RU2072840C1 - Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents

Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2072840C1
RU2072840C1 SU915001493A SU5001493A RU2072840C1 RU 2072840 C1 RU2072840 C1 RU 2072840C1 SU 915001493 A SU915001493 A SU 915001493A SU 5001493 A SU5001493 A SU 5001493A RU 2072840 C1 RU2072840 C1 RU 2072840C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
metoprolol
dosage form
form according
balls
salt
Prior art date
Application number
SU915001493A
Other languages
English (en)
Inventor
Эрик Иенссон Улф
Альберт Сьегрен Иен
Original Assignee
Актиеболагет Хессле
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20361706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2072840(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Актиеболагет Хессле filed Critical Актиеболагет Хессле
Application granted granted Critical
Publication of RU2072840C1 publication Critical patent/RU2072840C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине для лечения нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. Сущность изобретения: твердая лекарственная форма пролонгированного действия, непрерывно высвобождающая активное начало не менее 15 ч практически вне зависимости от рН желудочно-кишечного тракта, включает ядро, содержащее метопролол, и оболочку. Состоит из множества шариков размером 0,25 - 2 мм, ядра которых в количестве не менее 95 мас.% содержат метопролол в виде соли, растворимость которой в воде при 25oС составляет менее 600 мг/мл. Активное начало высвобождается со скоростью 3 - 7 мас. % в ч. На каждый шарик нанесена полимерная оболочка. Предпочтительно размер шариков 0,35 - 1,0 мм. Солью метопролола может быть бензоат или сорбат S-энантиомера метопролола. Содержимое шариков может включать соль метопролола, нанесенную на нерастворимое ядро из диоксида кремния. Нерастворимое ядро из диоксида кремния может иметь размер 0,1 - 1,0 мм, предпочтительно 0,15 - 0,3 мм или иметь размер 0,15 - 0,3 мм и быть покрытыми солью метопролола с образованием шариков размером 0,35 - 1,0 мм, покрытых полимерной оболочкой. Полимерная оболочка может быть из этилцеллюлозы или смеси ее с гидроксипропилметилцеллюлозой. Лекарственная форма может быть в виде желатиновой капсулы, заполненной шариками, покрытыми полимерной оболочкой, или в виде таблетки из спрессованных с фармацевтическими добавками шариков. 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Description

Предметом изобретения является новый фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением метопролола для лечения нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы.
Метопролол, имеющий структурную формулу
Figure 00000002

известен, например, из патента DE-2 106209. Этот лекарственный препарат, который является антагонистом β -адреноцептора, предпочтительно использовался в виде соли, например тертрата.
Метопролол блокирует адренергическую стимуляцию сердца и таким образом сокращает потребность в кислороде сердечной ткани. Очевидно этим объясняется благоприятное воздействие в случае стенокардии и кардиозащитное действие в случае инфаркта миокарда. Кроме того, метопролол нормализует кровяное давление у большой части больных, страдающих артериальной гипертонией, что, вероятно, является следствием дополнительного действия по регулированию периферического сопротивления кровотоку.
Больным, страдающим нарушениями деятельности сердечно-сосудистой системы, желательно иметь постоянную концентрацию введенного лекарственного препарата в крови. Таким образом, благоприятный эффект имеет регулируемое высвобождение лекарственного препарата в течение длительного периода времени. В соответствии с обычным курсом лечения больным прописывают одну быстрорастворимую таблетку два раза в день. Это ведет к изменению концентрации с высокими пиковыми значениями и спадами на протяжении дня.
С целью введения один раз в день метопролол заключали в таблетки нерастворимого матричного типа с регулируемым высвобождением, например, дурулес®.. Однако высвобождение лекарственного препарата из матричных таблеток является неудовлетворительным, так как примерно 50% дозы высвобождается в течение нескольких часов после введения. Поэтому возникло требование найти способ получения лекарственного препарата, характеризующегося более постоянным регулируемым высвобождением активного компонента в течение примерно 20 24 ч, в результате чего будет достигнута более равномерная концентрация в крови и эффективные профили воздействия на протяжении всего периода воздействия введенной дозы.
Для достижения регулируемого высвобождения, например, метопролола, вводимого один раз в день, может использоваться несущая система для лекарственного препарата, именуемая орос®. Oрос®. является одноэлементной системой, состоящей из осмотически активного ядра, включающего в основном вещество лекарственного препарата, окруженное полупроницаемой мембраной, в которой делается одно маленькое отверстие. Высвобождение лекарственного препарата из этой системы остается постоянным до тех пор, пока на мембрану воздействует постоянное осмотическое давление. 50 60% общего содержания лекарственного препарата высвобождается с постоянной скоростью (1).
В патенте SE-А-840085 был предложен способ получения продукта с кишечным покрытием, содержащего, например метопролол, и с медленным высвобождением активного соединения вблизи толстой кишки. Такой препарат не обеспечивает постоянного и медленного высвобождения метопролола независимо от показателя рН, что характерно для препарата в соответствии с этим изобретением.
Препараты в виде депо, содержащие большое число элементов меньшего размера, также известны, например, из патента ЕР 13263. В этом патенте описываются нейтральные в фармацевтическом отношении ядра, покрытые активным соединением. Эти ядра изготавливаются из растворимого материала, например лактозы.
Препарат в виде депо, включающий большое число маленьких элементов, обладает преимуществами в том отношении, что каждый элемент высвобождает лекарственный препарат с регулируемой скоростью, что не свойственно препарату в виде депо, состоящему из одного элемента, например матричной таблетки или таблетки, окруженной покрытием, которое регулирует высвобождение лекарственного препарата. Например, можно добиться воспроизводимого вывода элементов из желудка, когда используемые частицы меньше 1 2 мм. См. Богентофт К. и др. "Влияние пищи на поглощение ацетилсалициловой кислоты из дозированных форм с кишечным покрытием", "Еропиан джорналов клиникал фармаколоджи", 1978, с. 351 355. Дисперсия на большой площади желудочно-кишечного тракта обеспечивает более воспроизводимое общее время прохождения, что создает преимущество для поглощения. Кроме того, многоэлементный препарат предпочтителен по сравнению с одноэлементным препаратом, так как введенная доза распределяется в кишечнике. Опасность местного раздражения и накопления нескольких доз вследствие сужения пищеварительного тракта также значительно ниже.
Еще одним преимуществом многоэлементного препарата является то, что его можно разделить на меньшие порции, обладающие теми же свойствами поглощения. Это позволяет достичь большей гибкости при выборе размера дозы.
Предметом изобретения является препарат, содержащий метопролол в качестве активного ингредиента и характеризующийся регулируемой скоростью высвобождения лекарственного препарата на протяжении по крайней мере 15 ч. В результате создания препарата, содержащего большое число маленьких плотных частиц, включающих соль метопролола в качестве основного растворимого компонента и покрытых полимерной мембраной, включающей производные целлюлозы без протолизируемых групп, стало возможным получение препарата, обладающего регулируемой скоростью высвобождения метопролола, фактически независимой от показателя рН, на протяжении 16 24 ч.
Маленькие частицы, шарики, содержащие метопролол, имеют размер 0,25 2 мм, предпочтительно 0,35 1,0 мм.
Эти шарики могут состоять из одного метопролола или могут включать нерастворимые ядра, покрытые метопрололом. Эти шарики характеризуются очень высоким содержанием метопролола, предпочтительно 95 100 мас. растворимой части шариков. Нерастворимые ядра имеют размер 0,1 1,0 мм, предпочтительно 0,15 0,3 мм. Примерами нерастворимых ядер в соответствии с этим изобретением могут служить двуокись кремния и маленькие частицы стекла.
Шарики в соответствии с этим изобретением являются плотными, что означает, что их пористость составляет менее 15%
Как видно из фиг. 1, новый препарат отличается тем, что по меньшей мере 75% метопролола высвобождается в течение 20 ч и по меньшей мере 50% дозы метопролола высвобождается со скоростью 3 7 мас. в 1 ч.
Метопролол, используемый в этом препарате, может иметь форму рацемата или одного из энантиомеров, а именно s-изомера. (Предпочтительно концентрация s-изомера должна составлять по крайней мере 95% по отношению к R-форме).
Приемлемые растворимые соли метопролола характеризуются растворимостью менее 600 мг/мл в воде при температуре 25oС, предпочтительно 30 600 мг/мл в воде при температуре 25oС. Примерами приемлемых солей являются соли, образуемые из органических карбоновых кислот, предпочтительно с низким молекулярным весом. Особое предпочтение отдается сукцинату, фумарату или бензоату рацемического метопролола и бензоату или сорбату s-энантиомера метопролола.
Сильно растворимые соли, например тертрат, хлоргидрат, являются менее приемлемыми для осуществления настоящего изобретения.
Примерами приемлемых полимерных материалов являются этилцеллюлоза или смесь этилцеллюлозы с оксипропилметилцеллюлозой, оксипропилцеллюлозой, эудрагит RL или эудрагит RS.
Этилцеллюлоза выпускается в виде вариантов с различными степенями вязкости. В соответствии с этим изобретением необходимо использовать этилцеллюлозы, имеющую вязкость в интервале 10 50 сП, но также могут применяться другие типы этилцеллюлозы.
Эудрагит® представляет фирменное название ряда пленкопокрывающих веществ на основе полиакрилата, выпускаемых фирмой "Рем фарма". Эудрагиты RL и RS представляют сополимеры, синтезированные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония. Молярное отношение этих аммониевых групп к остаточным нейтральным сложным эфирам мета/акриловой кислоты составляет 1:20 для эудрагита RL и 1:40 для эудрагита RS, что приводит к различным характеристикам проницаемости.
В полимерный слой могут добавляться пластификаторы и/или пигменты с целью улучшения технических свойств слоя или изменения проницаемости покрытия. Примерами приемлемых пластификаторов могут служить эфиры лимонной кислоты, ацетилированные моноглицериды и триацетат глицерина, при этом особое предпочтение отдается ацетилтрибутилцитрату.
Полимерная мембрана изготавливается из одного или нескольких полимеров и обладает фактически независимыми от показателя рН характеристиками проницаемости в диапазоне показателей рН 1,8 8,0.
Каждый покрытый шарик метопролола в соответствии с этим изобретением образует отдельный элемент с регулируемым высвобождением, который высвобождает лекарственный препарат с заранее определенной скоростью. Поэтому шарики с покрытием в соответствии с этим изобретением делают возможным изготовлением и введение препарата в различных дозированных формах. Они могут быть заключены, например, в твердые желатиновые капсулы или саше либо спрессованы в таблетки, при этом они по-прежнему обеспечивают желаемый профиль концентрации в плазме и длительность воздействия.
В тех случаях, когда маленькие покрытые частицы метопролола таблетируются, их смешивают с добавками, например микрокристаллической целлюлозой, такой как авицел®, которая улучшает свойства таблетирования и облегчает процесс расщепления таблетки, в результате которого высвобождаются отдельные шарики.
Это изобретение делает возможным изготовлением фармацевтических дозированных форм, которые могут назначаться один раз в день и создавать при этом почти постоянную концентрацию лекарственного препарата в крови на протяжении всего интервала действия дозы до введения следующей дозы.
Способ изготовления препарата с регулируемым высвобождением представляет еще один аспект этого изобретения. После первоначального формования шариков, содержащих метопролол, полученные шарики покрывают полимерным слоем, описанным в примерах. Полимерную смесь растворяют в таком органическом растворителе, как этанол, изопропиловый спирт и/или метиленхлорид. Напыление может осуществлять в ванне для нанесения покрытия, но предпочтительно этот процесс осуществляется в псевдоожиженном слое. Этилцеллюлоза также может наноситься из водной дисперсии (латекс).
Препарат, полученный в соответствии с этим изобретением, оказывается особенно эффективным при лечении нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, и способ лечения таких состояний представляет еще один аспект этого изобретения (масса компонентов в примерах 1 5 дана в граммах).
Пример 1.
Фумарат метопролола 1440
Метиленхлорид 9618
Этанол 95%-ный 3888
SiO2 (0,15 0,25 мм) 375
Полимерный слой
Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сП 265,6
Оксипропилметилцеллюлоза 58,4
Ацетилтрибутилцитрат 36,0
Метиленхлорид 6141
Изопропиловый спирт 1544
В грануляторе с псевдоожиженным слоем фумарат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния из раствора 95%-ного метанола. 40 г полученных таким образом шариков (гранул) (фракция 0,4 0,63 мм) покрывали полимерным слоем, содержащим этилцеллюлозы с вязкостью 10 сП, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат, путем распыления раствора указанных веществ в метиленхлориде и изопропиловом спирте. Шарики с нанесенным покрытием затем помещали в твердые желатиновые капсулы.
Пример 2.
Сукцинат метопролола 1440
Метиленхлорид 9618
Этанол 95%-ным 3888
SiO2 (0,15 0,25 мм) 375
Полимерный слой
Этилцеллюлоза с вязкостью 50 сП 168,1
Оксипропилметилцеллюлоза 36,9
Ацетилтрибутилцитрат 22,8
Метиленхлорид 4167
Изопропиловый спирт 815
Добавки для таблеток
Микрокристаллическая целлюлоза 470,3
Кукурузный крахмал 117,6
Картофельный крахмал 10,6
Очищенная вода 342,2
Стеарат магния 1,2
Сукцинат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в примере 1. 400 г образованных таким образом гранул покрывали полимерной пленкой, содержащей этилцеллюлозы с вязкостью 50 сП, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат. Дополнительная масса для таблеток была получена путем мокрой грануляции сухой смеси микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала с водным раствором картофельного крахмала в планетарной мешалке. Равные количества (600 г) активных и дополнительных гранул в конечном счете смешивали со стеаратом магния 0,1% и прессовали в таблетки.
Пример 3. 100% сукцинат метопролола в форме плотных сферических гранул со средним размером частиц 0,42 мм. 400 г представленных выше гранул сукцината метопролола с частицами менее 0,63 мм покрывали смесью следующих веществ:
Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сП 177,1
Оксипропилметилцеллюлоза 38,9
Ацетилтрибутилцитрат 24,0
Метиленхлорид 4094
Изопропиловый спирт 1029
Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.
Пример 4.
Сукцинат метопролола 1440
Метиленхлорид 9618
Этанол 95%-ный 3888
SiO2 (0,15 0,25 мм) 375
Полимерный слой
Этилцеллюлоза N-10 166,2
Оксипропилметилцеллюлоза 39,0
Ацетилтрибутилцитрат 22,8
Метиленхлорид 3889
Изопропиловый спирт 978
Добавки для таблеток
Микрокристаллическая целлюлоза 429,3
Кукурузный крахмал 67,1
Порошкообразная лактоза 40,3
Поливидон 55,5
Очищенная вода 314,7
Стеарат магния 1,2
Покрытие для таблеток (12500 таблеток)
Оксипропилметилцеллюлоза 159,6
Полиэтиленгликоль 6000 39,9
Цветная двуокись титана 39,9
Очищенная вода 1356
Специальный парафин 1,6
Сукцинат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в приведенных выше примерах 1 и 2. 400 г полученных таким образом шариков (фракция 0,4 0,63 мм) покрывали полимерной смесью, также описанной выше. Полученные шарики с покрытием из сукцината метопролола смешивали с добавками в равных частях и после добавления 0,1% стеарата магния сухую смесь прессовали в таблетки. И наконец, на эти таблетки наносили покрытие в ванне для нанесения покрытия с помощью способа, описанного выше.
Пример 5. s-энантиомерный сорбат метопролола в форме плотных сферических гранул фракции 0,4 0,63 мм.
40 г представленных выше гранул сорбата метопролола с размером частиц менее 0,63 мм вместе с 360 г идеальных гранул с размером частиц в интервале 0,75 1,0 мм покрывали смесью следующих веществ:
Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сП 51,7
Оксипропилметилцеллюлоза 11,3
Ацетилтрибутилцитрат 7,0
Метиленхлорид 1194
Изопропиловый спирт 300
Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами.
Биофармацевтические исследования
Концентрации метопролола в плазме после введения одной дозы препарата с регулируемым высвобождением, содержащим 190 мг сукцината метопролола в соответствии с примером 4 описания изобретения, и концентрации в плазме после введения одной дозы препарата дурулес®, содержащего 200 мг тартрата метопролола, показаны на прилагаемой фиг. 2. 190 мг соли янтарной кислоты эквивалентны 200 мл тартрата метопролола. Сравнение производилось у 10 человек. Каждый результат представляет средние данные, полученные у 10 испытуемых. Как видно, препарат в соответствии с этим изобретением позволяет получить почти постоянную концентрацию метопролола на протяжении более 20 ч, в то время как нерастворимый матричный препарат создает нежелательную высокую концентрацию в плазме в течение первых часов после введения препарата.
Уменьшение частоты ударов сердца при физической нагрузке.
12 Испытуемым давали обычную таблетку, содержащую 100 мг тартрата метопролола, один раз в день, после чего частоту ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения измеряли и сравнивали с уменьшением частоты ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения у испытуемых, которым давали препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с примером 4 этого изобретения, содержащий 95 мг сукцината метопролола (что эквивалентно 100 мг тартрата метопролола). Уменьшение частоты ударов сердца проиллюстрировано на фиг. 3. Как видно, препарат по изобретению обеспечивает равномерное фармакодинамическое действие в течение 24 ч.
Лучшим вариантом осуществления этого изобретения в настоящее время считается пример 4.
В таблице иллюстрируется высвобождение метопролола из составов по примерам 1 4 в лабораторных условиях. Из таблицы видно, что по крайней мере 50% дозы метопролола высвобождается со скоростью, составляющей 3 7 мас. в 1 ч.

Claims (14)

1. Твердая лекарственная форма с регулируемым высвобождением активного начала, непрерывно высвобождающая активное начало не менее 15 ч практически вне зависимости от рН желудочно-кишечного тракта, включающая ядро, содержащее метопролол и оболочку, отличающаяся тем, что форма состоит из множества шариков размером 0,25 2 мм, ядра которых в количестве не менее 95 мас. содержат метопролол в виде соли, растворимость которой в воде при 25oС составляет менее 600 мг/мл, причем по меньшей мере 75% дозы метопролола высвобождается в течение 20 ч и по меньшей мере 50% дозы метопролола высвобождается со скоростью 3 7 мас. в 1 час, а на каждый шарик нанесена полимерная оболочка.
2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что размер шариков составляет 0,35 1,0 мм.
3. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что пористость шариков менее 15%
4. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что соль метопролола имеет растворимость в воде 30 600 мг/мл.
5. Лекарственная форма по п. 4, отличающаяся тем, что соль метопролола образована органической карбоновой кислотой.
6. Лекарственная форма по п. 5, отличающаяся тем, что солью метопролола является сукцинат или фумарат рацемического метопролола.
7. Лекарственная форма по п. 5, отличающаяся тем, что солью метопролола является бензоат или сорбат S-энантиомера метопролола.
8. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что непокрытые шарики содержат соль метопролола, нанесенную на нерастворимые ядра из диоксида кремния.
9. Лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что нерастворимые ядра из диоксида кремния имеют размер 0,1 1,0 мм, предпочтительно 0,15 0,3 мм.
10. Лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что нерастворимые ядра из диоксида кремния имеют размер 0,15 0,3 мм и покрыты солью метопролола с образованием шариков размером 0,35 1,0 мм, покрытых полимерной оболочкой.
11. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что непокрытые шарики имеют размер 0,35 1,0 мм, содержат соль метопролола и покрыты полимерной оболочкой.
12. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что полимерная оболочка состоит из этилцеллюлозы.
13. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что полимерная оболочка состоит из смеси этилцеллюлозы с гидроксипропилметилцеллюлозой.
14. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что шарики с покрытием содержатся в твердых желатиновых капсулах.
15. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что покрытые шарики вместе с фармацевтическими добавками содержатся в прессованных таблетках, распадающихся на покрытые шарики при контакте с жидкостью желудочно-кишечного тракта.
SU915001493A 1985-10-11 1991-09-10 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний RU2072840C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8504721-5 1985-10-11
SE8504721A SE455836B (sv) 1985-10-11 1985-10-11 Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028342A Division SU1760969A3 (ru) 1985-10-11 1986-10-10 Способ получени твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2072840C1 true RU2072840C1 (ru) 1997-02-10

Family

ID=20361706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001493A RU2072840C1 (ru) 1985-10-11 1991-09-10 Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4957745A (ru)
EP (1) EP0220143B1 (ru)
JP (1) JPH0759506B2 (ru)
KR (1) KR940000100B1 (ru)
CN (1) CN1023293C (ru)
AT (1) ATE65391T1 (ru)
AU (1) AU588630B2 (ru)
CY (1) CY1616A (ru)
DD (1) DD259789A5 (ru)
DE (2) DE220143T1 (ru)
DK (1) DK165939C (ru)
DZ (1) DZ994A1 (ru)
ES (1) ES2003863B3 (ru)
FI (1) FI88579C (ru)
GB (1) GB2181348B (ru)
GR (2) GR890300059T1 (ru)
HK (1) HK101791A (ru)
HU (1) HU197839B (ru)
IE (1) IE59053B1 (ru)
IS (1) IS1529B (ru)
LT (2) LT3951B (ru)
LV (3) LV10913B (ru)
NO (1) NO172276C (ru)
NZ (1) NZ217696A (ru)
PH (1) PH22277A (ru)
PL (1) PL261802A1 (ru)
PT (1) PT83509B (ru)
RU (1) RU2072840C1 (ru)
SE (1) SE455836B (ru)
SG (1) SG95291G (ru)
SU (1) SU1760969A3 (ru)
UA (2) UA26211A (ru)
ZA (1) ZA869860B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008223B1 (ru) * 1999-12-17 2007-04-27 Ле Лаборатуар Сервье Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4892739A (en) * 1988-04-25 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties
US5268182A (en) * 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
DK0542926T3 (da) * 1990-08-07 1995-05-15 Pfizer Brug af grænsefladepolymeriserede membraner i frigivelsesanordninger
DE69212646T2 (de) * 1991-03-18 1997-03-13 Sepracor Inc Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol
JP3426230B2 (ja) * 1991-05-20 2003-07-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 複数層の制御放出処方剤
IT1252185B (it) * 1991-12-11 1995-06-05 Therapicon Srl Preparazioni farmaceutiche a liberazione programmata
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
SE9702338D0 (sv) * 1997-06-18 1997-06-18 Astra Ab An analytical method and industrial process including the same
SE9802537D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab Method for controlling a coating process
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
EP1117384A1 (en) * 1998-10-01 2001-07-25 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
DE19848651C1 (de) * 1998-10-22 2000-01-27 Porsche Ag Tülle für ein Kabelbündel
PT1146862E (pt) 1999-01-29 2003-09-30 Disphar Int Bv Composicoes farmaceuticas
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
US20040105886A1 (en) * 2001-02-16 2004-06-03 Chih-Ming Chen Divalproex sodium tablets
SE0100824D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method III to obtain microparticles
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
SI1355633T1 (en) * 2001-12-19 2005-06-30 Astrazeneca Ab NEW FILM COATING containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and polyvinyl acetate
DK1471887T3 (da) 2002-02-04 2010-06-07 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel
MXPA04009701A (es) * 2002-04-05 2005-05-27 Penwest Pharmaceuticals Co Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida.
SE0201110D0 (sv) * 2002-04-12 2002-04-12 Astrazeneca Ab New film coating
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7217300B2 (en) 2003-06-27 2007-05-15 Delphi Technologies, Inc. Method and apparatus for gasketing a fuel cell
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
US20050032879A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-10 Temple Okarter Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases
EP1722758A1 (en) * 2004-02-11 2006-11-22 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
US20060105044A1 (en) 2004-05-20 2006-05-18 Singh Bramah N Sustained release formulations of sotalol
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP1802285B1 (en) 2004-10-21 2013-02-27 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US8920837B2 (en) * 2005-07-01 2014-12-30 Rubicon Research Private Limited Sustained release dosage form
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
DE102005060393A1 (de) 2005-12-16 2007-06-21 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
US20090068260A1 (en) * 2006-02-24 2009-03-12 Tomer Gold Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
ATE536864T1 (de) * 2006-02-24 2011-12-15 Teva Pharma Metoprololsuccinat tabletten mit verlängerter freisetzung und verfahren für deren herstellung
WO2008012346A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Farmaprojects, S. A. Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
US20080107726A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pramod Kharwade Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics
US20080187579A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Pavan Bhat Extended-release dosage form
US20110014295A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-20 Glatt Air Techniques, Inc. Method of determining the weight of the coating to be applied to form a controlled release dosage form
DK2255791T3 (da) * 2009-04-03 2012-03-05 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Forlænget-frigivelse-farmaceutisk sammensætning omfattende metoprololsuccinat
TWI471146B (zh) 2009-12-02 2015-02-01 Aptalis Pharma Ltd 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
CN102670539A (zh) * 2011-03-14 2012-09-19 北京天衡药物研究院 琥珀酸美托洛尔渗透泵控释片
JP2016507576A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ 多数の２種類のペレットを含む多粒子医薬組成物
US9849093B2 (en) * 2013-03-15 2017-12-26 Cape Spear Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for administration to subjects with dysphagia

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US4036227A (en) 1973-04-25 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4291016A (en) * 1976-07-27 1981-09-22 Sandoz Ltd. Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate
GB1542414A (en) * 1976-08-19 1979-03-21 Standard Telephones Cables Ltd Arrangements for the controlled release of biologically active materials
DE2642032C2 (de) * 1976-09-18 1987-04-30 Rupprecht, Herbert, Prof. Dr., 8400 Regensburg Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien und eine siliciumdioxidhaltige Zubereitung
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
CH655658B (ru) * 1980-09-18 1986-05-15
US4439195A (en) * 1980-10-14 1984-03-27 Alza Corporation Theophylline therapy
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
GB2098867B (en) * 1981-05-21 1984-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4484921A (en) * 1982-02-01 1984-11-27 Alza Corporation Theophylline therapy utilizing osmotic delivery
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4642233A (en) * 1982-03-22 1987-02-10 Alza Corporation Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
BR8406921A (pt) * 1983-05-31 1985-06-04 Choong Gook Jang Composicoes secas de compressao,direta para formas de dosagem de liberacao controlada
GB2146531B (en) * 1983-09-15 1987-04-29 Stc Plc Controlled release system
SE457505B (sv) 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DE3586600T2 (de) * 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
GB2159715B (en) * 1984-06-04 1988-05-05 Sterwin Ag Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4036207, кл. 128 - 26, 1984. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008223B1 (ru) * 1999-12-17 2007-04-27 Ле Лаборатуар Сервье Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6296420A (ja) 1987-05-02
IS3151A7 (is) 1987-04-12
LV5751B4 (lv) 1997-06-20
NO863997D0 (no) 1986-10-07
JPH0759506B2 (ja) 1995-06-28
PL261802A1 (en) 1987-08-10
ATE65391T1 (de) 1991-08-15
LV5751A4 (lv) 1996-12-20
SE455836B (sv) 1988-08-15
SE8504721D0 (sv) 1985-10-11
DK165939B (da) 1993-02-15
GB2181348B (en) 1989-09-13
FI864108A0 (fi) 1986-10-10
EP0220143A1 (en) 1987-04-29
SE8504721L (sv) 1987-04-12
LTIP1680A (en) 1995-07-25
IS1529B (is) 1993-02-23
DE220143T1 (de) 1989-01-26
PH22277A (en) 1988-07-14
ES2003863B3 (es) 1992-01-16
KR870003778A (ko) 1987-05-04
PT83509A (en) 1986-11-01
SU1760969A3 (ru) 1992-09-07
LV10913A (lv) 1995-12-20
DK478186A (da) 1987-04-12
SG95291G (en) 1992-01-17
US4957745A (en) 1990-09-18
DD259789A5 (de) 1988-09-07
LTIP1679A (en) 1995-07-25
UA26211A (uk) 1999-07-19
DZ994A1 (fr) 2004-09-13
KR940000100B1 (ko) 1994-01-05
IE862492L (en) 1987-04-11
AU588630B2 (en) 1989-09-21
FI88579B (fi) 1993-02-26
DK478186D0 (da) 1986-10-07
NO863997L (no) 1987-04-13
FI88579C (fi) 1993-06-10
GR3002571T3 (en) 1993-01-25
EP0220143B1 (en) 1991-07-24
NZ217696A (en) 1989-05-29
NO172276B (no) 1993-03-22
LT3951B (en) 1996-05-27
HUT42324A (en) 1987-07-28
HK101791A (en) 1991-12-20
CN1023293C (zh) 1993-12-29
GR890300059T1 (en) 1989-06-22
UA39162C2 (ru) 2001-06-15
NO172276C (no) 1993-06-30
CN86106588A (zh) 1987-04-08
LV10913B (en) 1996-08-20
ZA869860B (en) 1987-05-27
GB2181348A (en) 1987-04-23
LV10914A (lv) 1995-12-20
AU6317186A (en) 1987-04-16
GB8623048D0 (en) 1986-10-29
ES2003863A4 (es) 1988-12-01
PT83509B (pt) 1989-05-31
DK165939C (da) 1993-07-05
IE59053B1 (en) 1993-12-15
HU197839B (en) 1989-06-28
FI864108A (fi) 1987-04-12
DE3680450D1 (de) 1991-08-29
CY1616A (en) 1992-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2072840C1 (ru) Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
US4927640A (en) Controlled release beads having glass or silicon dioxide core
US5246714A (en) Drug preparation
US5614218A (en) Controlled release preparation
US5952005A (en) Controlled release preparation for administering morphine
US4904476A (en) Formulations providing three distinct releases
US4728512A (en) Formulations providing three distinct releases
US6926909B2 (en) Chrono delivery formulations and method of use thereof
CA1293449C (en) Controlled release drug preparation
US6984402B2 (en) Chrono delivery formulations and method of treating atrial fibrillation
HRP920590A2 (en) New pharmaceutical preparation
SI8710339A8 (en) Process for obtaining pharmaceutical composition of metoprolol with controlled release
JPH0474331B2 (ru)