CN114533690A - 含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及抗凝血药物西洛他唑新制剂及其制备方法。本发明提供的西洛他唑制剂含双层缓释片包括速释层、缓释层，其中速释层包括西洛他唑、亲水性氨基酸、药学上可接受的辅料，缓释层包括西洛他唑、缓释材料、药学上可接受的辅料。本发明通过将西洛他唑与亲水性氨基酸共粉碎，提高了西洛他唑的溶出度，并优选缓释材料，对西洛他唑的释放精准控制，体外释放可长达24h，延长其治疗作用。

Description

含抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及抗凝血药物西洛他唑的新制剂及其制备方法。
背景技术
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE(环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知其通过抑制PDE活性抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的促进、抗炎和抗溃疡作用、脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起重要的作用，此外还可通过抑制迁移至血管内皮细胞的血管平滑肌细胞的生长而预防动脉硬化等疾病。
目前在临床使用的主要是西洛他唑普通片剂，还有其它剂型的报道，例如，中国专利CN1562018A公开了西洛他唑的固体分散体；中国专利CN1403083A公开了西洛他唑的口崩片。上述速释制剂口服后迅速崩解，在短时间内在体内释放出大量多余的西洛他唑，因此会产生诸如头痛、严重的头部不适和疼痛感的副作用。
其次，西洛他唑速释制剂单次给药剂量为100mg，一般每天需要给药2-3次，给患者使用带来不便，同时由于睡眠时间等因素的影响，影响着药物稳态血药浓度，从而影响药效。为了克服这些缺陷，研发人员研制出西洛他唑释制剂，可间隔24小时给药一次，维持最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用。
中国专利CN1168102A公开了一种能在一段长时间内在体内连续地释放出所需量的西洛他唑的树脂微粒，它通过将西洛他唑掺入乙烯乙烯醇共聚物中以实现持续释放的目的，它主要采用熔融法制备，但是熔融法制备时需要用到氯仿等有机溶剂，这些溶剂的残留会对患者造成副作用，另外，熔融和成形过程中西洛他唑和共聚物易被氧化，这些不利因素都制约了它的生产和使用。
中国专利CN106511313A公开了一种西洛他唑缓释胶囊组合物及其制备方法，缓释胶囊组合物包括药用空心胶囊和空心胶囊内的内容物；内容物包括：西洛他唑，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯缓释骨架材料，阻滞剂，粘合剂，填充剂，抗粘剂，润滑剂。虽然在辅料中引入羟丙甲纤维素与邻苯二甲酸酐，增加肠溶性，减少西洛他唑在上消化道的吸收、增加其在下消化道的吸收，但是其溶出曲线显示溶出速率在不同时间段相差较大，溶出速度不均一，难以控制药物溶出，以至于难以维持体内血中恒定的药物浓度。
另外，由于西洛他唑溶解度低，易导致制剂溶出低、生物利用度低等问题，中国专利CN 100518737A公开了西洛他唑和亲水性物质混合后共同粉碎或研磨，以促进药物在制剂中的溶出的这样一种方法，但是溶出过快，5min溶出度达到56％-74％，容易造成血药浓度不稳定的问题。
发明内容
基于现有技术的基础，本发明克服了上述的不足，既解决了西洛他唑水溶性差导致的溶出度低的问题，又弥补了缓释制剂溶出速度不均一、难以控制的缺陷，提供了一种包含西洛他唑速释层和西洛他唑缓释层的双层片剂，速释层包括西洛他唑、亲水性氨基酸、药学上可接受的辅料；缓释层包括西洛他唑、缓释材料、药学上可接受的辅料。
具体而言，发明人通过如下技术方案进行解决的：
第一，为了解决西洛他唑水溶性差的问题，发明人进行了反复深入的研究和试验，发现将西洛他唑和亲水性物质，尤其是亲水性氨基酸，共同混合后粉碎或研磨，能增加西洛他唑的亲水能力，从而显著促进药物的溶出。根据单因素试验研究发现，甘氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸与西洛他唑共同混合研磨后，提升西洛他唑的溶出的效果较好，特别的，由于赖氨酸、精氨酸、组氨酸这三种亲水性氨基酸呈弱碱性(组氨酸的pH为7.0-8.5，精氨酸的pH约为9.0-10.0，赖氨酸的的pH约为8.5-9.0)，西洛他唑在与上述碱性亲水性氨基酸共同研磨后，不仅可以促进西洛他唑的溶出，还意外的发现，能够一定程度上提高制剂的稳定性。
第二，本发明的目的就是避免短时间内在体内释放出大量西洛他唑，提供一种缓释制剂，缓释时长达到24h，可以每日一次给药，方便使用。因此，发明人加入阻滞剂作为缓释材料来调节和控制西洛他唑的释放速度，发明人尝试使用骨架型缓释材料、包衣型缓释材料、增稠型缓释材料，发现利用骨架型缓释材料和包衣型缓释材料相结合的方式能够更加理想的控制西洛他唑的释放，最终通过大量试验得出虫胶和乙基纤维素的结合是较佳选择，进一步的，发明人对虫胶和乙基纤维素的使用比例进行优选，发现虫胶和乙基纤维素的重量比为1:2-4，尤其是1:3时，对西洛他唑的释放能够精准控制，体外释放可长达24h，延长其治疗作用。
第三，为解决缓释制剂溶出速度难以控制造成溶出不均一的问题，发明人通过理论计算和反复试验，将西洛他唑制成速释层+缓释层的双层片剂，已达到更为理想、平稳的药物释放效果，因此，速释层和缓释层中西洛他唑的比例成为解决这一问题的关键问题，也是难点问题，基于此，发明人通过尝试不同比例，重复大量单因素试验，最终确定了速释层和缓释层中西洛他唑的比例，发现在速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.2-1：1范围内，溶出均一，没有突释现象，更为优选的，在速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.5:1时，西洛他唑的溶出释放曲线更加平稳持久，溶出更加完全。
进一步的，所述西洛他唑双层缓释片中速释层各组分按重量份计算为：
西洛他唑 33-100份
亲水性氨基酸 2-6份
药学上可接受的辅料 50-200份
所述西洛他唑双层缓释片中缓释层各组分按重量份计算为：
西洛他唑 167-100份
缓释材料 10-20份
药学上可接受的辅料 20-100份。
进一步的，上述方案提及的速释层和缓释层中药学上可接受的辅料可以是填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、湿润剂等，但不限于此。其中，填充剂可以是糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、碳酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙等；崩解剂可以是羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、泊洛沙姆等；润滑剂可以是硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉等；粘合剂可以是聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素等；湿润剂可以是水、乙醇或其他溶剂等；但上述辅料均不限于此，可以根据需要做合理的试验进行选择与搭配。
基于上述技术方案，本发明提供了一种制备上述西洛他唑双层缓释片的方法，速释层采用粉末直接压片法，缓释层采用湿法制粒，具体包括以下步骤：
(1)速释层制备：将西洛他唑与亲水性氨基酸混合，共同粉碎均匀，加入粉碎后的药学上可接受的辅料，混合，得到速释层混合物粉末；
(2)缓释层制备：将西洛他唑与药学上可接受的辅料混合均匀，制粒，得到缓释层混合物颗粒；
(3)制粒：将步骤(1)所得速释层混合物粉末和步骤(2)所得缓释层混合物颗粒置于双层压片机压制成双层片。
上述提到，为了增加速释层中西洛他唑的溶解度，发明人采用将西洛他唑与亲水性氨基酸混合，共同粉碎的方法，但是粉碎的方法也分为开路粉碎、循环粉碎、闭路粉碎、自由粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎等，进一步的，发明人通过试验发现低温粉碎法更加合适，不会导致物料局部过热，与其他粉碎方式相比，不仅增加了速释层中西洛他唑的溶解度，还明显降低了西洛他唑的有关物质含量，提高了药效。
另外，为了进一步改善西洛他唑片的口感，控制药物释放速度以及释放部位，防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性，还可以对西洛他唑双层片包衣，例如，为了避免胃部刺激或胃酸影响，选择CAP、虫胶、HP-55等肠溶包衣材料进行包衣，控制西洛他唑在十二指肠释放；选择Eudragit L、Eudragit FS、Eudragit S等包衣材料进行包衣，控制西洛他唑在小肠、回肠部位释放。进一步探究显示，包衣增重为5％以上，西洛他唑溶出过慢，且遇溶剂后粘性较大，极易与食道内壁、胃肠内壁发生粘连，造成局部刺激，因此西洛他唑双层片包衣增重为2％-4％合适。
附图说明
图1：亲水性物质对西洛他唑双层缓释片的溶出影响
图2：亲水性氨基酸的添加量对西洛他唑双层缓释片的释放影响
图3：缓释材料对西洛他唑双层缓释片的释放影响
图4：缓释材料的比例对西洛他唑双层缓释片的释放影响
图5：速释层和缓释层中西洛他唑的比例对制剂释放度的影响
图6：亲水性氨基酸对西洛他唑双层缓释片的稳定性影响
图7：共同粉碎方式对本发明西洛他唑双层缓释片有关物质的影响
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1西洛他唑双层缓释片(1000片)
速释层：
Figure BDA0003557880310000041
Figure BDA0003557880310000051
缓释层：
Figure BDA0003557880310000052
制备方法：
(1)速释层制备：将西洛他唑与亲水性氨基酸混合，共同低温粉碎均匀，加入粉碎后的配方中辅料，混合，得到速释层混合物粉末；
(2)缓释层制备：将西洛他唑与配方中辅料混合均匀，加入适量纯化水，制粒，得到缓释层混合物颗粒；
(3)制粒：将步骤(1)所得速释层混合物粉末和步骤(2)所得缓释层混合物颗粒置于双层压片机压制成双层片。
实施例2西洛他唑双层缓释片(1000片)
速释层：
Figure BDA0003557880310000053
缓释层：
Figure BDA0003557880310000054
制备方法同实施例1。
实施例3西洛他唑双层缓释片(1000片)
速释层：
Figure BDA0003557880310000055
Figure BDA0003557880310000061
缓释层：
Figure BDA0003557880310000062
制备方法同实施例1。
实施例4探究亲水性物质的添加对西洛他唑双层缓释片的溶出影响
Figure BDA0003557880310000063
制备方法：
(1)速释层制备：将西洛他唑与亲水性物质混合，共同低温粉碎均匀，加入粉碎后的配方中辅料，混合，得到速释层混合物粉末；
(2)缓释层制备：将西洛他唑与配方中辅料混合均匀，加入适量纯化水，制粒，得到缓释层混合物颗粒；
(3)制粒：将步骤(1)所得速释层混合物粉末和步骤(2)所得缓释层混合物颗粒置于双层压片机压制成双层片。
为探究亲水性物质的添加对西洛他唑双层缓释片的溶出影响，发明人设计单因素试验，将亲水性物质的种类作为变量，这里仅展示具有代表性的5组试验，制备A、B、C、D、E五种西洛他唑双层缓释片，测定每组西洛他唑双层缓释片的溶出情况。
图1为A、B、C、D、E五组西洛他唑双层缓释片的药物释放情况，组A以乳糖作为亲水性物质与西洛他唑共同低温粉碎，增加溶出的效果有限，24h时累积释放度达到81％，但是2h时的释放度仅为14％，前期药物释放缓慢。B、C、D、E组添加亲水性氨基酸与西洛他唑共同低温粉碎，能够显著提高西洛他唑的溶出。
实施例5探究亲水性氨基酸的添加量对西洛他唑双层缓释片的释放影响
Figure BDA0003557880310000071
制备方法：
(1)速释层制备：将西洛他唑与亲水性氨基酸混合，共同低温粉碎均匀，加入粉碎后的配方中辅料，混合，得到速释层混合物粉末；
(2)缓释层制备：将西洛他唑与配方中辅料混合均匀，加入适量纯化水，制粒，得到缓释层混合物颗粒；
(3)制粒：将步骤(1)所得速释层混合物粉末和步骤(2)所得缓释层混合物颗粒置于双层压片机压制成双层片。
为探究亲水性氨基酸的添加量对西洛他唑双层缓释片的释放度影响，发明人设计单因素试验，将亲水性氨基酸的添加量作为变量进行研究，这里仅展示以组氨酸作为亲水性氨基酸的部分试验，制备A、B、C、D、E五种西洛他唑双层缓释片，测定每组西洛他唑双层缓释片24h之内的累积释放度。
图2显示组氨酸的添加量为1-8g对西洛他唑双层缓释片的释放度影响，经过计算，组氨酸与西洛他唑的重量比为1:11-33左右，能够促进前期(尤其是0-8h)西洛他唑的释放，溶出释放曲线更加平稳持久。
实施例6探究缓释材料的选择对西洛他唑双层缓释片的释放影响
Figure BDA0003557880310000081
制备方法同实施例1。
为探究缓释材料的种类对西洛他唑双层缓释片的释放度影响，发明人设计单因素试验，固定其他试验条件，将缓释材料的种类作为变量进行研究，这里仅展示部分试验，测定上述5组西洛他唑双层缓释片24h之内的累积释放度。图3直观的显示，以虫胶和乙基纤维素为缓释材料累积释放更加平稳持久，可长达24h以上。
实施例7探究缓释材料的比例对西洛他唑双层缓释片的释放影响
单因素试验变量：
A：缓释材料为虫胶：乙基纤维素＝1:3(重量比)
B：缓释材料为虫胶：乙基纤维素＝1:2(重量比)
C：缓释材料为虫胶：乙基纤维素＝1:4(重量比)
D：缓释材料为虫胶：乙基纤维素＝2:1(重量比)
其他试验条件同实施例1。
图4为虫胶与乙基纤维素的重量比对西洛他唑双层缓释片的累积释放度的影响，发现虫胶：乙基纤维素＝1:2-4的范围内，两种缓释材料可以相互配合发挥最持久稳定的缓释效果，使得西洛他唑溶出均一，没有突释现象。
实施例8探究速释层和缓释层中西洛他唑的比例对制剂释放度的影响
单因素试验变量为：
A：速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.2：1
B：速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为1：1
C：速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.5：1
D：速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.1：1
E：速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为1.2：1
其他试验条件同实施例1。
在此仅列举上述5组单因素试验，图5显示速释层和缓释层中西洛他唑的比例对缓释效果有很大影响，速释层中西洛他唑略多会发生突释现象，2h时药物累积释放量达到57.1％，远超过缓控释制剂释放度考察的标准，缓释效果不佳，如果缓释层中的西洛他唑添加量略多，则会造成2h之内药物释放过于缓慢，2h时药物累积释放量仅有16.5％，低于缓控释制剂释放度考察的标准(约30％)。因此，速释层和缓释层中西洛他唑的添加量需要准确控制，经过大量试验发明人得到速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为5：1范围时，缓释效果最佳。
实施例9探究亲水性氨基酸对西洛他唑双层缓释片的稳定性影响
Figure BDA0003557880310000091
Figure BDA0003557880310000101
其他试验条件同实施例1，设计单因素试验，探究亲水性氨基酸对西洛他唑双层缓释片的有关物质影响，各组片剂按市售包装，温度25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，在试验期间的第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月分别取样，照《中国药典》2020版高效液相色谱法(通则0512)测定有关物质含量。结果显示亲水性氨基酸能够提高本发明西洛他唑双层缓释片的稳定性，降低有关物质含量。对于亲水性氨基酸的添加量对西洛他唑双层缓释片的有关物质影响也已经进行了单因素试验，实施例1-3列举出的添加量范围就是最佳选择。
实施例10探究共同粉碎方式对本发明西洛他唑双层缓释片有关物质的影响
A：步骤(1)采用常温循环粉碎
B：步骤(1)采用低温粉碎
其他试验条件同实施例1，设计单因素试验，探究共同粉碎方式对本发明西洛他唑双层缓释片有关物质的影响。按市售包装，温度40±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间的第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，测有关物质含量。发现低温粉碎制备的西洛他唑双层缓释片在加速试验中显示有关物质含量低且基本不增加，稳定性高。在此只列举两组试验的结果，其他粉碎方式制备的制剂的稳定性也均已验证。
另外，关于本发明西洛他唑双层缓释片的其他检查和质量评价，例如物理性质、残留溶剂、氯化物、含量均匀度、硬度、脆碎度等，均符合标准。

Claims (10)

1.一种西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述西洛他唑双层缓释片包括速释层、缓释层，所述速释层包括西洛他唑、亲水性氨基酸、药学上可接受的辅料；所述缓释层包括西洛他唑、缓释材料、药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述西洛他唑双层缓释片中各组分按重量份计算为：
速释层：
西洛他唑 33-100份
亲水性氨基酸 2-6份
药学上可接受的辅料 50-200份
缓释层：
西洛他唑 167-100份
缓释材料 10-20份
药学上可接受的辅料 20-100份。
3.根据权利要求1所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述速释层和缓释层中西洛他唑的重量比为0.2-1：1，优选为0.5:1。
4.根据权利要求1所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述亲水性氨基酸为甘氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种，优选为赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述缓释材料为骨架型缓释材料、包衣型缓释材料、增稠型缓释材料中的一种或多种，优选为骨架型缓释材料和包衣型缓释材料的混合物。
6.根据权利要求5所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述缓释材料为虫胶、乙基纤维素的混合物。
7.根据权利要求6所述的西洛他唑双层缓释片，其特征在于，所述虫胶和乙基纤维素的重量比为1:2-4，优选为1:3。
8.一种制备权利要求1所述西洛他唑双层缓释片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)速释层制备：将西洛他唑与亲水性氨基酸混合，共同粉碎均匀，加入粉碎后的药学上可接受的辅料，混合，得到速释层混合物粉末；
(2)缓释层制备：将西洛他唑与药学上可接受的辅料混合均匀，制粒，得到缓释层混合物颗粒；
(3)制粒：将步骤(1)所得速释层混合物粉末和步骤(2)所得缓释层混合物颗粒置于双层压片机压制成双层片。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中采用低温粉碎法将西洛他唑与亲水性氨基酸共同粉碎。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，还可以对步骤(3)获得的双层片进行薄膜包衣，所述薄膜包衣增重为2％-4％。
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