TWI471146B - 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物 - Google Patents

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Description

菲索特芬那定(FEXOFENADINE)微膠囊及包含其之組合物
本申請案主張2009年12月2日申請之美國臨時申請案第61/265,823號，2010年6月14日申請之美國臨時申請案第61/354,575號之權利，為所有目的，各案件之全部內容係以引用之方式併入本文中。
經口投與之最廣泛使用劑型包括錠劑及膠囊。然而，此等劑型具有許多缺點。例如，估計約50%族群有吞嚥錠劑之問題(參見Seager,50 J. Pharmacol.及Pharm. 375-382(1998))。特定言之，一些年老者難以吞嚥錠劑或膠囊，或難以用藥醫治不會或不樂意吞嚥錠劑或膠囊的小孩。此會導致較差的治療或不遵行治療，並因此對治療效力具不利影響。
許多活性物的苦味亦不容易讓藥劑灑在食物上，其原本係一種向小孩投與藥劑之常用方法。併入可嚼錠劑中的苦味藥物一般主要是由諸如乙基纖維素的水不可溶性聚合物經過厚實包覆，以便在錠劑壓縮期間及/或咀嚼期間抵抗經包覆藥物的破裂及苦味活性物的漏出，來遮蔽藥物味道。因此，此等可咀嚼錠劑在胃腸道中實質上需要2個小時或更長時間才完全釋放藥物。更近些年來，已引用口腔崩解錠劑(ODT)劑型，其在口腔中快速溶解或崩解，並因此不需要喝水即可攝取。其他合適口服劑型包括藥囊及微粒分散劑。此等藥劑具有方便性，尤其針對年老者與小孩。
菲索特芬那定(Fexofenadine)鹽酸鹽係組胺H1受體拮抗劑，且已經批准用於治療季節性過敏性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。然而，由於菲索特芬那定在低pH條件(即胃)下之溶解性低，因此調配法複雜。解決低溶解性之一個典型方法係調配藥物形成ODT(口腔崩解錠劑)形式。然而，該方法因菲索特芬那定鹽酸鹽之苦味而顯得複雜。
美國專利第6,723,348號描述含菲索特芬那定之口腔崩解錠劑(ODT)之製備，該口腔崩解錠劑係由菲索特芬那定經額外使用賦形劑粒化，然後採用流體床包覆聚合物包衣的形式。然而，製造製程係相當複雜且要求多個粒化、包覆及混合步驟。
本發明目的係藉由簡單方法提供呈遮蔽味道之立即釋放形式的微膠囊菲索特芬那定。
本發明提供遮蔽味道之立即釋放微膠囊(其包含菲索特芬那定及水不可溶性聚合物包衣)，及包含該等微膠囊的醫藥組合物。本發明亦揭示經共粒化之菲索特芬那定微膠囊。此等微膠囊及包含該等微膠囊的醫藥組合物具有適宜藥物含量及所需醫藥性質，包括併有味道遮蔽效果的菲索特芬那定之快速溶解。
本發明亦提供一種製備微膠囊及經共粒化微膠囊之方法，及包含遮蔽味道之立即釋放微膠囊的醫藥組合物(其包含菲索特芬那定及水不可溶性聚合物包衣)。製備微膠囊的方法包括以下步驟：(a)將水不可溶性聚合物溶解於有機溶劑中；(b)將菲索特芬那定懸浮於該有機溶劑中；(c)藉由相分離法，將該水不可溶性聚合物之包衣塗覆於菲索特芬那定上；及(d)自有機溶劑中分離微膠囊。
本發明醫藥組合物係可用於治療與發炎有關的病況，諸如季節性過敏性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。因此，本發明亦提供一種用於在個體中治療與發炎有關的病況之方法。該方法包括向有此需要之個體投與包含遮蔽味道之立即釋放微膠囊的醫藥組合物，其中該等微膠囊包含菲索特芬那定及水不可溶性聚合物包衣。
為所有目的，本文所引述之所有文件係以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「包衣重量」係指微膠囊包衣乾物重量除以整個微膠囊重量，乘以100。例如，包衣重量為20%意指針對指定微膠囊，包衣占微膠囊重量之20%。
如本文所用，術語「平均包衣重量」係指一群微膠囊之包衣重量平均值。例如，若指定數量中一半的微膠囊具有10%之包衣重量且另一半具有20%之包衣重量，則指定數量微膠囊的平均包衣重量係15%。
如本文所用，術語「微膠囊」係指包覆有水不可溶性聚合物包衣的藥物(例如，菲索特芬那定或其醫藥鹽、酯及/或溶劑合物，或其多形體)。
如本文所用，術語「微囊化」係指一種以水不可溶性聚合物包覆藥物之方法。
如本文所用且除非另有指明，否則提及之「菲索特芬那定」或其醫藥可接受鹽、酯及/或溶劑合物或其多形體。
如本文所用，術語「API」意指「活性醫藥成分」，例如菲索特芬那定或其醫藥用鹽、酯及/或溶劑合物或其多形體。
本發明提供菲索特芬那定微膠囊，一種包含遮蔽味道之立即釋放微膠囊的醫藥組合物，其包含菲索特芬那定及水不可溶性聚合物包衣。菲索特芬那定微膠囊可呈經共粒化之微膠囊形式，且亦可包含其他非活性成分及賦形劑。在本發明一個實施例中，菲索特芬那定係菲索特芬那定鹽酸鹽。
本發明之菲索特芬那定可為晶體或非晶體或其組合。包括任何菲索特芬那定結晶形，且可用於製備本發明之微膠囊、微膠囊顆粒及經共粒化之微膠囊。
本發明之水不可溶性聚合物可係形成包圍菲索特芬那定顆粒的任何適宜之醫藥可接受水不可溶性聚合物，且由此得到展現遮蔽味道及立即釋放性質的菲索特芬那定微膠囊。本發明使用之水不可溶性聚合物之實例包括乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、銨基-甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。在一實施例中，本發明之水不可溶性聚合物係乙基纖維素。
包衣中之聚合物的量及類型促進調節菲索特芬那定之釋放，使其可調節味道遮蔽及/或菲索特芬那定釋放的程度。在本發明中，包衣聚合物係不溶於水。本發明微膠囊的平均包衣重量係約2%至約40%，包括約5%，約10%，約13%，約15%，約17%，約18%，約20%，約25%，約30%，約35%，或約40%。一般而言，本發明微膠囊之平均包衣重量係約10%至約20%。更一般而言，平均包衣重量係約13%至約18%。在本發明之一實施例中，微膠囊具有約15%之平均包衣重量。
可藉由表面活性劑的處理改良微膠囊的水不可溶性之潤濕性。藉由將微膠囊懸浮於含表面活性劑的溶液中，或藉由流體化床噴霧製程，可將表面活性劑層塗覆於微膠囊。表面活性劑溶液包括至少一種表面活性劑及視需要選用之其他成分，諸如滑動劑及抗黏劑。在相關條件下，諸如(例如)室溫下，表面活性劑可溶於其中實際上不溶解包衣聚合物的溶劑中。適宜表面活性劑包括多庫酯鈉(DOSS)、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、Tween、Lutrol F68、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯等。其他潤濕劑可選自其中：羥基丙基纖維素、聚乙二醇600、1000、3350及6000。在一實施例中，表面活性劑係某種意義上為重量/重量%至約10重量/重量%。一般而言，溶液中之表面活性劑濃度係介於約0.25重量/重量%至約2重量/重量%之間，或介於約0.5重量/重量%至約1.5重量/重量%之間或介於0.45重量/重量%至0.75重量/重量%之間。在一實施例中，溶液中之表面活性劑的濃度係約0.45重量/重量%，在另一實施例中約0.6重量/重量%，在另一實施例中約0.75重量/重量%，在另一實施例中約1重量/重量%，在又另一實施例中約1.5重量/重量%。用於潤濕之方法亦係描述於US 6509034中。特定抗黏劑係二氧化矽。
若有必要，則可將一或多種其他防護性包覆層(例如，Opadry Clear等)塗覆於本發明之微膠囊上。
本發明之其他實施例係包覆水不可溶性聚合物的遮蔽味道菲索特芬那定微膠囊顆粒。
在本發明中，不少於80%的菲索特芬那定遮蔽味道立即釋放微膠囊具有低於500微米之粒徑分佈(PSD)，較佳地，不少於80%之微膠囊具有低於355微米之PSD，甚佳地，不少於80%的微膠囊具有低於250微米的PSD。在其他實施例中，不少於80%的微膠囊具有低於200微米之粒徑分佈。遮蔽味道立即釋放微膠囊亦可用於製備遮蔽味道立即釋放經共粒化之微膠囊。
其他實施例係一種經水不可溶物包覆的微膠囊及至少一種非活性成分的組合顆粒。當微膠囊使用至少一種非活性成分的一部份進行粒化時，即得到組合顆粒。
非活性成分可選自例如：由糖醇及醣類組成之群中，諸如蔗糖、黃原膠、β-環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、異麥芽酮糖醇、甘油、藻酸鹽、微晶纖維素、羧甲基纖維素或其混合物。與糖醇或醣類組合之崩解劑亦為適合加至菲索特芬那定微膠囊或組合顆粒中的非活性成分。
本文揭示之微膠囊組合顆粒係由具有水不可溶性包衣及至少一種非活性成分的菲索特芬那定微膠囊組成。微膠囊：非活性成分之比例的特定實施例係介於1：3與1：10間，介於1：5與1：8間及介於1:6與1：7間。
本發明之菲索特芬那定微膠囊組合顆粒具有相當於潤濕微膠囊的溶解釋放。在一實施例中，組合顆粒之粒度較佳係低於600 μm，其中很少量的顆粒在125 μm以下。減少細粒部份含量係適宜的，因為此部份幾乎完全是由未粒化的微膠囊組成，且此部份之高含量係與組合顆粒的低均勻性相關。
在一實施例中，組合顆粒具有以下特性：比例1：7；均勻性變異<5.0%；125 μm以下的細粒部份<5.0%；600 μm以上的部份<10.0%；製程產率約97.0%。本發明之另一特定實施例係其中具有以下特性的彼等組合顆粒：比例1：7；均勻性變異<5.0%；125 μm以下的細粒部份<5.0%；600 μm以上的部份<5.0%；製程產率約97.0%。
本發明之其他實施例係菲索特芬那定微膠囊組合顆粒及至少一種非活性成分顆粒之摻混物。非活性成分顆粒包含一或多種非活性成分，且可選自例如由糖醇及醣類組成之群，諸如蔗糖、黃原膠、β-環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、異麥芽酮糖醇、甘油、藻酸鹽、微晶纖維素、羧甲基纖維素或其混合物。與糖醇或醣類組合的崩解劑亦為適合加至組合顆粒中的非活性成分。較佳地，摻混物(亦稱為散裝混合物)具有以1：1比例之微膠囊組合顆粒及經粒化之非活性成分。較佳組合顆粒包含菲索特芬那定微膠囊，蔗糖及黃原膠，且經粒化之非活性成分包含蔗糖。
本發明之其他實施例係包含包覆水不可溶性聚合物的菲索特芬那定遮蔽味道微膠囊之醫藥組合物。該組合物包含菲索特芬那定微膠囊及可經粒化或未經粒化的另外至少一種非活性成分及/或至少一種賦形劑。
在本發明之一實施例中，本發明醫藥組合物包含菲索特芬那定微膠囊組合顆粒，與可經粒化或未經粒化的至少一種非活性成分摻混。本發明特定實施例係其中醫藥組合物具有1：1比例的微膠囊組合顆粒及至少一種經粒化的非活性成分。
本發明之醫藥組合物提供活性成分(例如菲索特芬那定鹽酸鹽)的立即釋放。在一實施例中，本發明之組合物於15分鐘內，在pH為6.8之JP第二流體(日本藥典(Japanese Pharmacopeia))中釋放至少約60%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在另一實施例中，本發明之組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約65%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在又另一實施例中，本發明之組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約70%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在又另一實施例中，本發明組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約75%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在又另一實施例中，本發明組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約80%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在又另一實施例中，本發明組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約85%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在又一實施例中，本發明組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約90%之菲索特芬那定鹽酸鹽。在另一實施例中，本發明組合物於15分鐘內在pH為6.8之JP第二流體中釋放至少約95%之菲索特芬那定鹽酸鹽。
在另一實施例中，上述組合物可組合至少一種額外醫藥賦形劑。供本發明組合物或劑型使用的賦形劑包括填料、稀釋劑、滑動劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等。其他醫藥可接受賦形劑包括酸化劑、鹼化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、螯合劑、著色劑、錯合劑、乳化劑及/或溶解劑、香料及香水、保濕劑、甜味劑、潤濕劑等。
適宜填料、稀釋劑及/或黏合劑之實例包括(但不限於)乳糖(例如噴霧乾燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、、各種級別、或Fast-)、微晶纖維素(例如，Avicel PH101、Avicel PH102、Ceolus KG-802、Ceolus KG-1000、Prosolv SMCC 50或SMCC90、各種級別、、Ming或Solka-)、羥基丙基纖維素、L-羥基丙基纖維素(較低度取代)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)(例如，Shin-Etsu,Ltd之Methocel E、F及K，Metolose SH，諸如(例如)4,000 cps級別Methocel E及Metolose 60 SH，4,000 cps級別Methocel F及Metolose 65 SH，4,000、15,000及100,000 cps級別Methocel K；及4,000、15,000、39,000及100,000級別Metolose 90 SH)、甲基纖維素聚合物(諸如(例如)Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥基乙基纖維素及其他纖維素衍生物、蔗糖、黃原膠、環糊精(例如，β-環糊精)、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、澱粉或改質澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉及米澱粉)、磷酸鈣(例如，一鹼價磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、骨膠原等或其組合。
稀釋劑之具體實例包括(例如)碳酸鈣、二鹼價磷酸鈣、三鹼價磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、黃原膠、β-環糊精等及其組合。
滑動劑與潤滑劑之具體實例包括(例如)二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其他硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟及甘油酯、輕礦物油、PEG、山萮酸甘油酯、膠態矽石、氫化植物油、玉米澱粉、富馬酸硬脂鈉、聚乙二醇、硫酸烷酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。
其他賦形劑包括(例如)調味劑、著色劑、味道遮蔽劑、pH調節劑、緩衝劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調節劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強劑、釋放性改質劑等。
香料劑之非限制實例包括(例如)以錠劑重量計之至高(例如)約3%的櫻桃、柳橙、香蕉、草莓或其他可接受水果香料或櫻桃、柳橙與其他可接受水果香料之混合物。另外，本發明組合物亦可包括以錠劑重量計之至高約2重量%的一或多種甜味劑，諸如天冬甜素(aspartame)、蔗糖素(sucralose)或其他醫藥可接受甜味劑，或此等甜味劑之混合物。此外，本發明之組合物可包括以錠劑重量計之至高為例如：約0.5重量%的一或多種FD&C著色劑。
抗氧化劑包括(例如)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、丁基羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫甘油、偏亞硫酸氫鈉、棓酸丙酯、次硫酸甲醛鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚半琥珀酸酯、TPGS或其他生育酚衍生物等。
本發明之菲索特芬那定微膠囊或經共粒化之微膠囊可調配成各種最終劑型，包括錠劑(例如口腔崩解咀嚼片、可分散錠、快速溶解錠、起泡錠)、硬質明膠膠囊及噴液、懸浮液、用於永久配製或現場配製懸浮液的藥囊及用於直接經口投與之藥囊。
在適宜非活性成分及其他可能賦形劑之存在下，本發明之微膠囊或經共粒化之微膠囊或其混合物亦可調配成無水糖漿。無水糖漿調配物係為了便於吞嚥所調配的快速溶解粉末。其可呈粉末形式直接投與，或首先與液體，例如與湯匙量之3-5 mL水或玻璃杯之15-50 mL水進行水合。調配無水糖漿的方法描述於美國公開案第2008/0064713號中，為所有目的，其係以引用之方式併入本文中。
較佳無水糖漿係由菲索特芬那定遮蔽味道微膠囊組合顆粒依1：1之比例，與經粒化的非活性成分組成；組合顆粒具有以下特性：微膠囊對非活性成分係以1：7之比例；該組合顆粒含有蔗糖及黃原膠，經粒化之非活性成分包含蔗糖。根據本發明之菲索特芬那定無水糖漿具有很難受填充步驟影響的物理化學性質，諸如粒度、溶解速度、味道遮蔽性。此無水糖漿具有高均勻性。在本發明之一實施例中，該組合顆粒之均勻性變異<5.0%；125 μm以下之細粒部份<5.0%；600 μm以上之部份<5.0%；製程產率約97.0%。
將無水糖漿充入藥囊或貼裝中。根據適當量取產品劑量之能力、最小之填充重量、機械應力對顆粒之影響及所使用之不同封裝組態來選擇藥囊。就扁平藥囊及不同填充重量而言，可使用任何已知封裝法。特定填充重量係300及600 mg，其可在本文中應用於製備極低投藥劑量之藥劑(15及30 mg)。最終封裝可能具有不同組態，諸如條狀包裝或扁平封裝；其中一種包裝實例包括在生產線上使用PE膜連接在一起之五盒。
可藉由凝聚法(係一種用於製造遮蔽味道微膠囊的有效技術)製備本發明之遮蔽味道菲索特芬那定微膠囊。凝聚製程包括鹽析大分子變成似液體之膠態液滴，而非固體或凝膠凝聚體。如美國專利第5,252,337、5,639,475、6,139,865及6,495,160號所述進行凝聚法，為所有目的，該等案件之全部內容係以引用之方式明確併入本文中。
藉由提供含在適宜溶劑中之水不可溶性聚合物的均質溶液，而製備本發明之微膠囊，其中活性成分及視需要選用之包衣添加劑係分散成懸浮液。然後採用相分離法，造成水不可溶性聚合物的不可溶解，其在活性成分顆粒周圍膠凝(凝聚)，形成微膠囊。例如經由溫度或pH之變化或藉由將相分離誘導劑(即相誘導劑)加至有機溶劑中，導致水不可溶性聚合物的不可溶解，而造成相分離。最後，硬化及若必要時回收所得微膠囊。
更具體言之，製備根據本發明遮蔽味道立即釋放顆粒的方法包括以下步驟：(a)將水不可溶性聚合物溶解於有機溶劑中；(b)將菲索特芬那定懸浮於該有機溶劑中；(c)藉由相分離法，將該水不可溶性聚合物之包衣塗覆於菲索特芬那定上；及(d)例如藉由過濾、離心法，自該有機溶劑分離微膠囊；及(e)藉由乾燥微膠囊而移除殘留有機溶劑。
如上所述，藉由溫度或pH變化或藉由將相誘導劑加入有機溶劑中，導致水不可溶性聚合物的不可溶解，來進行相分離步驟。在一實施例中，藉由將相誘導劑加入有機溶劑中，進行相分離步驟。本發明使用之適宜相誘導劑包括聚乙烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯、異戊二烯甲基丙烯酸酯聚合物、有機矽聚合物(諸如聚二甲基矽氧烷)、石蠟等。在一實施例中，相誘導劑係聚乙烯。
有機溶劑可係單種有機溶劑或其可包括有機溶劑之混合物。根據凝聚製程，所選擇之有機溶劑可以溶解包衣聚合物，但無法溶解活性成分。適宜有機溶劑包括環己烷或其他碳氫化合物溶劑。在一實施例中，有機溶劑係環己烷。
適宜水不可溶性聚合物之非限制實例包括乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物。在用於製備根據本發明之遮蔽味道立即釋放顆粒之方法的一實施例中，水不可溶性聚合物係乙基纖維素、相誘導劑係聚乙烯，溶劑係環己烷及菲索特芬那定係菲索特芬那定鹽酸鹽。
在流體化床中，藉由噴霧黏合劑溶液，將微膠囊(如上所述製備)與呈細粉形式的非活性成分(例如糖醇及/或醣類)進行共粒化，可製備遮蔽味道菲索特芬那定微膠囊組合顆粒。該方法包括以下步驟：1)微囊化菲索特芬那定：2)視情況潤濕微膠囊；3)將經潤濕或未經潤濕的菲索特芬那定微膠囊加入非活性成分中；4)噴霧黏合劑溶液；5)乾燥顆粒；及6)篩分顆粒。
在根據習知技術的習知粒化機中進行粒化。黏合劑溶液係由一或多種非活性成分組成，較佳係由兩種非活性成分組成；此特別適用於獲得微膠囊與蔗糖有效粒化。黏合劑溶液較佳係由蔗糖及黃原膠組成。其他非活性成分可選自由糖、糖醇、醣類、糖/糖醇與崩解劑之組合所組成之群。
此製程期間，將下列參數保持在控制下：黏合劑溶液之量；濕微膠囊與非活性成分間之比例；黏合劑溶液之噴霧速度；霧化壓力；氣流。在進口空氣溫度、進口氣流等之相同控制條件下乾燥顆粒。顆粒通過840 μm之不鏽鋼網篩分。
然後將組合顆粒與非活性成分顆粒摻混。最終摻混物包含以上組合顆粒及非活性成分顆粒。在特定實施例中，此醫藥組合物具有依1：1比例之組合顆粒及經粒化的非活性成分。
特定非活性成分顆粒係由蔗糖組成。藉由包括以下步驟之方法獲得顆粒：1)添加非活性成分；2)噴霧黏合劑溶液；3)乾燥顆粒；及4)篩分及校準。在此製程期間，控制以下實驗條件：待粒化粉末之量；溶液之噴霧速度；霧化壓力；及進口空氣之濕度。保持氣流恒定。在相同條件下進行所有乾燥步驟(進口空氣溫度、進口氣流等)。顆粒通過600 μm或840 μm之不鏽鋼網篩分。使大於840 μm之顆粒強迫通過600 μm篩分粒化機。
由組合顆粒、非活性成分顆粒與其他成分(諸如香料、滑動劑)在控制旋轉速度下混合物一段適宜時間。
菲索特芬那定無水糖漿的製備方法包括以下不同步驟：1)微囊化菲索特芬那定；2)視情況潤濕微膠囊；3)將經潤濕或未經潤濕之微膠囊與至少一種非活性成分(諸如蔗糖)進行共粒化；4)分開粒化非活性成分(諸如蔗糖)；5)混合步驟3)獲得之菲索特芬那定組合顆粒與步驟4)獲得之經粒化的非活性成分(諸如蔗糖)及視需要選用之其他成分(諸如香料及二氧化矽)；及6)將步驟5)之菲索特芬那定無水糖漿散裝混合物填充入藥囊中。
本發明進一步提供一種用於治療個體中與發炎有關的病況的方法。該方法包括將包含遮蔽味道立即釋放微膠囊之醫藥組合物投與有此需要之個體，其中該微膠囊包含菲索特芬那定及水不可溶性聚合物包衣。可根據本發明治療的與發炎有關的病況包括季節性過敏性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。
欲投與個體之菲索特芬那定鹽酸鹽的劑量可依接受治療的個體之年齡以及適應症而變化。菲索特芬那定鹽酸鹽之一般劑量係每日兩次15 mg，每日兩次30 mg，每日兩次60 mg及每日一次180 mg。因此，由本發明組合物製備之最終劑型包括(例如)15 mg之菲索特芬那定鹽酸鹽，30 mg之菲索特芬那定鹽酸鹽，60 mg之菲索特芬那定鹽酸鹽或180 mg之菲索特芬那定鹽酸鹽。
為說明之目的提供以下實例且不應構成本發明之限制。
實驗部份 1.　菲索特芬那定微膠囊 1.1　製備菲索特芬那定微膠囊之方法及設備
將環己烷傾注於微囊化反應器中。然後，在連續攪拌下，加入菲索特芬那定HCl、乙基纖維素(EC)及聚乙烯。加熱混合物然後冷卻。回收微膠囊，然後洗滌(一或多次)，過濾及在40℃之通風櫥或通風櫃中整夜乾燥(約16 h)。粉末通過300 μm孔篩目篩分。
表1 .製程流程表
1 在洗滌步驟期間移除　2 在乾燥步驟期間移除
製備若干批次之微膠囊；表2 中概述最終微膠囊中之乙基纖維素包衣的量(重量/重量%，以微膠囊增加之重量計算)
表2 .微膠囊之平均包衣重量
微膠囊之特徵為外觀、粒徑分佈、殘餘溶劑含量及溶解速度。在五個批次之微囊化製程結束時的顯微鏡評估顯示，包圍菲索特芬那定顆粒之適宜聚合物包衣沉積量與用以製備不同批次之聚合物的量一致(參見圖1-5 )。
如圖6及7所示，發現微膠囊之粒徑與凝聚程度之增加係與所塗覆之聚合物包衣之量成比例。菲索特芬那定極小顆粒經過近似粒化的製程，並形成粒度在50至200微米範圍中之不連續之顆粒聚團；發現聚團尺寸隨聚合物含量而增加。
量測具有15%包衣之微膠囊(自樣品3產生)的粒徑分佈(PSD)。將在25 g-50 g範圍中之量的微膠囊傾注於100 mL HDPE瓶中，0.2重量/重量%之Syloid 244(膠態二氧化矽，WR Grace，Columbia，Maryland)通過150 μm篩網篩分，加至微膠囊中，並手動混合2分鐘。在振幅7之數位式Octagon設備中篩分微膠囊與Syloid 244之混合物10分鐘。圖8 報導結果。250微米以上之微膠囊細粒部份不低於80%。
表3. 　菲索特芬那定在具有不同包衣含量的微膠囊批次中之分析值
如表3 中所示，微膠囊之分析值近似於理論值(98-99%)。
針對以實驗規模製備的所有微膠囊，殘留溶劑(環己烷)之量總是低於100 ppm。
1.2　工業規模微膠囊
在80加侖不鏽鋼反應器中，藉由凝聚方法製備不同乙基纖維素含量(15、18及20%)之菲索特芬那定微膠囊，並利用流體化床設備進行乾燥步驟。使用菲索特芬那定HCl(代碼1)及菲索特芬那定HCl(代碼2)製備微膠囊。製備具有15%乙基纖維素之微膠囊(樣品71)；「活體外」溶解樣品72及樣品73(兩者以不同菲索特芬那定起始物(代碼2)製備)。使用不同API批次製備之微膠囊之間未看出顯著差異(Mann-Whitney非參數統計分析，p=0.05)。
製造具有15%、18%及20%乙基纖維素含量的微膠囊。將API及非活性成分置於80加侖反應器中，然後添加新鮮環己烷可進行微囊化試驗。如先前所述設定循環之溫度參數及攪拌條件。在熱循環結束時，停止漿葉旋轉，並讓產物沉降。使用真空泵移除上清液，並添加新鮮溶劑。短暫攪拌混合物。隨後，允許微膠囊再次沉澱，並再次移除部份環己烷。然後在惰性氮氛圍及真空下，在底部裝備70 μm的不鏽鋼篩網的流體床中過濾微膠囊。溶劑移除後，在相同的流體床中乾燥微膠囊漿液，直至殘餘環己烷含量低於3000 ppm。自流體化床槽中手動排放所製得之產品，並通過840 μm之不鏽鋼篩網篩分。
表4. 微膠囊批次組合物
圖9 顯示菲索特芬那定微膠囊在pH 6.8第二流體JP緩衝液(乙基纖維素含量15%)中之溶解曲線。
1.3　微膠囊之溶解測試
當將諸如DOSS之少量表面活性劑加入溶解介質中時，微膠囊原型已具有改良之潤濕性。
將少量表面活性劑加入溶解介質中，進行微膠囊之溶解測試。
圖10 顯示具有或不具有0.5 mL之DOSS 0.01 M的含15%EC的微膠囊(樣品4)在溶解介質中之溶解曲線。
表5 中報導使用USP槳葉，與自商品購得之錠劑調配物比較溶解速度。
表5. 菲索特芬那定微膠囊與Allegra錠劑的溶解度
此比較結果指出，在15%與10%之乙基纖維素含量下，微囊化菲索特芬那定之溶解度類似錠劑調配物之溶解度。味道評估顯示，15%之包衣提供可接受之味道特性。
利用標準分析溶解方法，使用pH 6.8緩衝液(用於溶解測試之第二流體，JP15)的溶解值及不同批次微膠囊之分析概述於表6-8 中。
表6 .具有15% EC的微膠囊之分析及溶解速度
製備具有15%乙基纖維素的微膠囊(樣品71)及潤濕(藉由實驗室規模的原位製程，樣品71/A)並於表中比較溶解性。
表7 .具有17% EC的微膠囊之分析及溶解速度
1 .4　潤濕之微膠囊製法
當將微膠囊用於水性環境中時，乙基纖維素之疏水性產生一些缺點。當將含此等微膠囊的最終劑型置於一杯水中時，疏水性微膠囊傾向於漂浮並形成集結物(例如聚團或凝塊)且有一些趨於黏附於玻璃壁。
藉由以最少量之表面活性劑處理微膠囊可改良微膠囊之潤濕性(潤濕處理)。調查許多不同潤濕成分(例如，月桂基硫酸鈉；多庫酯鈉；蔗糖脂肪酸酯；羥基丙基纖維素及聚乙二醇600、1000、3350及6000，Lutrol F68；等)。
藉由將微膠囊懸浮於表面活性劑溶液，或藉由利用(例如)如下所述之流體化床或其他適宜設備，使用表面活性劑溶液噴霧微膠囊。
藉由懸浮之潤濕方法。藉由將微膠囊(例如樣品3，15%之平均包衣重量)懸浮於含於環己烷中之多庫酯鈉(DOSS)稀釋溶液中而實施該方法。以200 rpm混合懸浮液約15 min，然後在攪拌下將Syloid 244加入混合物中。利用標準設備過濾回收微膠囊。然後在室溫下乾燥微膠囊約16小時，並使用300微米篩網進行篩分。加入微膠囊中之DOSS溶液較佳含有多於0.25%之DOSS。製備以下批次：樣品8(13%之平均包衣重量)，樣品19-D(15%之平均包衣重量)，樣品9-D(17%之平均包衣重量)及樣品6-D(20%之平均包衣重量)。
藉由流體化床之潤濕方法 。利用裝備有Wurster Insert之流體化床塗覆機進行該方法，並根據標準噴霧步驟，使用表面活性劑溶液塗覆微膠囊。然後通過300微米篩網篩分該經過處理之微膠囊。製備具有15%之平均EC重量的樣品20-D。所得經潤濕之微膠囊很容易懸浮於水性環境中，而不產生明顯凝集及斥水性。藉由溶解測試檢驗潤濕處理之再現性。如於以下部份中報導，檢驗微膠囊批次的「活體外」溶解值、分析及雜質。
實驗規模潤濕處理。 在頂部噴霧流體化床裝置中，施加多庫酯鈉水溶液及分散之二氧化矽，進行潤濕方法。將三種不同表面活性劑含量：0.45%、0.60%及0.75%施加於400 g微膠囊樣品78(15% EC)上。所獲得結果係列於表8 中。
表8 .不同批次之「活體外」溶解值及藥物分析
工業規模潤濕處理。 以工業規模直接在18英吋流體化床設備上進行潤濕處理，並製造一系列經潤濕之微膠囊批次樣品17與樣品18。使用裝備有管之Watson-Marlow泵將潤濕分散液裝載於流體化床中。表9 中報導理論組合物且分別於表10及圖11 中顯示溶解曲線。另外，量測樣品18之水含量(Karl Fisher分析)(0.38%)。
表9 .工業級潤濕微膠囊之理論組合物
表10 .工業級潤濕微膠囊的「活體外」溶解值
1.5　經潤濕之微膠囊的分析及溶解測試
分析不同樣品之分析值及雜質。
表11 .使用不同量之EC所製備潤濕微膠囊中之總雜質
如表11 所示，潤濕微膠囊的分析值接近於理論值(98-99%)且所有測試樣品的雜質總含量低於0.1%。
使用pH 6.8 JP第二流體分析潤濕微膠囊的溶解性。下表12 中概述此等結果且其中有一些亦示於圖12 。
表12 .各種不同時間點下，自四種不同乙基纖維素含量的潤濕微膠囊釋放的菲索特芬那定百分比
在15分鐘內，具有13%、15%及17%之平均包衣重量含量的樣品釋放80%的菲索特芬那定。溶解速度與EC含量一致，即包衣含量較高的樣品展現較慢溶解速度，而包衣含量較低之樣品展現較快的釋放速度。明顯地，經過流體化床施加表面活性劑(樣品20-D)處理之批次具有更快的釋放速度(在5分鐘內釋放80%)(亦參見圖13)。
表13-20 概述潤濕微膠囊批次的分析值及其等「活體外」溶解值。
表13 具有13% EC的微膠囊經過潤濕處理的分析值
表14. 具有15% EC之微膠囊經過潤濕處理的分析值
表15 具有17% EC之微膠囊經過潤濕處理的分析值
表16. 具有20% EC之微膠囊經過潤濕處理的分析值
表17. 具有13% EC之微膠囊經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表18. 具有15% EC之微膠囊經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表19. 具有17% EC之微膠囊經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表20 .具有20% EC之微膠囊經過潤濕處理的「活體外」溶解值
「活體外」溶解值與所施用之乙基纖維素量一致。在具有相同包衣含量的樣品中，由於改良的潤濕性及微膠囊之分散能力，可明顯減小批次間的變化。藉由比較此等潤濕微膠囊與相應未潤濕微膠囊的溶解曲線可顯示，在無表面活性劑之介質中，此等潤濕微膠囊展現更高之溶解曲線(表21-24 )。
表21 .具有13%乙基纖維素之微膠囊經過或不經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表22 .具有15%乙基纖維素之微膠囊經過或不經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表23 .具有17%乙基纖維素之微膠囊經過或不經過潤濕處理的「活體外」溶解值
表24 .具有20%乙基纖維素之微膠囊經過或不經過潤濕處理的「活體外」溶解值
潤濕之微膠囊在所有測試之介質中顯示可接受的潤濕性及分散性，而不需要將表面活性劑加入溶解介質緩衝液中。圖14 比較菲索特芬那定微膠囊在不同介質中，經過或不經過潤濕處理的溶解曲線。
自以上數據顯示：少量遮蔽味道之微膠囊(約200 μm)可輕易分散於水中；此外，可獲得適宜釋放曲線。
1.6　微膠囊批次之殘餘溶劑分析
使用不同包衣含量製造的經潤濕及未經潤濕微膠囊上之殘餘環己烷量測值係少於100 ppm(以微膠囊重量計)。數據概述於表25 中：
表25 .使用不同乙基纖維素含量製造的經潤濕及未經潤濕微膠囊之殘餘溶劑
自上可見，殘餘環己烷仍在ICH限值中，如在Q3C(R3)準則中報導。
2.　經調配之菲索特芬那定微膠囊之製備
以一系列外部非活性成分及/或賦形劑(群)調配菲索特芬那定微膠囊，以製備顆粒原型並分析特徵：1)係與微膠囊相容；2)進一步減少菲索特芬那定之苦味；3)使微膠囊更易於吞嚥；4)使微膠囊更易分散於水中，及/或5)得到可輕易分散及懸浮於水中之微膠囊。
2.1　非活性成分的選擇
選擇非活性成分並依藥物對非活性成分之各種比例製備菲索特芬那定與所分析非活性成分之二元摻混物，並於50℃下之乾及濕條件下，儲存於密封之玻璃瓶中。在規定時間點，藉由HPLC測試評估摻混物之化學穩定性。通常，結果顯示具有經選擇之非活性成分的API在標準溫度及濕度條件下相當穩定。
亦使用不同非活性成分評估微膠囊之分散/懸浮能力(20 mL蒸餾水，36 mg之微膠囊)，示於表26 中：
表26 .與不同非活性成分組合之菲索特芬那定微膠囊的懸浮液/分散液之視覺評估
進行兩種調配方法：直接摻混菲索特芬那定微膠囊與經粒化產物(賦形劑)，及由菲索特芬那定與一部份蔗糖進行流體化床粒化，再進一步與額外之粒化用蔗糖摻混直至最終稀釋度。
2.2　顆粒製備及分析
藉由頂部噴霧流體化床製造三種類型之顆粒：1)蔗糖顆粒(SG)；2)蔗糖-黃原膠顆粒(SXG)；及3)蔗糖-β環糊精顆粒(SβCD)。選擇流體化床粒化技術，製造具有均勻粒度及具有快速溶於水中之能力的柔軟顆粒。
藉由蔗糖與蔗糖之水溶液(5重量/重量%)粒化得到SG。乾燥所得產物，並選擇介於250-600 μm間之顆粒部份。分析所得顆粒之粒度及體積密度(0.5 g/mL)特徵(圖15)。
藉由使蔗糖首先使用蔗糖水溶液(5重量/重量%)粒化，然後使用黃原膠的水性-醇性懸浮液粒化，而製備SXG。乾燥所得產品，並選擇介於250-600 μm間的顆粒部份。分析所得顆粒之粒度、體積密度(0.5 g/mL)及剩餘乙醇含量(<100 ppm)特徵(圖16)。
藉由蔗糖與β-環糊精(2：1重量/重量%)之粉末混合物使用蔗糖水溶液(5重量/重量%)粒化，可製造SβCD。乾燥所得產物，並選擇介於250-600 μm間之顆粒部份。評估所得產物之粒度及體積密度(0.4 g/mL)(圖17 )。
表27 中描述此等三種顆粒之組成。
表27 .顆粒之理論組成
2.3　菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物之製備
2.3.1摻混SGX、SG與SβCD顆粒之菲索特芬那定微膠囊第一組實例
利用以三種不同平均EC重量含量(13%、17%及20%)之菲索特芬那定HCl微膠囊製備樣品。所有的樣品含有黃原膠與蔗糖(400 mg)之組合顆粒。除了此等材料以外，每一種樣品含有一定量蔗糖顆粒(150 mg)，其係單獨或與額外非活性成分(諸如(例如)β-環糊精(βCDX))組合。此唯一例外係樣品39，其不含有任何額外的蔗糖顆粒。
將額外的賦形劑加入樣品30、樣品31、樣品33及樣品34中。將香料加入樣品30與樣品31中，而將β-環糊精(βCD)加入樣品32、樣品33及樣品34中。
亦製備安慰劑樣品(樣品35)。其改含有經微囊化之滑石替代菲索特芬那定HCl。下表28 概述批次之組合物的品質及數量。
表28 .批次之組合物
在20 mL水中攪動/攪拌之前及之後分析所得顆粒分散液之均勻性特徵。
另外，亦評估菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物之標準，諸如沉澱/沉降/漂浮、再懸浮能力、傾注後之殘餘物，及在pH 6.8 JP、1 mM HCl(pH 3.0)及蒸餾水下之溶解度。
在室溫(20-25℃)下，在含有20 mL去礦質水的50 mL玻璃燒杯中進行潤濕及分散測試。具體言之，稱取相當於30 mg菲索特芬那定HCl的微膠囊及經選擇之非活性成分之量並傾注於燒杯中。輕輕地攪拌混合物10秒並觀察其形成凝結物、漂浮、沉降、下沉的之傾向30秒。最後，再次攪拌懸浮液2秒並倒出，並評估燒杯中之任何殘餘物。最後，藉由將粉末投與入口中或具有幾毫升水的湯匙上，評估菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物之口感及味道遮蔽特徵。加至此等菲索特芬那定微膠囊批次(36 mg)的外部非活性成分及/或賦形劑之最大量係550 mg。
2.3.1.1　菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物之溶解度
使用塗覆用量在13%至20%範圍中之乙基纖維素量並摻混有如表28 中所述之三種不同類型顆粒的菲索特芬那定微膠囊進行一系列測試。潤濕性/分散液試驗顯示，顆粒與菲索特芬那定微膠囊之組合對其等潤濕性及水中之分散液沒有不利影響。此外，使用有限量的液體(湯匙量)之調配物顯示良好的分散性。
樣品35係以滑石之微膠囊替代菲索特芬那定HCl製備的安慰劑。樣品34具有與樣品32相同之組成，且經製備以確認具有最低包衣含量的微膠囊之味道遮蔽能力。所有原型均使用SXG顆粒製備。在一些樣品(樣品32、樣品33、樣品34)中使用SβCD顆粒，以評估此非活性成分對減少苦味之影響。製備減少非活性成分含量之樣品39，以評估非活性成分含量對口感之影響。亦評估加香料之樣品30及樣品31。在下表及圖中報導樣品之溶解曲線。
味道遮蔽測試指出所有的樣品產生即刻甜味感覺，接著有略微苦味(在20-30秒後)。然而，並不認為此苦味不宜人。
利用pH 6.8 JP第二流體溶解含13%、17%、20%聚合物之菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物，其結果概述於表29-31 中且亦以圖示呈現在圖18、19、20 中。比較此等結果與使用未經調配之微膠囊所得之結果。
表29 .使用具有13%的平均乙基纖維素重量之微膠囊，自微膠囊與兩種菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物釋放之菲索特芬那定百分比
產品之溶解特性類似微膠囊之溶解特性，但總體記錄之溶解速率微幅增加。
表30 .使用具有17%的平均EC重量之微膠囊，自微膠囊與兩種菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物釋放之菲索特芬那定百分比
經調配產品之溶解特性類似微膠囊之溶解特性，但總體記錄之溶解速率微幅增加。
使用pH 6.8 JP第二流體溶解平均EC重量為20%之含微膠囊之調配產品。比較此等結果與未經調配的微膠囊。此等結果概述於下表31 中亦以圖示呈現於圖20 中。
表31 .使用具有20%的平均EC重量之微膠囊，自微膠囊與兩種菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物釋放之菲索特芬那定百分比
就每一種包衣含量而言，經調配微膠囊原型之溶解速度類似於單獨微膠囊的溶解速度(參見圖21-23 )。經選擇之非活性成分似乎並不影響微膠囊之溶解曲線。
亦使用具有13%及17%包衣的微膠囊分析經調配產品批次之溶解速度，並以1 mM HCl及DI水測試。於下表中報導結果，其等亦包括如上所報導之在pH 6.8 JP第二流體中之溶解值，且以圖示呈現在圖24-27 中。
表32 .　13%平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品8)在各種溶解介質中之溶解速度
表33 .含13%平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品32)的菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物在各種溶解介質中之溶解速度
表34 . 17%之平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品9-D)在各種溶解介質中之溶解速度
下表35 中報導含微膠囊樣品9-D(17%之平均乙基纖維素重量)的藥囊原型樣品33的溶解速度。
表35 . 17%之平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品33)之菲索特芬那定微膠囊/顆粒混合物在各種溶解介質中的溶解速度
經調配的原型之溶解速度類似於相應微膠囊的溶解曲線。所使用之非活性成分似乎並不影響微膠囊之溶解曲線。
2.3.2　與SC及SGX顆粒摻混之經調配的菲索特芬那定微膠囊之第二組實例
製備第二系列菲索特芬那定產品(表36 )。依據以下標準製備此等組合物：1)使用具有13%或15%包衣的微膠囊調配原型；2)不使用β-環糊精；3)所有的原型使用特定量之香料：香蕉或草莓；4)將香料引入混有SG顆粒及少量二氧化矽之調配物中。
表36 .菲索特芬那定原型之組成-第二組
菲索特芬那定係以快速機轉(即在15 min下釋放80%)釋放(表37 )。
表37 .來自第二組原型的菲索特芬那定在pH 6.8第二流體JP下之「活體外」溶解值
2.3.3摻混有SGX顆粒之經調配的菲索特芬那定微膠囊之第三組實例
如下製備額外的原型。菲索特芬那定微膠囊與SGX顆粒組合，且SGX顆粒中之黃原膠的量自1.5重量/重量%減少至1.1重量/重量%，以使黃原膠的濃度維持在等於1.0重量/重量%。
表38 .第三組菲索特芬那定原型之組成
2.4　菲索特芬那定顆粒實例之製備
2.4.1具有蔗糖及黃原膠之菲索特芬那定微膠囊之第一組粒化
在配備有頂部噴霧之流體化床(Glatt GPCG3)中，將1份之菲索特芬那定微膠囊(15重量%之乙基纖維素)與6份之蔗糖粉末一起粒化。在室溫下噴霧由蔗糖水溶液(15重量/重量%)及黃原膠(0.5重量/重量%)組成之黏合劑溶液。在粒化製程結束時，乾燥顆粒，然後自流體化床移除經乾燥之顆粒並篩分。分析顆粒之特徵：粒徑分佈(振動篩分測試)、菲索特芬那定釋放曲線(在USP設備II中，使用900 mL之pH 6.8緩衝液，Japan第二流體，在37℃下及50 rpm之槳葉速度下之溶解測試)、活性成分含量均勻性及外觀(光學顯微鏡方法)。
含量均勻測試結果顯示，菲索特芬那定微膠囊係均勻分佈於顆粒中：量測之平均含量(n=15)及相關性%RSD分別係111 mg/g(根據微膠囊分析法調整之理論值：114 mg/g)及3.2%。光學顯微鏡似乎顯示，粒化製程導致微膠囊埋入蔗糖顆粒中或將微膠囊黏附於蔗糖顆粒上。
表39 .所獲得之顆粒及相應微膠囊的粒徑分佈
表40 .顆粒及相應微膠囊在pH 6.8緩衝液(Japan第二流體)中釋放菲索特芬那定之量
2.4.2含有蔗糖及黃原膠之經粒化菲索特芬那定微膠囊之第二組實例
在配備有頂部噴霧之流體化床(Glatt GPCG3)中，將1份菲索特芬那定微膠囊(15重量%之乙基纖維素)與14份之蔗糖粉末一起粒化。在室溫下噴霧由蔗糖水溶液(15重量/重量%)及黃原膠(0.5重量/重量%)組成之黏合劑溶液。在粒化製程結束後，乾燥顆粒，然後自流體化床移除乾燥之顆粒並篩分。
分析所收集顆粒之特徵：粒徑分佈(振動篩分測試)、菲索特芬那定之釋放曲線(在USP設備II中，使用900 mL之pH 6.8緩衝液，Japan第二流體，在37℃及50 rpm之槳葉速度下的溶解測試)、活性成分含量均勻性及外觀(光學顯微鏡測試)。
含量均勻性測試似乎顯示顆粒係均勻分佈：平均含量及% RSD分別為53.5 mg/g(根據微膠囊分析法調整之理論值：54.4 mg/g)及2.8%。
顆粒外觀(光學顯微鏡分析)與使用相同批次微膠囊之第一組中製備的顆粒外觀相近。
藉由粒徑分佈數據(振動篩分測試)亦可確認粒化成功：蔗糖及微膠囊之凝集導致明顯的粒徑增加(表41 )。此外，顆粒粒徑分佈與第一組中製造之顆粒(微膠囊/蔗糖重量比1:6)的粒徑分佈相當。
表41 .如第一組中獲得之顆粒及相應微膠囊的粒徑分佈
表42 .顆粒及相應微膠囊在pH 6.8緩衝液(Japan第二流體)中釋放菲索特芬那定之量
2.4.3含有蔗糖及黃原膠之經粒化菲索特芬那定微膠囊之第三組實例
藉由將菲索特芬那定微膠囊與一部份賦形劑進行粒化，然後與呈顆粒形式之剩餘非活性成分摻混，可獲得均質最終混合物。依1：1重量/重量比混合具有相似粒徑之混合物。在實驗室規模之頂部噴霧流體化床(GPCG 3，7英吋)中進行此經共粒化製程。依1:6重量/重量比組合微膠囊與蔗糖，及使用含0.5重量/重量%黃原膠的蔗糖水溶液(5重量/重量%)之黏合劑溶液進行粒化。
在不存在黃原膠下，利用蔗糖水溶液(5重量/重量%)之黏合劑溶液，依1:6重量/重量比組合微膠囊與蔗糖，製造一批顆粒，樣品45。添加黃原膠，同時提高黏合劑溶液中之蔗糖量，可改良微膠囊與蔗糖之經共粒化製程。表43 列出所得顆粒之PSD及如f(PSD)之藥物分析：
表43 .以實驗規模製造之組合顆粒的PSD：
所有製造顆粒之理論分析值總是約100 mg/g。顯微鏡觀察顯示，當與較大粒部份比較時，細粒部份(<125微米)富集於微膠囊中。
以下給出一些所製造顆粒之「活體外」溶解值。
表44 .實驗規模顆粒之溶解值與藥物分析
為控制較小顆粒之部份，可調整粒化製程參數及黏合劑溶液之量。
圖28 顯示之圖與三個製程參數具相關性：噴霧於粉末上之黏合劑溶液之量、進口空氣濕度及霧化空氣壓力。使用最低霧化壓力、最高量黏合劑溶液及適宜進口空氣濕度，可產生具有較低細粒部份百分比之顆粒(在圖中以八角形角度上表示之值)。製造之組合顆粒之細粒部份<3%，且藥物含量之RSD(相對標準偏差)小於3.0%。
2.4.4　依工業規模使用蔗糖及黃原膠粒化之菲索特芬那定微膠囊的第四組實例
利用實驗規模研究期間所使用之相同黏合劑溶液，將經潤濕之微膠囊與蔗糖細粉經共粒化。特定言之，使用29.40 kg之黏合劑溶液，由14.70 kg之濕微膠囊使用102.90 kg之蔗糖細粉(比1：7)粒化。所得顆粒通過840 μm之不鏽鋼篩網篩分。將經篩分之產品置於塑膠桶中之雙重PE袋中。
表45 .此菲索特芬那定組合顆粒樣品52之理論組成
據PSD、如f(PSD)之藥物分析、水含量(0.13%)及在pH 6.8第二流體JP中之「活體外」溶解值分析所得組合顆粒之特徵。於下表中報導數據。
表46 .依工業規模製造之組合顆粒的PSD：
表47 .在緩衝液pH 6.8第二流體JP中之「活體外」溶解值及分析(n=3)
細粒顆粒之量低。RSD介於1.8%至6.0%間。
2.4.5蔗糖及黃原膠顆粒之製備
製備具有類似組合顆粒所獲得PSD之蔗糖顆粒。此按比例放大之製程可直接應用於工業用頂部噴霧流體化床Glatt FB500，500升上。以單一步驟進行該製程：採用與經共粒化製程相同之黏合劑溶液(但不使用乙醇)進行噴霧，使黃原膠與蔗糖直接粒化。
特定言之，將147.0 kg之蔗糖細粉及3.0 kg之黃原膠使用20.0 kg之黏合劑溶液粒化。在粒化製程結束時，產物通過840 μm不鏽鋼篩網篩分，得到149.1 kg顆粒(製程產率97.4%)。
表48 .黏合劑溶液及蔗糖/黃原膠顆粒樣品53之理論組成
分析所得顆粒之PSD及水含量(0.48%)特徵。
表49 .樣品53與樣品54之粒度分析
應用相同製程參數製備兩種顆粒，並產生相當於組合顆粒之相似PSD之組合物(此點係重要需求，以確認隨後混合步驟可順利進行)。
2.5　摻混菲索特芬那定顆粒與蔗糖顆粒
將兩個先前批次的組合顆粒與蔗糖顆粒與兩個批次具有極相似PSD的以蔗糖為主之安慰劑顆粒，依1：1重量比混合，其中批次量約200 kg。混合後，樣品51與安慰劑樣品55之組合指定為樣品56。
表50 .混合物批次號樣品56(樣品51(組合顆粒)及樣品55(蔗糖顆粒))之PSD：
表51 .混合物批次號樣品57(樣品52(組合顆粒)及樣品53(蔗糖顆粒))之PSD：
下表描述批次之組成。
表52 .批次之理論組成
表53 .藥物分析及RSD%：
混合物樣品57之摻混物均勻性(n=10)係：首次分析：50.5 mg/g(RSD 5.1%)；第二次分析：50.7 mg/g(RSD 5.5%)。所進行之試驗顯示，平均分析值近似理論值(50 mg/g)。
以下報導菲索特芬那定散裝混合物(樣品57)在緩衝液pH 6.8第二流體JP(相較各組合顆粒(樣品52)(n=6))中及在pH 3.0中之溶解性質。
表54 .菲索特芬那定散裝混合物(樣品57)及組合顆粒(樣品52)(n=6)在緩衝液pH 6.8第二流體JP中之溶解曲線
混合製程顯示，在第一個五分鐘期間之溶解速度略微增加，此效用可與在混合期間所涉及之機械應力相關。
表55 .菲索特芬那定散裝混合物(樣品57)在pH 3.0中之溶解曲線
樣品57之溶解數據證明快速釋放。
2.6　藥囊填充
製造相當於300 mg混合物之15 mg濃度。填充機器製造呈直線之2個藥囊(7.0 mm×5.8 mm)。最大生產力係170個藥囊/min(速度85 rpm)。用於製備藥囊之材料係3LAMINET/M AL12960(PET 12 μm，鋁9 μm，抗靜電PE 60 μm)。
進料螺旋存在於袋子及進料斗之間，連同感測器一起檢測粉末之量，以保持混合物在漏斗中之量恒定(當混合物之體積減小時，螺桿進料至進料斗)。進料斗係具有左側及右側填充系統之兩部份組成，各邊裝備有單一定量螺桿。其內部有兩個攪拌系統(左側及右側)，在製程期間輕微攪拌持續混合。
自藉由具有不同含量的細粒顆粒及PSD的組合顆粒製備之混合物開始進行藥囊填充試驗。在有些情況下，混合物之理論分析值較低，因此每一種藥物含量的目標濃度可能變化。
藉由使用散裝混合物樣品57(50.0 mg/g RSD 5.6%)製造藥囊樣品58。表51 出示散裝混合物樣品57之PSD。設定之機器參數如下表所示。
表56 .填充機器製程參數
表57 .樣品58之接受限值
表58 .樣品58之分析結果
結果顯示，藉由本發明之菲索特芬那定微膠囊組合顆粒可獲得300 mg藥囊，其具有介於6.3及7.8間的質量變化及介於6.5與8.0間之含量均勻性。
2.6.2由混合物樣品57>125 μm填充之藥囊
藉由移除細粒部份(<125微米)，由樣品57製備散裝混合物樣品57>125微米；藉由篩分進行此製程。表59 報導混合物之PSD數據。
表59
使用此散裝混合物在15 mg劑量藥囊上進行藥囊填充試驗。得到藥囊樣品79之批號。下表概述結果：
表60. 樣品79之分析結果
在填充重量方面得到良好結果，此外藥囊之分析值實際上等於理論值(13.8 mg/g)；未出現分離現象。
2.6.3　以混合物樣品56填充之藥囊
利用散裝混合物樣品56，在15 mg劑量藥囊上進行試驗。表61 報導散裝混合物之PSD。
表61 .含有樣品56之藥囊的分析結果
分析值與填充重量一致，總是高於理論值300 mg；完全沒有分離現象，在全部製造期間之分析值保持極其一致，且主要其變異性保持極其一致。
2.6.4藉由工業規模設備填充之藥囊
利用工業規模設備進行其他試驗；所涉及之批次量係在最終散裝混合物之數百公斤之範圍內，及以幾十萬數量之劑量單位。
自潤濕微膠囊開始製備菲索特芬那定組合顆粒。表62 報導潤濕微膠囊的粒徑分佈實例。
表62 .潤濕微膠囊之粒徑分佈(篩分方法)
製備組合顆粒並與經粒化成分混合；所獲得之三個批次具有與表52 之批次相同的組成。在此等三個批次上進行試驗。
下表顯示與混合物之粒徑分佈及3個批次製造的藥囊之分析及相應標準偏差相關的數據：
表63 .混合物之粒徑分佈
每一批次之混合物係用於製備兩個批次之藥囊，每個預期劑量濃度為：15及30 mg，其中30 mg對應於600 mg之填充重量及15 mg對應於300 mg。
詳細述之，每一批混合物得到以下批次藥囊：
-　混合物樣品59藥囊62(300 mg)及63(600 mg)
-　混合物樣品60藥囊64(300 mg)及65(600 mg)
-　混合物樣品61藥囊66(300 mg)及67(600 mg)
下表顯示每次製造批次藥囊分析之實驗值。
表64 ：藥囊分析
此外，亦根據「活體外」溶解速度分析含600 mg無水糖漿之藥囊，在pH=3.0下使用n=12樣品進行溶解測試。下表記錄15分鐘後，以釋放%表示之數據，標準偏差及相對標準偏差：
表65 ：600 mg批次之「活體外」溶解數據
由上文證明，可成功製造含無水糖漿之其他填充重量(每單位600及300 mg)及其他劑量濃度(每單位15 mg及30 mg之菲索特芬那定HCl)之藥囊。
應瞭解雖然本文為說明之目的描述本發明之特定實施例，但可在不脫離本發明之精神及範圍下作出各種修飾。
圖1：在環己烷樣品1(平均乙基纖維素重量10%)中之菲索特芬那定微膠囊的顯微鏡照片。
圖2：在環己烷樣品2(平均乙基纖維素重量13%)中之菲索特芬那定微膠囊的顯微鏡照片。
圖3：在環己烷樣品3(平均乙基纖維素重量15%)中之菲索特芬那定微膠囊的顯微鏡照片。
圖4：在環己烷樣品5(平均乙基纖維素重量17%)中之菲索特芬那定微膠囊的顯微鏡照片。
圖5：在環己烷樣品6(平均乙基纖維素重量20%)中之菲索特芬那定微膠囊的顯微鏡照片。
圖6：微膠囊樣品(4-15%乙基纖維素)的顯微鏡照片(放大倍率2.5X)。
圖7：微膠囊樣品(7-20%乙基纖維素)的顯微鏡照片(放大倍率2.5X)。
圖8：含有15%乙基纖維素的微膠囊之粒徑分佈(PSD)。 (菲索特芬那定微膠囊90-250μ樣品3藉由篩分之粒徑分佈(八角形設備-30g產品+0.5% syloid244-振幅7-10min))
圖9：菲索特芬那定微膠囊(15%乙基纖維素)在pH 6.8第二流體JP(n=6)緩衝液中之溶解曲線。
圖10：菲索特芬那定微膠囊在具有或不具有0.5mL DOSS 0.01M的溶解介質中之溶解曲線。(DRTμcps菲索特芬那定)
圖11：菲索特芬那定在工業級潤濕微膠囊緩衝液pH 6.8第二流體JP(n=6)中之溶解曲線。
圖12：菲索特芬那定自具有三種不同平均乙基纖維素重量含量的微膠囊中溶解之速度。(菲索特芬那定HCl微膠囊DRT緩衝液pH 6.8 JP第二流體)
圖13：不同乙基纖維素含量的可潤濕微膠囊在pH 6.8第二流體JP下的溶解曲線。(菲索特芬那定HCl可潤濕微膠囊DRT緩衝液pH 6.8 JP第二流體)
圖14：菲索特芬那定微膠囊在不同溶解介質中之溶解曲線。(菲索特芬那定HCl DRI潤濕微膠囊)
圖15：SG顆粒(樣品68)之粒度分析，選擇250-600μm部份。
圖16：SGX顆粒(樣品69)之粒度分析，選擇250-600μm部份。
圖17：SβCD顆粒(樣品70)之粒度分析，選擇250-600μm部份。
圖18：菲索特芬那定自具有13%平均乙基纖維素重量的微膠囊中溶解之速度。(藉由13%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖19：菲索特芬那定自含17%平均乙基纖維素重量的微膠囊的調配物中溶解之速度。(藉由17%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖20：菲索特芬那定自具有20%平均乙基纖維素重量的已調配微膠囊及簡單微膠囊中溶解之速度。(藉由20%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖21：13%乙基纖維素微膠囊(樣品8)及相應原型樣品 36-樣品32在pH 6.8(第二流體JP)下之溶解曲線。(藉由13%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖22：17%乙基纖維素微膠囊(樣品9-D)及相應原型樣品37-樣品39-樣品33在pH 6.8(第二流體JP)下之溶解曲線。(藉由17%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖23：20%乙基纖維素微膠囊(樣品6-D2)及相應原型樣品38在pH 6.8(第二流體JP)下之溶解曲線。(藉由20%包衣之微膠囊製備的原型之溶解度)
圖24：13%平均包衣重量之微膠囊(樣品8)在各種溶解介質中之溶解速度。
圖25：含13%平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品32)的調配產品在各種溶解介質中的溶解速度。(原型樣品32(13%包衣之微膠囊)DRT不同溶解介質下)
圖26：17%平均包衣重量微膠囊(樣品9-D)在各種溶解介質中之溶解速度。(17%包衣之菲索特芬那定HCl微膠囊DRT不同溶解介質下)
圖27：含17%平均乙基纖維素重量微膠囊(樣品33)之的調配產品在各種溶解介質中之溶解速度。(原型樣品33(17%包衣之微膠囊)DRT不同溶解介質下)
圖28：描述製程參數對形成小粒之影響的雷達圖。
(無元件符號說明)

Claims (59)

  1. 一種醫藥組合物，其包含水可懸浮經共粒化之遮蔽味道立即釋放微膠囊，其中該等微膠囊包含經水不可溶性聚合物包衣包覆之菲索特芬那定(fexofenadine)。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該菲索特芬那定係結晶菲索特芬那定。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該菲索特芬那定係菲索特芬那定鹽酸鹽。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該水不可溶性聚合物係選自由乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、銨基-甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物組成之群。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該水不可溶性聚合物係乙基纖維素。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物的重量係2%至40%。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物之重量係10%至20%。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物之重量係13%至18%。
  9. 如請求項3之醫藥組合物，其中該組合物於15分鐘內在pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少60%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該組合物於15分鐘內在 pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少80%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該組合物於15分鐘內在pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少90%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該組合物於15分鐘內在pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少95%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  13. 如請求項1之醫藥組合物，其中該等微膠囊另包含表面活性劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該等微膠囊另包含滑動劑或抗黏劑。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該表面活性劑係選自由多庫酯鈉(sodium docusate)、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉組成之群。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該表面活性劑係多庫酯鈉。
  17. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含視需要經粒化之至少一種非活性成分及/或至少一種賦形劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中該非活性成分係選自由糖醇醣類、經粒化之糖醇及經粒化之醣類組成之群。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，其中該非活性成分係蔗糖、黃原膠、環糊精及其混合物。
  20. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物係呈錠劑、膠 囊或藥囊之形式。
  21. 如請求項1之醫藥組合物，其中該經共粒化之微膠囊係由遮蔽味道立即釋放微膠囊、黃原膠及蔗糖粉末共同攪拌所組成，其中該遮蔽味道立即釋放微膠囊與蔗糖粉末之重量比係1：6至1：7。
  22. 如請求項1之醫藥組合物，其中該遮蔽味道立即釋放微膠囊與蔗糖粉末之重量比係1：7。
  23. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含一或多種經粒化之非活性成分；其中該經共粒化之微膠囊與該一或多種經粒化非活性成分之重量比係1：1。
  24. 如請求項22之醫藥組合物，其中該組合物係呈藥囊之形式。
  25. 如請求項22之醫藥組合物，其中該經共粒化之微膠囊具有125μm以下的細粒部份<5.0%，及600μm以上的部份<10.0%。
  26. 如請求項22之醫藥組合物，其中該經共粒化之微膠囊具有125μm以下的細粒部份<5.0%，及600μm以上的部份<5.0%。
  27. 一種用於製備如請求項1之醫藥組合物之方法，其中該醫藥組合物包含遮蔽味道立即釋放微膠囊，其包含經以水不可溶性聚合物塗覆之菲索特芬那定，其中該方法包括以下步驟：(a)將水不可溶性聚合物溶解於有機溶劑中；(b)將菲索特芬那定懸浮於該有機溶劑中；(c)藉由相分離法，將該水不可溶性聚合物塗覆於該菲索特芬那定 上；及(d)自該有機溶劑分離該等微膠囊。
  28. 如請求項27之方法，其中該菲索特芬那定係結晶菲索特芬那定。
  29. 如請求項27之方法，其中該菲索特芬那定係菲索特芬那定鹽酸鹽。
  30. 如請求項29之方法，其進一步包括步驟(e)乾燥該等經分離之微膠囊。
  31. 如請求項30之方法，其進一步包括將相誘導劑加入至該有機溶劑中，以促進步驟(c)之步驟。
  32. 如請求項31之方法，其中該相誘導劑係選自由聚乙烯、聚異丁烯、丁基橡膠、聚丁二烯、有機矽聚合物及石蠟組成之群。
  33. 如請求項32之方法，其中該相誘導劑係聚乙烯。
  34. 如請求項27之方法，其進一步包括以下步驟：(e)視情況潤濕該等微膠囊；(f)共粒化該等微膠囊與至少一種非活性成分；(g)分別粒化至少一種非活性成分；(h)將步驟(g)中獲得之組合顆粒與步驟(g)獲得之經粒化非活性成分混合與一起；(i)將步驟(h)之散裝混合物填充入藥囊中。
  35. 如請求項34之方法，其步驟(f)中之該非活性成分係蔗糖，且其中該步驟(f)係在包含蔗糖及黃原膠之水性黏合劑溶液存在下進行。
  36. 如請求項35之方法，其中該水性黏合劑溶液中之蔗糖與黃原膠之重量比係5：0至15：0.5。
  37. 一種包含水可懸浮經共粒化之遮蔽味道立即釋放微膠囊的醫藥組合物之用途，其係用以製備用於在個體中治療與發炎相關病況的藥物，該治療包含向需此治療個體投與該醫藥組合物，其中該等微膠囊包含菲索特芬那定與水不可溶性聚合物包衣。
  38. 如請求項37之用途，其中該菲索特芬那定係結晶菲索特芬那定。
  39. 如請求項37之用途，其中該菲索特芬那定係菲索特芬那定鹽酸鹽。
  40. 如請求項37之用途，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物之重量係2%至40%。
  41. 如請求項39之用途，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物之重量係10%至20%。
  42. 如請求項41之用途，其中該等微膠囊之水不可溶性聚合物之重量係13%至18%。
  43. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該與發炎相關之病況係季節性過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹。
  44. 如請求項43之用途，其中該與發炎相關之病況係季節性過敏性鼻炎。
  45. 如請求項43之用途，其中該與發炎相關之病況係慢性特發性蕁麻疹。
  46. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該水不可溶性聚合物係選自由乙基纖維素、聚醋酸乙烯酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、銨基-甲基丙烯酸酯共聚物及其混 合物組成之群。
  47. 如請求項46之用途，其中該水不可溶性聚合物係乙基纖維素。
  48. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該組合物於15分鐘內在pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少80%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  49. 如請求項48之用途，其中該組合物於15分鐘內在pH 6.8 JP第二流體中會釋放至少90%菲索特芬那定鹽酸鹽。
  50. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該等微膠囊另包含表面活性劑。
  51. 如請求項50之用途，其中該等微膠囊進一步包含滑動劑或抗黏劑。
  52. 如請求項50之用途，其中該表面活性劑係選自由多庫酯鈉、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉組成之群。
  53. 如請求項52之用途，其中該表面活性劑係多庫酯鈉。
  54. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該醫藥組合物進一步包含視需要經粒化之至少一種非活性成分及/或至少一種賦形劑。
  55. 如請求項54之用途，其中該非活性成分係選自由糖醇、醣類、經粒化之糖醇及經粒化之醣類組成之群。
  56. 如請求項55之用途，其中該非活性成分係蔗糖、黃原膠、環糊精及其混合物。
  57. 如請求項37至42中任一項之用途，其中該醫藥組合物係 呈錠劑、膠囊或藥囊之形式。
  58. 如請求項57之用途，其中該醫藥組合物係呈藥囊之形式。
  59. 如請求項37之用途，其中該醫藥組合物包含經粒化之至少一種非活性成分及/或至少一種賦形劑。
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