KR910002669B1

KR910002669B1 - 서방성 과립 및 그를 함유하는 지속성 복합과립

Info

Publication number: KR910002669B1
Application number: KR1019880701040A
Authority: KR
Inventors: 야스히사 기따니시; 히로아끼 다니구찌; 쯔요시 고찌
Original assignee: 데이산세이야꾸 가부시끼가이샤; 하시모도 준이찌
Priority date: 1986-12-25
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1991-05-03
Also published as: EP0294493A4; WO1988004922A1; KR890700020A; EP0294493A1

Abstract

내용 없음.

Description

서방성 과립 및 그를 함유하는 지속성 복합과립

약효 지속성 제제중 하나로서, 통상의 속방성 제제의 표면에 이른바, 장용성 물질을 피복하여, 산성의 위내 소화액중에서는 용해되지 않고 안정하게 존재하나 장관내로 이동함에 따라 약알칼리성 소화액에 접촉되었을 때 붕해 및 용출할 수 있는 이른바 장용성 제제를 사용하는 방법이 종래부터 여러 가지 연구되어 실용화되고 있다.

예를 들어, 그와 같은 방법으로서는, 다음과 같은 방법이 있다. 우선 속방성 (위용성)제제를 (a) 전동하는 심 물질의 둘레에, 분말상의 약물을 각종 부형제, 결합제, 붕해제 따위와 함께 분무 피복해서 과립상 제제를 제조하는 방법이나, 또는 (b) 분말상 약물을 각종 부형제, 결합제, 붕해제 따위를 알콜과 같은 속건성 용매와 혼연한 것을 세공 바구니로 압출하여 실린더형 과립으로 만드는 방법 등에 의해서 제조한다.

다음에, 이 속방성 제제를 기재로 하여, 그 표면에 장용성 물질의 용액을 분무법 등으로 균일하게 피복함으로써 서방성(장용성) 제제를 수득한다. 이와같이 하여 얻어진 속방성 및 서방성 제제를 비율로 혼합하여 복립으로 만들어, 이를 경구투여 한다. 조기의 혈중 농도는 속방성 성분에 의해, 후기의 혈중 농도는 서방성 성분에 의해 달성시킴으로써, 약물의 혈중 농도를 지속시키는 이 기술은, 특히 항생물질과 같은 분야에서 실용화되고 상용되고 있다.(예 : 일본국 특개소 52-139713호 공보 참조.)

그러나, 종래 기술에서는 장용성 물질의 용액을 피복할 때에 왕왕 불균일하게 피막이 형성되어, 장소에 따라 두꺼운 부분, 얇은 부분이 형성되어 버리는 일이 많다. 얇은 부분이 있으면 당연히 그 부분이 먼저 용해되고, 이부분으로부터 장내 소화액이 침입하면 내용물, 특히 붕해제나 부형제 따위의 팽윤에 의해서 제제가 붕해하기 때문에, 내포되어 있는 약물은 타과립에 비하여 신속하게 방출되어 버린다.

통상적으로 말해서, 장용성 피막이 피복되는 속방성 제제는 분체를 결합제로 고정시킨 것이며 다공질인 예가 많다. 그 때문에, 통상적인 방법으로 피복액을 분무한 경우에는 액이 내부에까지 불규칙하게 침입하여 버리는 일이 많고, 불균질이며 또한 과잉 피복의 원인이 되는 예가 왕왕 인지된다.

피막의 두께의 균일성뿐만 아니라, 피막에 균열 따위의 결함이 있으면 그 과립의 붕해, 용출 작용은 비정상으로 빨라지고, 균질하며 재현성이 있는 용출 특성은 절대로 얻을 수 없다.

종래의 기술에 있어서는, 습도의 영향, 기계적인 응력 따위가 원인이라고 생각되나, 제조직후에 있어서는 균열이 없는 피막이라 할지라도 장기간 보존하면 피막에 균열이 생기는 경우를 왕왕 볼수 있다.

종래 기술의 다른 결점으로서는, 제제를 보존하고 있는 사이에 장용성 피막중에 내용물이 이행하는 문제가 있다. 내용물중 특히 약물은, 통상적으로 말해서 저분자인 경우가 많고, 그 외측에 피막되어 있는 장용성 피막증에 비교적 신속하게 이행하는 예가 많이 있다.

약물의 이행은 사용된 피막의 재질이나 내용물과 피막간의 상용성·친화성에 따라 다른 것이나, 이것이 결과적으로 「장용성 피막에 의한 위내 소화액으로 부터의 내용물의 보호효과」를 약화시키게 된다. 특히 이 약물의 이행이 시간 경과에 따라 변화하는 등과 같은 경우에는, 지속성 제제의 생물학적 유용성(bioavailability ; 이하 BAV라 칭한다)의 불규칙성의 큰 원인이 된다.

또한 종래 기술의 문제점으로서, 서방성 제제의 붕해력 부족을 들수 있다. 장용성 피막이 장내 소화액에 의해서 용출되어도, 만약 내용물(즉 속방성 제제)이 소화액중에 양호하게 용출되지 않고 외측으로부터 서서히 녹기 시작하는 그러한 성질인 경우에는, 장용성 피막 자신의 용출성, 파열성을 어떻게 음미하여 보아도 재현성이 양호한 BAV는 얻을 수 없다. 즉, 장관내로부터 체내로의 흡수속도를 조절하는 단계가 장용성 피막의 용해는 아니며, 내용물이 녹기 시작하는 단계에 있는 그러한 제제에서는 재현성이 있는 BAV는 기대할 수 없다. 따라서, 재현성이 있는 BAV를 얻기 위해서는 상술한 바와 같이 일단 피막이 용해한 경우에, 침입하여오는 소화액에 의해서 그 과립 전체가 단 시간내에 양호하게 붕해하여 버리는 그러한 성질이 바람직하다.

따라서, 서방성 과립중의 내용물(즉 속방성 과립)중에는 강력한 붕해제의 존재가 필요하나, 장용성 피막을 갖는 속방성 과립중에 함유시키는 강력한 붕해제의 계통적인 검토는 거의 이루어지지 않고 있다.

종래 기술로서는 불완전하였던 문제점, 즉 본 발명이 해결하고자 하는 문제점을 열거하면 다음과 같다.

가. 장용성 피막의 두께가 불균일하며, 또한 과잉 피복이 일어나기 쉽다는 것.

나. 내용물, 특히 약물이 장용성 피막을 통해서 외측으로 이행하고, BAV의 불균일이 커지는 것.

다. 장용성 피막이 용해한 후에는, 침입하는 소화액에 의해서 제제가 단시간 중에 강력하게 붕해하지 않기 때문에 BAV의 불균일이 커지는 것.

라. 장용성 피막에 균열 등 결함이 생기는 것.

등이며, 이들 제반 문제점을 일시에, 그리고 경제적으로 해결하고자 예의 검토를 행하였다.

발명의 개시

본 발명은 서방성 과립 및 이 서방성 과립과 장용성 피막을 하지않은 속방성 과립을 함유하는 지속성 복합 과립에 관한 것이다.

즉, 본 발명의 제1 및 제2발명은, (1) 약물, PVP계 중합체 및 붕해제를 필수 성분으로서 함유하는 과립이며, 또한 상기 PVP계 중합체가 상기 과립의 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 속방성 과립의 표면에 PA 장용성 물질을 피복하고, 그 표면부분에 PAP계 중합체와 PA 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립, 및 (2) 약물, PVP계 중합체 및 강력한 붕해제를 필수 성분으로서 균일하게 함유하는 속방성 과립 표면에 PA 장용성 물질을 피복해서, 그 표면 부분에 PVP계 중합체와 PA 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립이다.

본 발명의 제3 및 제4발명은, (3) (a) 약물, PVP계 중합체 및 붕해제를 필수 성분으로서 함유하는 과립으로서, 또한 PVP계 중합체가 과립의 표면부분에 고농도로 분포하고 있는 속방성 과립과, (b) 상기 속방성 과립의 표면에 PA 장용성 물질로 피복하고, 그 표면부분에 PVP계 중합체와 PA장용성 물질의 착체를 형성시킨 서방성 과립으로서 되는 지속성 복합 과립, (4) (a) 약물, PVP계 중합체 및 강력한 붕해제를 필수 성분으로서 균일하게 함유하는 속방성 과립과, (b) 상기 속방성 과립표면에 PA장용성 물질을 피복하여 그 표면 부분에 PVP계 중합체와 PA장용성 물질의 착체를 형성시키는 것을 특징으로 하는 서방성 과립으로서 되는 지속성 복합 과립이다.

본 발명에서의 지속성 복합 과립이란 속방성 과립 및 서방성 과립으로서 구성되어 있으며, 혈중 농도가 장시간 지속되는 제제를 의미한다.

발명의 실시를 위한 최량의 형태

본 발명의 제1 및 제2발명의 서방성 과립을 제조하는데 사용되는 속방성 과립은 모두 그 필수 성분이 약물, PVP계 중합체 및 붕해제라는 점에서 공통된다.

본 발명의 제1발명의 서방성 과립을 제조하는데 사용되는 속방성 과립에 있어서는, 그 표면부분에 다량의 PVP계 중합체를 분포시키는 것이 필수 요건이다. 본 요건은 심물질, 바람직하게는 과립당의 구형핵제(논파레일)의 주위에 약물과 각종 부형제 및 붕해제로서 되는 미분쇄된 분말을 살포하면서, PVP계 중합체 등의 결합제의 용액을 분무하여 조립할때의 그 최종 과정에서 다량의 PVP계 중합체를 분무함으로써 그 목적을 달성할 수가 있다.

통상 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈·Na 따위의 셀룰로우즈류 ; 히드록시프로필스타치 등의 전분류 ; 올리고당류 ; PVP 따위의 중합체가 사용되나, 본 발명의 제제에 있어서는 처음부터 PVP계 중합체를 결합제로서 사용하고, 그 최종 단계에서 가능한한 다량의 결합제를 분무하는 것이 가장 경제적이고 효율이 양호한 방법이라 할 수 있다. 당연한 일로서, 초기의 조립시에는 PVP 이외의 결합제를 사용하고, 최종 단계에서는 PVP만을 분무 피복하는 방법도 본 발명의 양태의 하나이다.

사용되는 PVP계 중합체로서는, 예를 들어, 미국의 제네랄·아닐린·앤드·필름사(Gerneral Aniline and Film Company) 서독 BASF사 등으로부터 판매되고 있는 각종 중합도의 PVP K-15, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 따위의 단일 중합체가 사용 가능하나, 특히 중합도가 높은 PVP K-60이나 PVP K-90 따위의 종류가 상용된다. 기타 PVP·아세트산 비닐 공중합체, PVP·스틸렌공중합체 등의 공중합체도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에서는 장용성 피막이 피복되는 상기 속방성 과립중에 붕해제를 함유시킬 필요가 있다. 붕해제로서는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로우즈(신에쓰 화학 주식회사제 ; 셀룰로우즈의 저치환도 히드록시프로필에테르이며 히드록시프로필기를 5∼16중량% 정도 함유하고 있는 것으로, L-HPC라고 약칭된다),크로스카르멜로스·나트륨(아사히화성공업주식회사 제 ; 부분 가교화된 카르복시메틸셀룰로우즈·나트륨이며, 상품명은 액이솔이라고 호칭된다), 카르복시메틸셀룰로우즈·칼슘, 히드록시프로필스타치, 미결정 셀룰로우즈(아사히화성공업주식회사제 ; 아비셀), PVPP(미국 GAF사제 ; N-비닐-2-피롤리돈의 단일 중합체이며, 상품명은 폴리플라스돈이라고 호칭된다)등이 사용된다. 이들 물질은 속방성 제제의 제조시에, 약물이나 부형제(통상적으로 사용되는 유당, 백당, 콘스타치 등)와 함께 이들 분말을 결합시키는 상기 결합제 따위 속에 혼입해서 사용된다.

이들중에서는, 특히 강력한 붕해 능력을 가지는 L-HPC, 액디솔 및 PVPP 따위가 바람직하게 사용될 수 있다. 이들 붕해제는 수분과 접촉하면 수분 이내의 매우 짧은 시간내에 자기 체적의 수배정도까지 급격히 팽윤하며, 따라서 주위를 유효하게 붕해시킬 수가 있다. 그 함유량은 속방성 제제중에 1∼10%정도이면 충분하다.

본 발명의 제2발명의 서방성 과립을 제조하는데 사용되는 속방성 과립에 있어서는 전술한 필수 성분중에서 붕해제로서 이하에 설명하는 강력한 붕해제를 함유시킬 필요가 있다. 강력한 붕해제로서는 상기에 예시된 붕해제중 L-HPC, 액디솔 및 PVPP의 3종류가 사용에 적합하다.

이들 붕해제는 수분과 접촉하면 수분이내의 극히 단시간내에 자기 체적의 수배 정도까지 급격히 팽윤하며, 따라서 주위를 유효하게 붕해시킬 수가 있다. 그 함유량은 속방성 과립중에 1∼10% 정도이면 충분하다.

그와 같은 속방성 과립은 약물과 각종 부형제 및 상술한 붕해제로서 되는 분말에, 이들 분말을 결합시키는 결합제를 혼입해서 조립되나, 결합제를 분무하면서 심물질, 특히 논파레일의 주위에 이 분말을 피복하여 조립하는 것이 균일한 구형 과립을 수득할 수 있어 바람직하다.

결합제로서 전술한 바와 같은 PVP계 중합체는 필수적이나, 그외에 히드록시프로필셀룰로우즈 등 전술한 통상 결합제로서 사용되는 것 등도 병용할 수 있다.

통상 PVP계 중합체는 유기 용매에 용해된 용액으로 하여 분말의 양에 대하여 0.5∼10% 정도 함유되도록 분무된다.

사용되는 PVP계 중합체로서는, 예를 들어 PVP K-90동 전술한 바와 같은 중합체 및 공중합체 등이 열거된다.

본 발명의 부형제로서는, 통상 범용되는 유당, 백당, 콘스타치 등이 열거된다.

이와 같이하여 수득되는 본 발명의 속방성 과립은 특별한 지속화 처리 또는 장용성 처리를 하지 않은 과립을 의미하는 것이며, 통상의 방법에 따라서 제조되는 세립제, 과립제를 말한다.

본 발명에 있어서의 서방성 과립은 상술한 바와 같이하여 조립된 속방성 과립을 충분히 건조하여, 장용성 물질을 피복해서 조립된다.

본 발명에서의 장용성 물질로서는 그 분자중에 다수의 카르복실기를 보유하는 다음과 같은 PA물질이 사용된다.

PA 물질로서는 메타크릴산·아크릴산 에틸 공중합체(서독 롬-파마사제, 오이드라기트

L-30D), 메타크릴산·메타크릴산 메틸 공중합체(상기 동일한 회사제, 오이드라기트

L 또는 오이드라기트

S), 히드록시프로필메틸셀룰로우즈 프탈레이트(신에쓰 화학 주식회사제, HP-50, HP-55, HP-55S 따위), 히드록시프로필 메틸셀룰로우즈·아세테이트·프탈레이트(신에쓰 화학주식회사제, AS-LG, AS-LF, AS-MG, AS-MF, AS-HG, AS-HF 등), 카르복시 메틸에틸셀룰로우즈(프로인트산업주식회사제), 아세트산프탈산셀룰로우즈, 폴리메틸비닐에테르·무수말에인산 공중합물(미국 GAF사제, AN-139, AN-169등)이 사용 가능하다.

이들 중, 특히 카르복실기의 함유량이 높고, 안전성에 우수한 오이드라기트

L, 오이드라기트

S, HP-55 등이 바람직한 물질이다.

이들은 적당한 가소제, 분산분리제와 함께 피복된다. 통상 용매에 용해된 용액이 분무법 따위의 공지의 방법으로 피복된다.

＜작용＞

본 발명에 있어서는 장용성 피막을 속방성 과립의 표면에 피복하는 경우의 도막의 균일성 향상이 우선 문제이다. 통상 속방성 과립은 앞서 말한 바와같이 분말상의 모든 성분을 결합제에 의해서 결집시킨 것이며, 본질적으로 매우 다공질의 성질을 가지는 것이다.

그와 같은 기질의 상부에 피복제를 함유하는 용액을 분무 피복하면 그 용액은 필연적으로 기질속에 매우 불균일한 침입 과정을 거칠 가능성이 매우 높다. 또, 피복은 통상1시간 이상에 걸쳐 조심씩 두께를 더하여 가게하는 방법을 취하는 것으로서, 건조와 피복의 반복으로 두께가 증가된다. 따라서 초기의 단계에 있어서는 모처럼 형성된 피막이 계속해서 분무되어오는 피복액의 용매에 의해서 재용해되어 그것이 불균일한 피복의 큰 원인이 되고 있다. 특히, 기질인 속방성 과립이 구형이 아닌 실린더형인 경우에 있어서는 표면 전체에 걸친 균일한 피막 형성에 세심한 주의가 필요하게되어 작업자에 의한 개인차 등이 생기기 쉬운 큰 원인이 되고 있다.

본 발명자들은 이 점을 우선 해결하는 수단을 예의 검토하였다.

본 발명에 있어서는, 다시 말해서 제1발명에서는 장용성 피막이 피복되는 속방성 과립의 표면 부분에 다량의 PVP계 중합체를 함유시켜 놓고, 또 제2발명에 있어서는 속방성 과립속에 균일하게 PVP계 중합체를 함유시켜 두고, 그리고 이글 속방성 과립 위에 피복하는 장용성 물질은 카르복실기를 분자중에 대량으로 함유하는 PA화합물로 만드는 것이 제1의 필수요건이다.

PVP계 중합체는 피롤리돈환을 측쇄에 다수 가지는 비닐 중합체이며, 이것은 PA화합물, 예를 들면 폴리 아크릴산 공중합체, 무수말레산 공중합체 등과 접촉하면 거의 순간적으로 반응해서 유기용매에 불용성 착체(complex)를 형성하는 것은 잘 알려져 있다(Benk.E, Chem.Ztg 78,41(1954) 참조).

본 발명자들은 이 현상에 착안하여 다음과 같은 모델 실험을 실시하였다.

PVP K-90을 이소프로판올·메틸렌클로라이드 혼합 용매중에 용해시킨 용액에 상기 동일한 혼합 용매를 사용한 오이드리기트

L-100의 용액을 서서히 첨가한 결과, 액이 접촉한 접계면에서 즉시 백색의 겔상 물질이 생성되고, 이 겔은 새로운 용매를 가하여도 결코 재용해되지 않음이 확인되었다.

따라서, 실제로 PA화합물을 상기 속방성 과립상에 분무 피복하면 그 표면 부근에서는 동일한 겔화 반응이 일어나고, 우선 불용성의 박층이 균일하게 형성된다. 그리고, 이 겔상 물질은 다음 단계에서 피복되어 오는 PA의 피복 용액에 의해서 재용해되는 일이 없기 때문에, 국부적으로 과립내에 피복액이 깊이 침입하여 버리는 것을 유효하게 저지할 수가 있고, 결과적으로 매우 균일한 도막을 수득하는 것이 가능해진다.

실제로, 수득된 서방성 과립을 2분할하고, 그 단면의 전자현미경 사진을 촬영하여보면, 표면에 매우 균질인 피막이 형성되어 있는 것이 판명되었다.

그리고, 비교를 위하여 PVP를 전연 사용하지 않는 속방성 과립이나, 그 표면에 오이드라기트

L-100을 피복하여 이른바 장용성 과립을 제조하고, 같은 방법으로 전자현미경 사진을 촬영해서 관찰한 결과, 장용성 피막의 두께 균일성은 PVP를 함유하는 경우에 비해서 상당히 악화되었다.

이와같이하여 얻어진 본 발명의 피막은 겔상 착체의 층에서 내면이 균질하게 덮혀져 있기 때문인 것으로 생각되나, 약물의 이행이 적고, 보존중에 균열이 생기는 일도 없으며, 장기간에 걸쳐 매우 안정된 용출 특성을 유지할 수가 있었다.

본 발명의 제1발명의 서방성 과립에 있어서는, 속방성 과립의 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 PVP계 중합체에 의해서 PA화합물의 내부로의 침입이 방지된다. PA화합물과 PVP계 중합체의 겔상 착체는 상기와 같이 유기용매에는 용해하지 않으나 약알칼리성의 물에는 용이하게 재용해되기 때문에, 장용성 피막으로서의 기능에는 전연 영향을 주지 않는다.

이 사실은 본 발명의 구성에 있어서 매우 유리한 기능이다. 종래 기술중에서도 장용성 피막과 속방성 제제의 중간층으로서의 본 발명과 동일한 목적으로 어떠한 피복막을 만드는 기술이 개발되어 있다. 그러나 내용 약물의 이행성을 저지하는 목적을 달성하기 위해서는 다량의 중간막이 필요하며, 그 때문에 본 발명의 경우처럼 극히 단시간에 붕해하여 용출하는 기능을 동시에 갖게 하는 것은 매우 곤란하였다.

본 발명의 제1발명의 서방성 과립에 있어서는, 특히 L-HPC, 액디솔 및 PVPP 따위의 붕해제를 사용한 속방성 과립으로부터 만들어진 서방성 과립에 대해서는 이들의 붕해력이 극히 우수하고, 속방성 과립을 용출액중에 가하면 과립이 파열되듯이 붕해되어 가는 모양이 육안으로도 관찰될 정도였다. 이 특성은 본 발명의 구성에서 수득되는 장용성 피복과 조합되었을때에 충분히 위력을 발휘할 수 있는 것이다.

한편, 본 발명의 제2발명의 서방성 과립에 있어서는, 제1발명의 경우와 비교하면, PA화합물이 속방성 과립중에 침입하기 쉽고, 생성된 착체가 겔상 물질이며, 또한 그것이 건조된 상태로 되기 때문에 서방성 과립제로서의 기능을 양호한 재현성으로 충분하게 발휘시키기 위해서는 강력한 붕해제의 병용이 필요하다.

앞서 설명한 바와 같이 PA피막이 일단 용해한 경우에는, 침입하는 소화액에 의해서그 과립이 단시간에 붕해하는 것이 필수적이다.

앞서 기술한 바와같이, 강력한 붕해제로서는 L-HPC, 액디솔 및 PVPP가 적합하게 사용된다. 통상의 제제에 있어서 사용되는 각종 붕해제를 여러 가지로 검토한 결과, 상기 3품목 이외에도 카르복시메틸셀룰로 우즈·칼슘(예를들면 고도꾸 약품주식회사 제 ECG 505)이 비교적 양호한 붕해성을 가지고 있었으나, 그 위에 장용성 피막을 피복하여 서방성 과립으로 하고, 그것을 장시간 실온에서 보존한 경우에 장용성 피막에 균열이 생긴다는 결점이 있으며, 본 발명 목적에 부합하지 못한다는 것이 판명되었다.

L-HPC, 액디솔 및 PVPP를 사용한 속방성 과립을 기재로 하는 서방성 과립에 관해서는 이와같은 시간 경과 변화도 없고, 장시간에 걸쳐 그 특성을 유지할 수가 있다. 이들의 붕해력은 극히 우수하며, 속방성 과립을 용출액중에 가하면 과립이 과열되듯이 붕해하여 가는 모양이 육안으로도 관찰될 수 있는 정도였다.

본 발명의 속방성 과립 및 서방성 과립은 압출 조립법으로 얻어지는 따위의 실린더형 과립은 아니고, 원심 유동 피복기를 사용한 구형에 가까운 구형 과립상의 것이 가장 바람직한 것이다.

구형 과립이 되면 장용성 피막의 균일성은 매우 우수한 것이 되고, 조립을 실시하는 작업자의 기능차가 품질을 좌우함이 없이, 목적하는 안정된 품질을 수득할 수가 없다. 또, 과립상이면 제제의 소화관내에서의 편재가 적어 지속성 면에서 가장 적합한 제제의 형태이다.

또 본 발명에 있어서는 상기와 같은 속방성 과립과 서방성 과립외에, 약물 용출 작용이 다른 별도의 서방성 과립을 조합시켜서 3종 이상의 복합 과립으로 하는 것도 가능하다. 이 경우에 사용하는 제3성분은 마찬 가지로 안정성·재현성이 우수한 과립이 아니면 안된다는 것은 물론이다.

본 발명의 제제 기술은 본직적으로 경구 투여가 가능한 모든 약물에 이용 가능하다. 서두에서 말한 바와 같이, 제제내에서의 이행성이 큰 약물에 있어서는 특히 유용한 수단이라고 할 수 있다. 한 예로서 이용할 수 있는 약물을 열거하면, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세프라딘, 세파드록실, 암피실린, 암옥시실린, 시클라실린, 세파클롤 따위로서 대표되는 항생물질; 노르플록사신, 오플록사신, 엔옥사신, 피페미드산, 피로미드 산 따위로 대표되는 화학요법제; 펜부펜, 프라노프로펜, 플루비프로펜 따위로 대표되는 해열진통 소염제; 핀돌롤, 염산프라조신, 메티크란, 염산라베탈롤 따위로서 대표되는 혈압강하제; 트라닐라스트 따위로서 대표되는 항 알러지용제; 니페디핀, 염산니카르디핀, 주석산 이펜프로딜, 빈포세틴, 티클로피딘 따위로서 대표되는 순환기관용제; 염산플라복세이트 따위로서 대표되는 비뇨생식기관용제; 벤즈브로마론, 알로푸리놀 따위로서 대표되는 통풍치료제 등을 들 수 있으나, 본 발명은 이러한 약물 종류에만 한정되는 것은 아니다.

지속성 복합 과립을 얻는 가장 경제적인 방법은 서방성 과립의 제조에 사용한 속방성 과립을 그대로 이용하여 그 표면에 장용성 피막을 피복한 서방성 과립을 제조하고 양자를 혼합하는 것이나, 속방성 과립은 전연 다른 구성의 것이어도 지장이 없다. 본 발명의 지속성 복합 과립에 있어서는, 속방성 과립 10∼90부에 대하여 서방성 과립 90∼10부의 비율로 혼합하여 사용된다. 보다 바람직하게는, 속방성 과립 20∼60부에 대하여, 서방성 과립 80∼40부이다.

본 발명은 양호한 물리적 특성을 갖는 서방성 과립 및 그를 사용한 지속성 복합 과립에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 약물, 폴리비닐피롤리돈계 중합체(이하 PVP로 약칭함)를 필수성분으로 하는 속방성 과립의 표면에 다중산 장용성 물질(이하 PA로 약칭함)로 피복하여 그의 표면상에 PVP계 중합체와 PA 장용성 물질의 착체를 형성함을 특징으로 하는 서방성 과립에 관한 것이고, 서방성 과립 및 장용성 피막으로 피복되지 않은 속방성 과립으로 구성된 지속성 복합 과립에 관한 것이다.

이하, 실시예 및 참고예에 의해서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이하의 실시예, 참고예에 있어서 「부」는「중량부」를, 또「%」는 「중량 %」를 표시한다.

[참고예 1]

PVP-90(미국 GAF사 제)을 이소프로필알코올·메틸렌클로라이드 혼합 용매(혼합 중량비 1:1)에 용해 시키고, 농도 1.5%의 용액을 작성하였다. 이 용액을 비이커레 담고, 그 속에 오이드라기트

L-100(독일 롬·파마사 제, 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체, 공중합 몰 비 1:1)을 위와같은 혼합 용매에 7%의 농도로 용해시킨 용액을 서서히 참가하였다. 두 용액의 접계면에는 약간 백탁이 된 겔상 물질이 즉시 생성되었다. 액 전체를 초자봉으로 교반하면, 액 전체가 겔상이 되었다. 이 속에, 위와같은 혼합 용매를 새로이 참가하여도 균일한 용액으로 복귀하지는 않았다.

또, PA중합체로서 상기 동일한 혼합 용매에 용해된 5% HP-55(신에쓰 화학(주) 제)의 용액을 첨가한 결과, 전적으로 같은 현상을 관찰할 수 있었다.

[실시예1∼3], [비교예1∼3]

(강력한 붕해제를 함유하는 속방성 과립의 제법 및 위액중으로의 용출성)

원심 유도형 피복기(프로인트산업(주) 제,CF-360형 실험기)중에 입도가 과립당 2Kg을 넣고, 그것을 전동시키면서 PVP K-90의 1% 수용액을 분무하면서 콘스타치를 살포하여 구형핵제(논파레일)를 조립하였다. 50℃의 온풍중에서 건조시키고, 다시 체질하여 정립을 행하였다. 수득된 논파레일은 평균 입자경이 약 650μm의 구형에 가까운 구형 과립이었다.

별도로, 페니실린계 항생물질인 암옥시실린 80부와 콘스타치 20부로서 구성되는 미분쇄된 살포용 분말을 조합하였다.

상기 논파레일을 심 물질로 하여 그 주위에 살포용 분말을 살포하면서 슬리트 공기 온도를 실온으로 하고, PVP K-90의 1.5%인 이소프로판올 용액을 분무하여 조립을 행하였다. 수득된 과립을 50℃의 온풍중에서 건조하고 용매를 제거하여 속방성 과립을 제조하였다. 이것을 대조예로 하였다. 본 과립중에는 암옥시실린이 1g당 470mg(역가) 함유되어 있었다. 또, PVP K-90은 약 1%함유되어 있었다. 이와같이하여 수득된 과립을 일본국 약전으로 정하는 용출 시험법에 준하여, 37℃의 위의 위액(simulated gastric juice ; (이하, 제1액이라 한다. pH 1.2)을 사용해서 약물의 용출 작용을 검토하였다.

한편, 살포 분말속에 하기 제1표에 표시하는 6종류의 붕해제를 첨가해서 대조예와 같은 방법으로 조립하여 (실시예 1∼3, 비교예 1∼3), 상기 용출 작용을 비교 검토하였다. 그 첨가비율은 약물 80부, 콘스타치 15부, 붕해제 5부로 하였다.

약물의

양 및 전량이 용출되는데 소요된 시간을 각각 T_50,T₁₀₀(분)으로 하여 제1표에 요약하였다.

[표 1]

주) CMC-Ca : 카르복시메틸셀룰로우즈·칼슘 고도꾸 약품(주) 제

아비셀 : 미결정 셀룰로우즈 아사히화성공업(주) 제

PVPP : N-비닐-2-피롤리돈의 중합체 GAF사 제

제1표에 표시하는 바와 같이 붕해제가 없는 속방성 과립(대종예)에 있어서는 붕해에 매우 장시간을 요하며, 이로부터 수득되는 서방성 과립으로는 본 발명의 목적을 달성할 수 없음이 판명되었다. 그러나 붕해제를 살포 분말중에 5% 함유시킨 것은 정도의 차는 있으나 모두 대조예의 경우보다도 빨리 붕해하였다. 특히 본 발명의 것(실시예1∼3)은 T₅₀이 1분 이내이고, 과립을 용출액 중에 넣으면 즉시 붕해가 일어나서 마치 팝콘처럼 과립이 튀면서 붕해되는 것이 육안으로 관찰되었다.

[실시예 4∼6], [비교예 4∼6]

(강력한 붕해제를 함유하는 서방성 과립의 제조 및 장액중으로의 용출성)

실시예 1∼3, 비교예 1∼3에서 수득된 붕해제 5%를 함유하는 살표용 분말로 조립한 속방성 과립 6종류를, 마찬가지로 CF-360형 피복기중에서 각각 2kg을 사용하여, 장용성 피막의 피복을 실시하였다. 장용성 물질로서는 오리드라기트

L-100의 이소프로필알코올·메틸렌클로라이드 혼합 용매(혼합 중량비 1:1)의 7%용액을 사용하여 피복을 실시하였다. 이 경우 슬리트 공기온도는 40℃로 유지하였다. 오이드라기트

L-100중에는 약 10%의 가소제를 첨가하였다.

어느 것이나 장용성 물질이 구형 과립상에 약 20μm의 두께로 도포될때까지 피복을 속행하였다.

수득된 과립을 50℃의 온풍 건조기중에서 충분히 건조시키고, 또한 체를 통해서 정립을 행하여 입도가 갖추어진 서방성 과립을 수득하였다. 본 과립 1g중에는 각각 약물이 약400mg(역가) 함유되어 있었다(실시예 4∼6, 비교예 4∼6).

이들 서방성 과립을 폴리에틸렌제 포장 주머니에 넣고, 40℃, 습도75%의 항온 항습조중에서 6개월간의 가속 시간 경과에 따른 변화 시험을 실시하였다.

그리고, 시간 경과에 따른 변화 시험 전후의 각 과립에 대해서 일본국 약전이 정하는 용출 시험법에 준하여 37℃의 장의 위액(simulated intestinal juice; 이하, 제2액이라 한다. pH 6.8)을 사용해서 약물의 용출 작용을 측정하였다.

실시예1의 경우와 같이, 함유되어 있는 약물의

양이 용출되는데 소요되는 시간(T₅₀분)을 비교한 결과, 제2표와 같았다.

[표 2]

주) 각각 5회의 측정치 범위를 표시하였다.

제2표에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 서방성 과립으로 L-HPC, 액디솔 및 PVPP를 붕해제로 한 것(실시예 4∼6)의 T₅₀치는 충분히 빠르고, 또한 불균일이 적으며 안정된 물성을 나타내었다.

CMC-Ca(비교예 5)에 관해서는 시간 경과에 따른 변화 시험후의 샘플에 대해서 용출이 비정상으로 빠른 경우가 있으며, 그 표면을 현미경으로 잘 관찰하면 장용성 피막에 균열이 생긴 것이 확인되었다. 아비셀(비교예 6)에 관해서는, 아마도PVP 결합제와의 적합성이 불량한 것으로 생각되나, 속방성 과립의 T₅₀에 비하여 서방성 과립으로한 경우에 용출이 대단히 불량해지고, 시간 경과에 따른 변화가 컸다.

[실시예7∼9], [비교예7∼9]

(강력한 붕해제를 함유하는 서방성 과립의 위액중으로의 용출성)

실시예4∼6, 비교예 4∼6에서 수득된 서방성 과립 6종류에 관해서 경시 변화 시험 전후의 제1액중에서의 약물 용출 작용을 관찰하였다. 37℃의 제1액중에서 30분 교반하여, 액중으로의 약물의 용출을 측정한 결과를 제3표에 표시하였다. 붕해제가 CMC-Ca 이외인 경우는, 제3표와 같이 장용성 피막으로부터의 누출이 약간 보이기는 하나 경시 변화가 거의 없다는 것이 판명되었다. 그러나 CMC-Ca를 사용한 서방성 과립(비교예 8)에 있어서는, 특히 시간 경과후의 위액에 대한 내성은 매우 낮아지고, 상당량의 약제가 위속에서 장용성 피막을 통해서 누출된다는 것이 판명되었다. 이것은 비교예 5에서 설명한 바와 같이, 피막에 균열이 생기므로 인한 것으로 생각되었다.

[표 3]

주) 각각 5회의 측정치 범위를 표시하였다.

[실시예 10]

(강력한 붕해제를 함유하는 서방성 과립의 장용성 피막의 두께 변동)

실시예 4(붕해제 : L-HPC)에서 수득된 서방성 과립 5개를 샘플링하여 칼로 절반으로 절단하고, 그 단면을 현미경 촬영해서 장용성 피막의 막 두께를 측정하였다. 측정은 1개의 과립에 대해서 7개점에서 실시하였다. 그 결과, 막 두께의 평균은 23.7μm이고, 모든 측정치의 변동(표준 편차값)은 2.5μm으로서 균일한 도막 두께로 되어 있었다.

한편, 실시예 1에서 표시한 방법으로 서방성 과립을 제조하는 경우에, 결합제로서 PVP K-90 대신에 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC-L,닛뽕소다 주식회사제)를 사용해서 속방성 과립을 제조하였다. 수득된 속방성 과립중에는, 마찬가지로 약 1%의 HPC-L이 함유되어 있다.

이 과립을 사용해서, 실시예 4의 방법과 전적으로 같은 방법으로 오이드라기트

L-100의 피복을 실시하여 서방성 과립을 제조하였다. 수득된 과립 5개의 절단면의 현미경 사진을 촬영해서, 피막 두께의 평균치 및 변동치를 측정하였다. 그 결과, 두께의 평균치는 22.2μm였으며, 표준 편차값은 4.2μm가 되고, 상기본 발명의 2.5μm와 비하면 두께의 균일성은 크게 악화되었다.

[실시예 11]

(강력한 붕해제를 함유하는 서방성 과립의 장용성 피막두께의 변동과 장액중으로의 용출성)

실시예 1에서 수득된 논파레일을 사용해서, 다음 조성의 속방성 과립을 하기의 방법으로 제조하였다.

N-(3, 4-디메톡시신나모일)

안트라닐산(일반명 : 트라닐라스트) 5부

콘스타치 57부

논파레일 36부

PVP K-90 2부

합 계 100부

약물과 콘스타치의 혼합물을 함머밀(hammer mill)을 사용해서 충분히 분쇄하고, PVP K-90의 3% 이소프로필알코올 용액을 분무함과 동시에, 상기 살포 분말을 살포하면서 실시예 1과 같이 CF-360형 피복기 중에서 조립을 실시하였다. 50℃온풍 건조기중에서 충분히 건조시켰다.

건조 후, 과립의 등급을 분류하여 12메시의 스크린을 통과하고, 24메시를 통과하지 못하는 구형 입자를 속방성 과립으로 하였다.

다음에, 같은 방법으로 상기 속방성 과립을 제조하는 경우에 콘스타치의 일부를 액디솔로 변화시켜 조립을 하였다. 최종적으로 수득된 속방성 과립의 조성은 다음과 같았다.

N-(3,4-디메톡시신나모일)

안트라닐산(일반명 : 트라닐라스트) 5부

콘스타치 52부

논파레일 36부

액디솔 5부

PVP K-90 2부

합 계 100부

이와같이하여 수득된 2종류의 속방성 과립의 표면에, 마찬가지로 CF-360형 피복기중에서 이소프로필알코올·메틸렌클로라이드 동량 혼합 용매에 용해시킨 오이드라기트

L-100의 6% 용액의 장용성 물질을 각각 피복하였다. 또한, 본 장용성 물질중에는 소량의 가소제 및 경질 무수규산을 혼입 분산시켰다. 65℃의 온풍을 보내면서, 회전기를 120rpm으로 회전시켜 과립을 전동시키면서 일정한 공급량으로 피복을 실시하였다. 피복 종료 후, 50℃의 온풍 건조기중에서 충분히 용매를 제거하고, 정립을 하여 12메시의 스크린을 통과하며 24메시의 스크린을 통과하지 못하는 입자를 수득하였다.

이와같이하여 수득된 2종류의 서방성 과립 표면에 피복되어 있는 피막의 두께를 실시예 10과 같은 방법으로 측정한 결과, 모두 평균 25μm의 두께로 피막이 피복되고 있고, 그 변동은 표준 편차로 약 2.4μm이며 매우 균일하게 피복되어 있음이 판명되었다.

또한, 2종류의 서방성 과립을 각각 일본국 약국전법에서 규정하는 용출 시험법에 준하여 약물의 용출 작용을 측정하였다. 용출액은 장의 위액인 pH 6.8의 이른바 제 2액이다.

용출 곡선을 반복해서 측정하여 그래프화하고, 이로부터 약물의 절반량이 용출하는데 소요되는 시간 (T₅₀)을 측정한 결과 제 4표와 같았다.

[표 4]

액디솔을 함유하는 과립은 그렇지 않은 것에 비하여 약 1.5분 단축된 T₅₀을 나타내었다.

[실시예 12]

(PVP계 중합체가 속방성 과립 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 서방성 과립의 제조와 위액중으로의 용출성)

실시예 1에서 수득된 논파레일을 사용하여, 다음 조성의 속방성 과립을 하기 방법으로 제조하였다.

노르플록사신 20부

콘스타치 32부

L-HPC 8부

논파레일 36부

PVP K-90 4부

합 계 100부

노르플록사신과 콘스타치 및 L-HPC의 비율의 혼합물을 미리 함머밀로 미분쇄하였다.

실시예 1과 같이 CF-360형 피복기중에 논파레일 1kg을 넣고, 50℃의 온풍을 보냄과 동시에 회전기를 100rpm로 회전시켜서 과립을 전동시키면서, 상기의 미분쇄된 살포 분말을 일정량씩 공급하였다. 살포 분말과 동시에 PVP K-90의 3% 이소프로필알코올 용액을 노즐로부터 분무하였다. 이 경우, PVP 용액의 공급량을 시간과 함께 증가시키는 방법으로 행하였다. 즉, 조립에 필요한 60분중, 최초의 20분 동안 전체 분무량의 약1/5, 다음 20분 동안 전체 분무량의 약 1/5, 마지막 20분 동안 전체 분무량의 약 3/5량이 분무되도록 조립을 하였다. 특히 최후의 20분간은 살포분말의 공급량에 대한 결합제의 분무량이 과대하여지는 경향이 있기 때문에, 회전기의 속도와 온풍 온도를 상승시키는 등 단립이 형성되지 않도록 하는 충분한 배려를 하였다. 수득된 과립을 건조시켜 체를 사용해서 분류하여, 12메시의 스크린을 통과하지 않는 속방성 과립 2.5kg을 수득하였다.

이와같이하여 수득된 속방성 과립의 1kg을 다시CF-360형 피복기에 넣고 회전기를 100∼250rpm로 회전시키면서 슬리트 공기를 400ℓ/분, 온도 45℃로 취입하면서 장용성 물질을 피복하였다. 피복 조건은 하기와 같다.

소량의 지방산 에스테르모노글리세라이드(가소제)와 경질 무수 규산을 함유하는 오이드라기트

L-100 및 오이드라기트

S-100의 혼합물(혼합 중량비 3:1)을 이소프로필알코올·메틸렌클로라이드 혼합 용액(혼합 중량비 1:1)에 6%가 되도록 용해시킨 용액을 만들었다. 본 용액을 전동하는 속방성 과립상에 5∼30ml/분의 속도로 분무하여, 장용성 피막 조성물이 25부 피복된 서방성 과립을 수득하였다.

비교를 위하여, PVP K-90용액의 분무량을 시간 경과에 따라 변화되지 않는 방법으로 속방성 과립을 조립하고, 또한 상기와 전적으로 같은 방법으로 장용성 피막을 피복하여 서방성 과립을 제조하였다.

이와같이하여 얻어진 2종류의 서방성 과립을 폴리에틸렌·알루미늄라미네이트 필름 분포(pouch)에 포장한 상태로, 40℃, 75RH %로 6개월간 시간 경과에 따른 변화를 관찰하였다. 시간 경과에 따르는 변화 전후의 합계 4종류의 과립을 제1액(pH 1.2)중에서 37℃로 교반하고, 60분 경과한 시점에서의 내용 약물의 제1액중으로의 용출율을 측정 비교한 결과를 제5표에 표시한다.

[표 5]

결합제의 분포를 과립의 상층면만큼 높게한 경우(실시예 12)쪽이 제1액에 대한 내성이 압도적으로 개량되고, 또한 그 시간 경과에 따르는 변화가 적다고 하는 우수한 성능을 보유하고 있었다.

[실시예 13]

(PVP계 중합체가 속방성 과립 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 서방성 과립의 제조와 위액 및 장액중으로의 용출성)

실시예 1에 기술한 방법과 전적으로 동일한 조건으로 평균 입자경이 약 650μm인 구형에 가까운 논파레일을 우선 제조하였다.

논파레일 1kg을 CF-360형 피복기에 넣고, 실시예 1의 방법에 준하여 약물 및 부형제로서 되는 살포 분말을 그 표면에 부착조립하였다.

살포 분말의 성분은 암옥시실린 80부, 콘스타치 15부 및 L-HPC 5부 비율의 미분쇄 혼합물이다.

통상의 방법에 따라서, 결합제로서 PVP K-90의 이소프로판올 용액을 노즐로부터 분무하면서 조립을 실시하였다.

이 경우, 최초의 4/5 상당량의 조립에 있어서는 1% PVP K-90 용액을, 최종 1/5에 있어서는 3% PVP 용액을 분무하여, PVP의 분포가 표면이 될 수록 고농도가 되도록 하였다. 충분히 건조시켜 수득된 속방성 과립중에는 PVP가 평균 약 1.5% 함유되어 있었다.

이와같이하여 수득된 속방성 과립을 마찬가지로 CF-360형 피복기중에 넣어서, 실시예 9에 기재한 방법으로 오이드라기트 L-100과 가소제 및 경질 무수규산을 함유하는 장용성 물질을 그 표면에 균일하게 피복하였다. 그 장용성 물질은 속방성 과립상에 약 20두께로 도포되어 있었다. 본 실시예에 있어서도, 실시예 12의 경우와 같이 PVP의 분무량이 전체적으로 동일하고, 농도 구배가 없는 비교용의 속방성 과립을 사용한 서방성 과립을 제조하였다. 수득된 2종류의 서방성 과립을 제1액(pH 1.2) 및 제2액(pH 6.8)중에 넣어 약물의 용출 시험을 실시하였다. 결과를 제6표에 표시하였다.

제1액중에서 60분간 교반한 경우의 내용 약물의 누출은 비교과립보다도 대폭적으로 개량되고, 더우기 제2액에서의 약물 50% 용출시간(T₅₀)이 대폭적으로 단축된 명백한 용출 작용을 나타내었으며, 본 실시예의 것은 서방성 과립으로서 만족할만한 우수한 성능을 가진다는 것이 판명되었다.

[표 6]

주 1) 어느 과립도 1g당 약 400mg(역가)의 암옥시실린을 함유하고 있다.

주 2) 수치는 각각 5회의 반복 측정치의 범위

[실시예 14]

(PVP계 중합체가 속방성 과립 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 서방성 과립의 장용성 피막의 막 두께 변동의 측정)

No.1) : 실시예 13에서 수득된 서방성 과립

No.2) : 실시예 13에서 사용한 비교용 서방성 과립

No.3) : 실시예 1에서 표시한 방법으로 속방성 과립을 제조하는 경우에, 결합제로서 PVP K-90대신에 히드록시 프로필 셀룰로우즈(HPC-L, 닛뽕소다주식회사제)를 사용해서 수득한 속방성 과립상에 오이드라기트

L-100피막을 피복해서 수득한 서방성 과립의 3종류와 서방성 과립을 각각 5개 샘플링하여, 칼로 절반으로 절단하고, 그 단면을 현미경 촬영하여 장용성 피막의 막 두께를 측정하였다. 측정은 1개의 과립에 대해서 7재점에서 실시하였다.

전체 측정치의 평균치 및 그 변동(표준 편차값)을 제7표에 요약하였다.

[표 7]

No.1의 서방성 과립(실시예 13)은 피막의 두께가 매우 균일하게 되도록 피복되어 있는 것이 확인되었다.

[실시예 15]

(PVP계 중합체가 속방성 과립 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 서방성 과립의 장용성 피막의 변동과 장액중으로의 용출성)

실시예 2의 속방성 과립(붕해제 : 크로스카르멜로스 Na)을 사용해서, 다시 그 표면에 각종 수용성 고분자 물질을 예비 피복한 과립을 제조하였다. 피복 직전의 과립은, 14메시의 스크린상에 잔존한 과대한 과립 및 24메시를 통과한 미세한 과립을 제외하고 정립된 것을 사용하였다.

예비 피복의 조건은 제8표와 같다.

[표 8]

주 1) PVP K-90, TC-5(R) 모두 메틸렌클로라이드·이소프로필알코올 1:1(체적비) 혼합 용매중에 2%로 용해한 용액을 분무 피복하였다.

주 2) TC-5(R) : 신에쓰 화학(주)제 히드록시프로필메틸셀룰로우즈의 상품명

즉, No.2의 속방성 과립중에는 약물과 부형제를 결합하기 위한 PVP K-90이 이들 살포 분말 부분에 균일하게 분포(PVP H-90량은 속방성 과립 중량의 약 0.5%)하고 있으며, No.3∼No.4의 속방성과립에 있어서는 다시 그 표면에 PVP K-90피막이 각종의 두께로 피복되어 있다.

또, No.2의 속방성 과립은 PVP K-90 대신에 PA계 장용성 물질과 어떠한 복합체를 형성할 수 없는 수용성 고분자 물질인 히드록시프로필메틸셀룰로우즈를 피복한 비교용 과립이다.

예비 피복된 과립은 모두 40℃의 온풍 건조기중에서 충분히 건조되었다.

이와같이하여 수득된 속방성 과립의 각각 1kg을 다시 CF-360형 피복기에 넣고, 실시예 2에 기술한 방법으로 오이드라기트

L-100과 소량의 가소제(지방산 에스테르 모노글리세라이드) 및 경질 무수규산을 함유하는 장용성 피막을 피복하였다. 이어서, 40℃로 유지한 진공 건조기중에서 충분히 유기용매를 제거 건조시켰다.

장용성 피막의 부착량은 모두 건조 중량에 대해서 약 15%였으며, 두께는 약 20μm였다. 또, 어떠한 서방성 과립도 1g당 약 400mg(역가)의 암옥시실린을 함유하고 있었다.

이와같이해서 수득된 No.1∼No.5의 서방성 과립을 실시예 13의 경우와 같이 37℃의 제2액(pH 6.8)중에 넣고, 교반하면서 시간 경과에 따라 용액을 샘플링하여 암옥시실린의 용출량을 측정하고, T₅₀(약물의 50%가 용출되는데 소요되는 시간, 분)을 그래프상에서 판독하였다.

얻어진 결과는 제9표와 같았다.

[표 9]

주 1) 수치는 각각 5회 반복 측정치의 범위

이 결과에서 명백한 바와 같이, PVP K-90을 1.5%정도 예비 피복한 경우(No.3)에 약물은 가장 명백한 용출 작용을 나타내었다. PVP K-90의 예비 피복이 0.5%인 경우(No.2)는 그 양이 너무 적기 때문인지 공시험의 경우(No.1)에 비해서 별다른 개선이 나타나지 않았다. 반대로, PVP K-90의 예비 피복이 2.5%인 경우(No.4)는 그 양이 너무 많기 때문인 것으로 생각되나, 예비 피복이 제2액의 용해 작용을 방해하고 약물 용출 작용은 No.3에 비하여 둔화하였다.

또한, 비교 시험으로서 PA와 착체를 형성하지 않는 TC-5(R)를 예비 피복한 경우(No.5)를 검토하였으나, 용출 작용은 공시험과 별로 다를바 없는 것이었다.

실시예 11,13 및 15등으로 표시한 이른바 시험관내의 시험에서 보는 장의 위액에 의한 용출 시간의 단축은, 실제의 인체 내에 있어서는 보다 더 명확하게 발현된다는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 과립을 사용함으로써 매우 안정된 BAV특성을 수득할 수 있다. 특히, 약물의 흡수 부위가 십이지장이나 소장 상부로 한정되어 있는 약물에 있어서는, 소화관내에서의 소화액의 pH 상승에 따르는 가급적 신속한 용출 작용을 가진다는 것은 서방성 과립의 BAV를 높이는 필수 요건이며, 양호한 지속성 복합 과립이 될 수 있다.

[실시예 16]

(강력한 붕해제를 함유하는 속방성 과립과 PVP계 중합체가 그 속방성 과립 표면부분에 고농도로 분포하고 있는 서방성 과립으로 되는 복합 과립)

실시예 2의 속방성 과립(붕해제 : 크로스카르멜로스 Na)과 실시예 15에서 설명한 No.3의 서방성 과립과의 2종의 복합 과립제제를, 암옥시실린의 역가 함유 비율이 상기의 순번에서 3.5 : 6.5가 되도록 혼합하였다.

이 복합 과립을, 암옥시실린의 역가의 500mg상당분이 되도록 4명의 남자 성인에게 가벼운 식사 후에 투여하였다. 투여후 1시간 간격으로 12시간 동안 채혈하고, 혈정중의 약물 농도를 실린더-플레이트법으로 측정하였다. 피검균으로서는 바실루스 술탈리스(B.Subtilis) ATCC 6633을 사용하였다.

한편 대조예로서, 1주간의 투약 휴식 기간을 두고 동일한 4명의 피검자에게 통상적인 암옥시실린 캡슐제(250mg, 역가) 1캡슐을 투여하고, 6시간 경과 후 다시 1캡슐을 투여하였다.(합계 500mg). 그리고, 마찬가지로 1시간 간격으로 12시간 동안 채혈을 실시하여, 혈청중의 약물 농도를 측정하였다.

이와같이해서 수득된 2군의 혈청중 농도·시간 곡선을 비교하였다.

암옥시실린의 각 질환에 대한 유효 혈청중 농도의 표준을 1μg/ml로 가정하고, 본 종도를 지속하고 있는 시간을 그래프상에서 읽었다. 본 발명의 제제에서는 연속적으로 8.5시간 지속할 수 있었던 것에 대하여, 대조예의 캡슐 제제의 경우에는 제1회 투여의 혈청중 농도가 6시간 후의 제2회째의 투여까지 사이에 거의 제로 가까이까지 저하하므로, 상기 농도를 지속하고 있는 시간은 제1회째의 캡슐 투여시에 3.2시간, 제2회째의 캡슐 투여시에 3.8시간씩, 합계 7시간을 간헐적으로 유지할 수 있다는 것이 판명되었다.

[실시예17]

(강력한 붕해제를 함유하는 속방성 과립과 그 속방성 과립에 장용성 피막을 한 서방성 과립으로 되는 지속성 복합 과립)

실시예 1에서 수득된 속방성 과립(붕해제 : L-HPC)와 실시예 4에서 수득된 서방성 과립을 혼합해서, 각각의 속에 함유되어 있는 암옥시실린의 역가비율이 3:7이며, 전체중의 암옥시실린의 함유량이 500mg(역가)인 지속성 복합 과립 제제를 만들었다. 한편 건강한 성인 남자 24명의 피검자를 모집하여 경구 투여 시험을 행하였다. 1군을 12명씩 2군으로 나누어서, 지효성 가공이 되어 있지 않은 통상적인 암옥시실린 캡슐제를 대조약으로한 교차법(crossover법)에 의한 BAV의 비교를 하였다. BAV의 파라미터로서는, 수득된 혈중 약물 농도·시간 곡선의 곡선하의 면적(AUC)을 계측하여 결과를 제10표에 표시하였다.

[표 10]

제10표에서, 동일 약물 투여량의 조건에서의 본 발명 제제 1회 투여와 캡슐제 2회 투여의 AUC는 거의 동일하며, 매우 우수한 약효 지속성을 나타내었다.

다음에, 폴리에틸렌·알루미늄라미네이트 필름의 분포중에 포장된 상태에서 36개월간 실온에서 보존된 본발명 제제를 꺼내서, 전적으로 같은 방법으로 대조약과 AUC의 비교 실험을 반복한 결과, 제11표와 같은 결과가 나타났다.

[표 11]

즉, 3개년에 이르는 장기간 보존에 있어서도 본 발명의 지속성 복합 과립은 그 능력을 완전히 유지하고 있으며, 매우 안정된 제제임이 증명하였다.

본 발명은, 장용성 피막 성분이 과도하게 속방성 과립 내부에까지 침투함이 없이 매우 균일한 피막 특성을 가지는 서방성 과립 및 그것을 사용한 지속성 복합 과립에 관한 것이다.

장용성 피막의 내측에는 내용물의 외표면으로의 이행을 저지할 수 있는 유효한 베리어 층(barrier layer)이 필연적으로 형성된다. 이 베리어 층에 의해서 장기간에 걸쳐 매우 안정된 BAV 특성을 유지하고, 또 속방성 과립중에 존재하는 강력한 붕해제에 의해서, 장용성 피막의 용해에 따른 신속한 약물의 용출을 실현시켜 양호한 BAV특성을 부여한다는 효과를 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명의 서방성 과립 및 지속성 복합 과립은, 혈중 농도를 장시간 지속할 필요가 있는 약물을 위한 제제로서 이용할 수가 있다.

Claims

약물, 폴리비닐피롤리돈계 중합체 및 붕해제를 필수 성분으로서 함유하는 과립이며, 또한 상기 폴리비닐피롤리돈계 중합체가 상기 과립의 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 속방성 과립의 표면에 다중산 장용성 물질을 피복하고, 그 표면 부분에 폴리비닐피롤리돈계 중합체와 다중산 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립.
약물, 폴리비닐피롤리돈계 중합체 및 강력한 붕해제를 필수 성분으로서 균일하게 함유하는 속방성 과립 표면에 다중산 장용성 물질을 피복해서, 그 표면 부분에 폴리비닐피롤리돈계 중합체와 다중산 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립.
제2항에 있어서, 붕해제가 셀룰로우즈의 저치환형 히드록시프로필에테르, 부분 가교된 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨 및/또는 N-비닐-2-피롤리돈 중합체인 서방성 과립.
(a) 약물, 폴리비닐피롤리돈계 중합체 및 붕해제를 필수 성분으로서 함유하는 과립이며, 또한 폴리비닐피롤리돈게 중합체가 과립의 표면 부분에 고농도로 분포하고 있는 속방성 과립과, (b) 상기 속방성 과립의 표면에 다중산 장용성 물질을 피복하고, 그 표면 부분에 폴리비닐피롤리돈계 중합체와 다중산 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립으로서 되는 지속성 복합 과립.
(a) 약물, 폴리비닐피롤리돈계 중합체 및 강력한 붕해제를 필수 성분으로서 균일하게 함유하는 속방성 과립과, (b) 상기 속방성 과립의 표면에 다중산 장용성 물질을 피복하여 그 표면 부분에 폴리비닐피롤리돈계 중합체와 다중산 장용성 물질의 착체를 형성시킨 것을 특징으로 하는 서방성 과립으로서 이루어지는 지속성 복합 과립.
제5항에 있어서, 붕해제가 셀룰로우즈의 저치환형 히드록시프로필에테르, 부분 가교된 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨 및/또는 N-비닐-2-피롤리돈 중합체인 지속성 복합 과립.