒定水平的西洛他唑，同时它长时间驻留在胃和肠中，从而最小化由药物或者增溶剂的迅速释放所引起的副作用并且增强患者依从性。
以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。
实施例
实施例1至9：西洛他唑的片剂的制备-(1)
将西洛他唑置于高速行星摆转混和器中，并向经历高速旋转的西洛他唑中缓慢添加十二烷基硫酸钠和溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L以获得颗粒。随后，将由此获得的颗粒与羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或者交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素以及磷酸氢钙混合，并进一步向所述混合物中添加溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L。将所得混合物洗涤并过14目筛以获得粒子，将其干燥、进一步通过18目筛过滤，并向其中添加硬脂酸镁润滑剂。然后，将所得混合物压制以获得片剂。使用的各成分的量如表1所示。
表1
Figure G2008800052723D00071
试验例1：溶出试验-(1)
使用USP溶出试验装置使实施例1至9中获得的片剂分别进行药物溶出试验。通过以50rpm/900ml使用含有0.5％十二烷基硫酸钠和0.71％氯化钠的溶液实施桨法测定药物溶出速率的时间-依赖性变化。结果如表2中所示。
表2
  时间(hr)   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7   实施例8   实施例9
  0   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  1   23.33   9.36   6.47   15.40   8.59   4.65   14.54   9.28   4.05
  2   47.31   17.38   13.81   28.98   18.62   9.46   29.70   16.46   8.49
  3   67.13   35.20   21.41   42.17   28.65   15.25   43.11   23.19   12.66
  4   80.91   42.11   29.25   56.57   37.91   23.22   54.00   30.06   18.83
  6   101.31   61.90   44.80   80.08   53.83   35.87   77.45   48.29   31.48
  8   -   79.16   59.85   94.85   66.46   48.57   92.50   64.10   44.35
  10   -   96.30   70.31   101.81   81.22   60.36   101.50   78.88   56.84
  12   -   100.59   84.23   -   92.80   70.78   -   91.10   68.44
  14   -   -   93.44   -   100.86   79.39   -   98.80   78.93
  16   -   -   99.19   -   -   87.07   -   101.02   87.56
由表2可见，释放速率主要受用于形成水凝胶的羟丙基甲基纤维素的量的影响；当羟丙基甲基纤维素的量增加时其变得缓慢。此外，实施例2、5和8获得的结果表明，用于形成水凝胶的材料的粘度显著地影响释放速率。因此，本发明的西洛他唑片剂的药物释放周期可通过控制所使用的用于形成水凝胶的物质的量或者粘度调节至在6小时直至16小时范围内的所需要时间长度。此外，据理解体外释放模式的时间-依赖性改变遵循零级动力学。
比较例1：含有西洛他唑的片剂的制备-(2)
将西洛他唑、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素以及海藻酸丙二醇酯混合，并向混合物中进一步添加溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L。将所得混合物洗涤并过14目筛以获得颗粒，将其干燥、进一步通过18目筛过滤，并向其中添加硬脂酸镁润滑剂。然后，将所得混合物压制以获得片剂。
实施例10：含有西洛他唑的片剂的制备-(3)
将西洛他唑与溶解在乙醇中的十二烷基硫酸钠混合，并将混合物干燥以形成固体物料。将所述物料碾磨，然后通过20目筛以获得颗粒。随后，将所述颗粒与微晶纤维素以及海藻酸丙二醇酯混合，并向混合物中进一步添加溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L。将所得混合物洗涤并过14目筛以获得粒子，将其干燥、进一步通过18目筛过滤，并向其中添加硬脂酸镁润滑剂。然后，将所得混合物压制以获得片剂。使用的各成分的量如表3所示。
表3
  成分(mg)  比较例1   实施例10
  西洛他唑  200   200
  海藻酸丙二醇酯  150   150
  微晶纤维素  105   105
  十二烷基硫酸钠  25   25
  羟丙基纤维素-L  15   15
  硬脂酸镁  5   5
  总重(mg)  500   500
试验例2：溶出试验-(2)
使用USP溶出试验装置使比较例1以及实施例10中获得的片剂分别进行药物溶出试验。通过以50rpm/900ml使用含有0.5％十二烷基硫酸钠的溶液实施桨法测定药物溶出率的时间依赖性变化。结果如表4中所示。
表4
  时间(hr)   比较例1   实施例10
  0   0.00   0.00
  1   6.37   15.18
  2   14.97   31.81
  3   23.51   48.62
  4   32.40   64.52
  6   50.64   90.75
  8   66.96   101.23
  10   81.26   -
  12   92.60   -
  14   100.70   -
如由表4中可见，在8小时之后，实施例10的片剂显示溶出率接近于100％，而比较例1的片剂显示约67％的相对低的溶出率，这表示比较例1的片剂的释放速率受所使用的药物的溶出速率支配，而非所述用于形成水凝胶的材料的量或者特性。
实施例11至19：含有西洛他唑的片剂的制备-(4)
将西洛他唑置于高速行星摆转混和器中，并向经历高速旋转的西洛他唑中缓慢添加十二烷基硫酸钠和溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L以获得颗粒。随后，将由此获得的颗粒与羟丙基甲基纤维素以及微晶纤维素混合，并向混合物中进一步添加溶解在乙醇中的羟丙基纤维素-L。将所得混合物洗涤并过14目筛以获得粒子，将其干燥、进一步通过18目筛过滤，并向其中添加轻质无水硅酸以及硬脂酸镁润滑剂。然后，将所得混合物压制以获得片剂。使用的各成分的量如表5所示。
表5
Figure G2008800052723D00101
*符号：A-羟丙基甲基纤维素2910
B-羟丙基甲基纤维素2208
试验例3：溶出试验-(3)
使用USP溶出试验装置使实施例11至19中获得的片剂分别进行药物溶出试验。通过以50rpm/900ml使用含有0.5％十二烷基硫酸钠和0.71％氯化钠的溶液实施桨法测定药物溶出速率的时间依赖性变化。结果如表6中所示。
表6
  时间(hr)   实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   实施例15   实施例16   实施例17   实施例18   实施例19
  0   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00
  1   8.05   2.99   2.73   1.90   2.41   2.40   3.50   3.80   3.22
  2   17.39   6.54   6.79   4.59   5.53   5.20   8.21   8.73   8.07
  3   -   14.67   10.98   7.45   8.80   9.00   18.98   20.22   18.54
  4   36.86   23.30   14.98   10.38   12.20   12.88   30.16   32.29   29.27
  6   55.01   32.61   22.71   16.25   19.01   19.78   41.28   43.92   39.93
  8   70.83   40.52   30.31   22.24   25.72   25.79   52.03   55.10   50.31
  10   84.41   48.61   37.85   28.48   32.41   31.76   62.33   65.24   60.14
  12   94.69   64.01   44.94   35.03   39.23   36.85   80.47   83.77   77.98
  16   102.72   77.93   57.87   48.58   51.72   47.84   93.61   97.23   91.03
  24   103.80   90.26   80.36   73.21   75.34   69.34   102.45   104.74   99.67
如由表6中可见，实施例11至19的片剂显示在16小时至24小时期间体外释放模式的时间-依赖性改变对应于零级动力学。换句话说，由这些结果确认，根据本发明使用最小化的量的增溶剂以及用于形成水凝胶的材料可有利地获得所述具有提高的药物溶出速率的制剂，从而抑制制剂大小的增加以及所述制剂在身体内的早期崩溃。
此外，上述结果表明至少两种不同粘度的水凝胶形成物质的共同使用使得方便地控制释放速率成为可能。
实施例20和21：含有西洛他唑的包衣片的制备-(5)
将实施例11和19中制备的片剂在包衣锅中用如表7所示的量的OpadryTM(Colorcon Co.)和纯化水的混合物连续地喷雾包衣。
表7
  成分(mg)   实施例20   实施例21
  欧巴代   20   20
  纯化水*   113.33   113.33
*：在制备工艺中被除去
试验例4：吸收试验
将实施例21中获得的片剂以及比较例2(PletaalTM(西洛他唑100mg，Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.))分别向beagle犬给药(Beijing MarshallBiotechnology Co.Ltd.，雄性，5.5周龄，6.94至8.88公斤)，以测定控释制剂中包含的西洛他唑的生物利用度。在6小时之后向其进一步给药比较例2中获得的片剂。给药之后定期自犬取血样，并分析血液药物浓度的时间-依赖性变化。基于所述分析结果，计算各片剂的最大血液浓度(Cmax)、到达最大血液浓度的时间(Tmax)以及血浆浓度曲线之下的面积(AUC)。结果如表8中所示。
表8
  Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   AUC(μg*hr/ml)
  比较例2(100mg*2次，间隔6hrs，n＝6) 0.60±0.26 2.60±1.34 4.76±2.81
  实施例21(200mg*1次，n＝6)   0.79±0.22   3.50±0.55   5.11±1.07
如表8所示，给药一次的实施例21的片剂显示相当于以6小时的间隔给药两次的比较例2的片剂的Cmax和AUC值，这表示本发明的制剂显示令人满意的持续释放模式。这表示即使当一天一次给药时，本发明的控释制剂也可维持血液中所需要的西洛他唑有效水平，从而增强患者依从性。
如上所述，本发明的控释制剂通过缓慢释放在其长时间驻留在胃和肠期间维持在血液中的恒定水平的西洛他唑，从而最小化由药物或者增溶剂的迅速释放所引起的副作用并且增强患者依从性。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。

Claims (20)

1.西洛他唑的控释制剂，其包含：
(A)包含均匀地分散在增溶剂中的西洛他唑或者其药物学可接受的盐的颗粒，以及
(B)用于形成所述颗粒分散在其中的水凝胶的可溶蚀材料。
2.如权利要求1所述的控释制剂，基于所述制剂的总重量，其包含10至80重量％的量的西洛他唑或者其药物学可接受的盐；0.1至50重量％的量的增溶剂；以及5至80重量％的量的用于形成水凝胶的可溶蚀材料。
3.如权利要求1所述的控释制剂，其中所述增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、羟基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、环糊精、表面活性剂、以及其混合物。
4.如权利要求3所述的控释制剂，其中所述表面活性剂选自聚(氧乙烯)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙二醇化的甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、糖酯维生素E(聚乙二醇1000)琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸钠、以及其混合物。
5.如权利要求1所述的控释制剂，其中所述用于形成水凝胶的可溶蚀材料选自聚氧化乙烯、羟基烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸丙二醇酯、卡波普、海藻酸钠、黄原胶、刺槐豆胶、羧甲基纤维素、洁冷胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、acasia gum、以及其混合物。
6.如权利要求1所述的控释制剂，其进一步包含药物学可接受的添加剂。
7.如权利要求6所述的控释制剂，其中所述药物学可接受的添加剂选自稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂、以及其混合物。
8.如权利要求7所述的控释制剂，其中所述稀释剂选自乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖、以及其混合物。
9.如权利要求7所述的控释制剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、明胶、淀粉、蔗糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素、以及其混合物。
10.如权利要求7所述的控释制剂，其中所述溶胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、直链淀粉、交联直链淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、纤维素衍生物、环糊精、糊精衍生物、以及其混合物。
11.如权利要求7所述的控释制剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、玉米淀粉、巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸、硅酸镁、合成硅酸铝、硬化油、铅白、二氧化钛、微晶纤维素、聚乙二醇4000和6000、十四烷酸异丙酯、磷酸氢钙、以及其混合物。
12.如权利要求1所述的控释制剂，其进一步包含含有包衣剂的包衣层。
13.如权利要求12所述的控释制剂，其中所述包衣剂选自乙基纤维素、虫胶、甲基丙烯酸铵共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟烷基纤维素酞酸酯、醋酸酞酸纤维素钠、乙酰基酞酸纤维素、酞酸纤维素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯、纤维素乙酰基酞酸酯、欧巴代、以及其混合物。
14.用于制备如权利要求1所述的西洛他唑控释制剂的方法，其包括：
(1)将西洛他唑或者其药物学可接受的盐与增溶剂混合，并使用固体分散法将所得混合物造粒以生成颗粒；以及
(2)向步骤(1)中所获得的颗粒中添加用于形成水凝胶的可溶蚀材料，并将所得混合物造粒以生成所述颗粒被包在其中的粒子。
15.如权利要求14所述的方法，其中基于所述制剂的总重量，所述西洛他唑或者其药物学可接受的盐以10至80重量％的量使用。
16.如权利要求14所述的的方法，其中基于所述制剂的总重量，所述增溶剂以0.1至50重量％的量使用。
17.如权利要求14所述的方法，其中基于所述制剂的总重量，所述用于形成水凝胶的可溶蚀材料以5至80重量％的量使用。
18.如权利要求14所述的方法，其进一步包括在实施步骤(1)或者(2)之前向所述混合物中或者向步骤(2)中获得的粒子中添加药物学可接受的添加剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述药物学可接受的添加剂选自稀释剂、粘合剂、溶胀剂、润滑剂、以及其混合物。
20.如权利要求14所述的方法，其进一步包括用包衣剂将步骤(2)中获得的粒子包衣。
CN2008800052723A 2007-02-16 2008-02-15 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN101631533B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070016352A KR20080076440A (ko) 2007-02-16 2007-02-16 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
KR10-2007-0016352 2007-02-16
KR1020070016352 2007-02-16
PCT/KR2008/000901 WO2008100106A1 (en) 2007-02-16 2008-02-15 Controlled release preparation containing cilostazoland process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101631533A true CN101631533A (zh) 2010-01-20
CN101631533B CN101631533B (zh) 2012-08-22

Family

ID=39690276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800052723A Expired - Fee Related CN101631533B (zh) 2007-02-16 2008-02-15 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100136119A1 (zh)
EP (1) EP2124891A4 (zh)
JP (1) JP2010519200A (zh)
KR (2) KR20080076440A (zh)
CN (1) CN101631533B (zh)
CA (1) CA2678482A1 (zh)
WO (1) WO2008100106A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133188A (zh) * 2011-03-18 2011-07-27 海南美兰史克制药有限公司 一种西洛他唑脂质体固体制剂
CN105596304A (zh) * 2014-11-18 2016-05-25 健亚生物科技股份有限公司 用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物
CN114533690A (zh) * 2022-03-22 2022-05-27 许昌市中心医院 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2481398A4 (en) * 2009-09-23 2013-03-06 Korea United Pharm Inc RETARD CILOSTA TOLL VEHICLE WITH IMPROVED ELUTION RATE AND MINIMAL SIDE EFFECTS
KR101068475B1 (ko) * 2009-12-29 2011-09-28 환인제약 주식회사 실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
TWI615157B (zh) * 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
JP6078514B2 (ja) * 2014-10-30 2017-02-08 コリア ユナイテッド ファーム，インク 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠
JP6103111B1 (ja) * 2016-05-24 2017-03-29 三生医薬株式会社 経口医薬組成物及び該組成物からなる粒子状製剤の製造方法
JP6259043B2 (ja) * 2016-10-20 2018-01-10 コリア ユナイテッド ファーム，インク 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠
KR20200053746A (ko) * 2018-11-09 2020-05-19 (주)아모레퍼시픽 졸-겔 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1168102A (zh) * 1995-01-10 1997-12-17 大制药株式会社 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂
JP3799093B2 (ja) * 1995-01-10 2006-07-19 大塚製薬株式会社 樹脂粒状物およびこれを含有する医療製剤
WO1997048382A2 (en) * 1996-06-18 1997-12-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit type prolonged action drug preparation
JPH1067657A (ja) * 1996-06-18 1998-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd マルチプルユニット型持続性製剤
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
JP4637338B2 (ja) * 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
US8206738B2 (en) * 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
KR20040081123A (ko) * 2002-01-11 2004-09-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2006030301A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
KR20070021830A (ko) * 2005-08-20 2007-02-23 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 및 아스피린 함유 서방정
KR20070024254A (ko) * 2005-08-26 2007-03-02 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 함유 서방정

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102133188A (zh) * 2011-03-18 2011-07-27 海南美兰史克制药有限公司 一种西洛他唑脂质体固体制剂
CN105596304A (zh) * 2014-11-18 2016-05-25 健亚生物科技股份有限公司 用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物
CN105596304B (zh) * 2014-11-18 2020-10-16 健亚生物科技股份有限公司 用于减缓周边血管疾病病患间歇性跛行症状的属喹啉酮衍生物的西洛他唑的新颖调配物
CN114533690A (zh) * 2022-03-22 2022-05-27 许昌市中心医院 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010519200A (ja) 2010-06-03
WO2008100106A1 (en) 2008-08-21
US20100136119A1 (en) 2010-06-03
CN101631533B (zh) 2012-08-22
KR20080076440A (ko) 2008-08-20
EP2124891A1 (en) 2009-12-02
CA2678482A1 (en) 2008-08-21
EP2124891A4 (en) 2013-05-29
KR20090122344A (ko) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101631533B (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
CN101636152B (zh) 含有西洛他唑的控释制剂及其制备方法
AU2002222567B2 (en) Composition improved in solubility or oral absorbability
CN102202673B (zh) 包含双醋瑞因的药物组合物
JP4827915B2 (ja) リファキシミンを含む胃抵抗性薬剤組成物
CN100560077C (zh) 药学组合物及其制备方法和用途
JP5322039B2 (ja) フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
CN101720221A (zh) 用于制备含他达那非的药物的方法
AU2014314231A1 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
JP2007504266A (ja) ジプラシドンの持続放出剤形
AU2005232583B2 (en) Delayed release formulations of 6-mercaptopurine
CN100361660C (zh) 左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其制药用途
CN103717223A (zh) 含甘磷酸胆碱或者其药学上可接受的盐的缓释药物组合物及其制造方法
CN104274409A (zh) 一种易于吞服的药物微球及其制备方法
JP2023534298A (ja) 難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法
PL192273B1 (pl) Preparat środka leczniczego w postaci pastylki o kontrolowanej dyfuzji lub w postaci układu matrycowego, o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej
TWI299994B (en) Anti-allergic agent pharmaceutical composition and production method therefor
CN104814923B (zh) 一种盐酸坦洛新缓释制剂及其制备方法和其应用
EP2533766B1 (en) Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate
CA2706730C (en) Single layered controlled release therapeutic system
CN106511293A (zh) 含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途
CN102670481A (zh) 单硝酸异山梨酯控释制剂及其制备方法
EP4062913B1 (en) Solid oral formulation of utidelone
US20240041893A1 (en) An Extended-Release Pharmaceutical Formulation of Viloxazine And Process For Preparation Thereof
JP2008115083A (ja) 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120822

Termination date: 20140215