JPS63162620A - 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 くｍ東上の利用分針〉 本発明は、良好な物性を肩する遅齢性顆粒及びそれを用
いた持続性複合顆粒に関するものである。本発明によれ
は通常持続性製剤において、最もに賛なｌＩｌ累である
薬物の生豐字的利用軍（バイオ７ベイラビリテイの略号
として、以下においてはＢＡＹと称する）のばらつきが
極めて小さり、シかもそれが長期間にわたって変化しな
い安定な持続性複合顆粒製剤か提供される。

〈従来技術〉 薬効持続性製剤のうち１通常の速訃性編剤の六回に、い
わゆるｌｋ皺性物質なコーティングなどの方法で１し、
強酸性の胃内消化液中では溶解することなく安定に存在
するが腸管内に＄ｍｌｌ＋するＫつれて弱アルカリ性の
消化液に接すると崩壊・溶出することのできるいわゆる
腸俗性製剤を用いる方法は、従来より撞々研究され実用
化されている。

例えばそのような方法として、転動する芯物質のまわり
に１粉宋状の薬物を、各種賦形剤。

結合剤！崩象剤などと共にスプレーコーティングせしめ
て粗粒状の製剤を製造する方法とか、又は、粉末状の＆
物と各−賦形剤、崩壊剤９Ｍ合剤などをアルコールなど
の速乾性溶媒とねり合わせたものをバスケットの細孔か
ら押し出して円筒状の顆粒とする方法などＫよって、速
沿性（ｋｌｈｌｌｌ性）製剤を先ず装造する。

次に、この速靜性表剤を基材として、その表向に＆浴性
物質の開数なスプレー法などで均一にフーティングする
ことによって遅浴性（Ｊｉｆ性）製剤となす。

か（して得られた連継性及び遅浴性製剤を、特定の比率
で混合して複粒とし、それを経口的に投与する。早期の
血中徴度は速溶性成分により、後期の血中媛度は遅溶性
成分により連成せしめることＫよって、薬物の血中１１
１度を持続させる技術は、待に抗生物質などの分野で実
用化され賞月されている。（例えば特開昭５２−１３９
７１３号公報参照） しかしながら、従来技術では、湯浴性物質の＃ｌ敢をコ
ーティングする時にしばしば不均一に皮膜が施され、場
所によって厚い部分、薄い部分が形成されてしまうこと
が多い。薄い部分があると、当然その部分が先ず溶解さ
れ、この部−分から腸内消化液が浸入すれば、内容物、
特に崩壊剤や賦形剤などのｍｓによって製剤が崩壊する
ために、内包されている薬物は他の顆粒に比して速やか
に放出されてしまう。

一般的に云って、湯温性皮膜がコーティングされる速溶
性製剤は粉体な結合剤で固めたものであり多孔質である
例か多く、そのため通常の方法でコーテイング液をスプ
レーした場合には、液が内部にまで不規則に浸入してし
まうことが多く、不均質でかつ過剰コーティングの原因
になる例がしばしば認められる。

皮膜の厚さの均一性のみならず、皮膜に亀裂などの欠陥
があれはその粗粒の崩壊、ｆ＃出挙動は異常に早まり、
均質で再現性σノある浴出特性は絶対に得られない。

従来の技術においては、線造Ｉｋ後においてはａＳのな
い皮膜であっても長期間保存すると、湿度の影曽９機械
的な圧力などが原因であると思われるが、反ＪｌａＫ亀
裂が入ってし１場合がしばしは紹められる。

従来法の他の欠点として、製剤を保存している間に腸＃
性皮農中へ内容物が隻行する問題がある。内容物の中ｅ
Ｋｌｌｋ物は、一般的に云って低分子であることが多（
、これはその外１１１１に機種されているｍｓ性皮誤中
に比較的速やかに移行するカが多々ある。

薬物σ）移行は、用いる！ＩＩＩＩＩｖ性皮膜の材質や
内容物と皮膜との相溶性・親和性によって異なるもので
あるが、これは必然的に「腸溶性皮膜による冑内消化額
からの内容物の保護効果」を弱めることになり、それが
経時的に変化するような場合には特に持続性製剤のＢＡ
Ｙのはらつ館の大きな原因になる。

〈発明が解決しようとする問題点〉 従来技婿として不完全であった問題点、すなわち本発明
が解決しようとする問題点を列挙すると次のとおりであ
る。

イ、　　ａｒｔｓ性皮膜の厚さが不均一でかつ過剰フー
ティングが起こり易いこと 口、内容物、とりわけ薬物が腸溶性皮膜を通して外側に
移行し、ＢＡＹのばらつきが太き（なること ハ、＆溶性皮膜が溶解した後は、浸入する消化液によっ
て製剤が短時間の中に強力に、７４Ｎ＊　Ｌないために
ＢＡＶのばらつきが大きくなること 二、ＪＩｌ＆潜性皮裏に亀裂などの欠陥が生ずることな
どであり、これらの諸問題点を一挙に、かつ経済的に解
決するべく鋭意検討を行った。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明は、粂ｐａ９ポリビニルピロリド／系重合体及び
崩壊剤を必須成分として含有する顆粒であって、かつ該
ポリビニルビａｙトン系ＩＯ体が該顆粒の表面部分に高
１！１度に分布している速溶性顆粒の衣面罠、ポリアシ
ッド腸溶性物質を機種し、当＃表面部分に＃ポリビニル
ピロリドン系重合体と該ポリアシッド腸溶性物質の錯体
な形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒及び（ａ）
薬物！ポリビニルピロリドン系重合体及び崩壊剤をＪｂ
須戚分として含有する顆粒であって、かつ該ポリビニル
ビクリトン系重合体が該顆粒の表面部分に高纒度に分布
している速溶性顆粒と、（ｂ）該速溶性Ｍ４粒の両面に
ポリ７シツド腸浴性物質な機種し、その表面部分に該ポ
リビニルピロリドン系重合体と該ポリアシッド腸溶性物
質の錯体を形成せしめた遅溶性顆粒とからなる、持続性
複合顆粒である。

本発明の）！！４ｍ性＠奪を製造するのに用いる速溶性
稈狼においては、その六回部分に多量のポリビニルビク
リトン系重合体を分布せしめることが必須要件である。

本豊件は、好ましくはグラニュー軸の核剤のＲｌＨｌＫ
、薬物と各種賦形剤及び崩壊剤からなる微粉砕された粉
末をふりかけながら、ポリビニルピロリドン系重合体等
の結合剤の溶液をスプレーして造粒する時に、その最Ｊ
ＩＩ過ｓにおいて多量のポリビニルピロリドン系重合体
をスプレーすることによって目的を違することができる
。

通常結合剤としてはヒドロキシプジビルセルロース！エ
チルセルロース！ヒドロキシプロピルスターチ！ポリビ
ニルピロリドンなどの重合体が用いられるが、本発明の
製剤においては最初からポリビニルビクリトン系重合体
を結合剤とし【使用し、その最終段階において出来得る
限り多量の該結合剤をスプレーすることが最も経済的で
効率の良い方法といえる９、当然のこととして、＊１５
ｍｗｔで粉末をかけることなしく結合剤のみをスプレー
コーティングする方法も。

本発明の態様の一つである。使用されるＰＶＰ系重合体
としては、例えば、米国ジェネラル。

アニリン・アンド・フィルム社、西独ＢＡＳＦ社などよ
り販売されている各ａｔｍ合度のＰｖＰＫ　−１５、Ｐ
ＶＰ　　Ｋ−３０、ＰＶＰ　　Ｋ−６０１ＰＶＰＫ−９
０などのホモポリマーが使用できるが、とりわけ重合度
の高いＰｖＰ　　Ｋ−６０−？　ＰＶＰ　　Ｋ　−９０
などのグレードが賞月される。その他ポリビニルピロリ
ドン・酢酸ビニール共１合体、ポリビニルピロリドン・
スチレン共１合体などの共１合体も使用され得る。

９！、に又１本発ｑＩ４においては、腸溶性皮層がコー
ティングされる速溶性覧＃中に、崩壊剤な含有せし衿る
必要がある。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース（（ＩＭ化学株式会社袈；セルロースの
低置換度ヒドロキシプロピルエーテルでありヒドロキシ
プロピル基を５〜１６１童−程度含有しているもので、
Ｌ−）１ＰＣと略称される。）、クロスカルメロース・
ナトリウム（旭化成工業株式会社製：ｓ分架橋化された
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムであり商品名
７クデインルと呼称される）、カルボキシメチルセルロ
ース・カルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、微結
晶セルロースＣ旭化成工業株式会社製；７ビセル）など
が使用できる。これらの物質は、速溶性製剤の製造時に
、薬物や賦形剤（通常汎用される乳糖、白糖、コーンス
ターチなど）と共Ｋ、これら粉末を結合させる上記結合
剤などの中に混入して用いられる。

これらの中では、特に強力な崩壊能力を有するＬ−ＲＰ
Ｃ，７クデインルなどが好ましく用いられ得る。これら
崩壊剤は、水分と接触すると数分以内の極めて短時間の
中に自己の体積の数倍程度まで急激に膨満し、従って同
曲を有効に跪壊させることができる。その含有量は、速
溶性製剤中に１〜１０％程度であれば十分である。

かくして造粒された速溶性製剤を十分く乾燥してから、
上記ポリ７シツド腸浴性物質がコーティングされる。

遅溶性製剤に用いる腸溶性物質としては、その分子中に
多数のカルボキシル基を保有する次ノヨウなボリアシン
ド物質か用いられる。

メタアクリル酸・アクリル酸エチル共１合体（西独ロー
ム・）７一マ社製、オイドラギットＬ−３０Ｄ）、メタ
アクリル酸−メタアクリル酸メチル共鳳合体（１１１Ｊ
上会社製、オイドラギットＬ又はオイドラギットＳ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−）（！越
化学株式会社製、ＨＰ−５０，ＨＰ−５５，ＨＰ−５５
８など）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセ
テート・フタレート（信越化学株式会社製、Ａｓ−ＬＧ
、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＭＰ、Ａｓ−ＨＧ。

ＡＳ−ＨＦなと）、カルボキシメチルエチルセルロース
（フロイント産業株式会社ＩＭ）、酢酸フタル酸セルロ
ース、ポリメチルヒニールエーテル・無水マレイン峡共
１合吻（米国ＧＡＦ社製。

ＡＮ−１３９，ＡＮ−１６９など）が使用され得る。

この中、とりわけカルボキシル基の含有量が高（、安全
性に優れたオイドラギット′Ｌ、オイドラギット　Ｓ、
ＨＰ−ｓｓなどが好ましい物質である。

これらは過当な可塑剤９分散分離剤と共にコーティング
される。通常溶媒に溶解された浴液がスプレー法などの
公知の方法でコーティングされる。

〈作　　用〉 本発明においては、ｍｓ性皮膜を速溶性製剤の表面にコ
ーティングする場合の塗膜の均一性の向上が先ず問題で
ある。通常速湿性製剤は、先に述べたように粉末状の鎖
成分を結合剤によって結集せしめたものであり、本質的
にきわめて多孔質な性質を有するものである。かかる基
質の上に、コーティング剤を含む溶液なスプレーコーテ
ィングすると、該溶液は必然的に１質の中にむらの多い
浸入過程を経る可能性がきわめて高い。又、コーティン
グは通常１時間以上にわたって少しずつ厚さを積み１ね
て行く方法がとられるものであり、乾燥とフーティング
の繰り返しで厚さを増して行く。従って初期の段階にお
いては、折角形成された皮膜がスプレーされる溶媒によ
って再溶解してしまい、それが不均一なコーティングの
大きな原因となっている。とりわけ、１質である速溶性
製剤が円柱状など球形でない場合においては１表面全体
くわたる均一な皮膜形成には細心の注意が会費となり、
作業者による個人差などが出易い大きな原因となり【い
る。

本発明者らは、この点を先ず解決する手段を鋭意検討し
た。

本発明においては、コーティングされる速溶性顆粒の＆
ｒｋＪ部分には特に多量のＰｖＰ系重合体を含ませてお
き、その上にコーティングする＆温性物質はカルボキシ
ル基を分子中に大ｊｌＫ含有するポリフシラド化合物に
することが第一の必須要件である。

ＰＶＰ系重合体はピロリドン環を側鎖に多数有するビニ
ール１合体であり、これはポリアシッド化合物１例えは
ポリアクリル酸共重合体、無水マレイン酸共重合体など
と接触するとほば一関的Ｋｆｆｉ応して有機＃Ｉｌ媒に
不溶性の錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ　）を形成することはよ
（知られている（ベンク、イー（Ｂｓｎｋ＋Ｅ、）＋ヒ
エミツシュ・　ツアイトウング（Ｃｈｅｍ、Ｚ太ｇ　）
　７８　ｅ　４１　（１９５４）参照）。

本発明者らは、この現象に着目し次のようなモデル実験
を実施した。

ＰＶＰ　　Ｋ−９０をインプルパノール・メチレンクロ
ライド混合溶媒中に溶解した浴液に。

ポリメチルメタアクリレート・ポリメタアクリル裳共１
合体（オイドラギッ）Ｌ−１００）の同上混合溶媒を用
いた溶液を徐々に添加したところ、液が接触した接界面
に直ちに白色のゲル状物質が生成し、このゲルは新しい
溶媒を加えても決して再溶解しないことが確認された。

。 従って、実際にポリ７シツドを上記速溶性顆粒上にスプ
レーコートするとき、その表面付近に於いては同じよう
なゲル化反応が起こり、先ず不溶性の薄層が均一に形成
される。そして、このゲル状物質は、次の段階でコーテ
ィングされてくるポリアシッド溶液によって再溶解され
ることがないためＫ、局部的Ｋ１１粒内にフーテインダ
液が＃ｌ＜う侵入してしまうことな有効に阻止すること
ができ、結果的に他めて均一なｍ換を得ることが可能と
なった。

実際Ｋ、得られた腸溶性顆粒を２分割し、その断面の電
子順微ａＳ真を撮影してみると、表面に極めて均質な皮
膜が形成されていることが判明した。そして、比較のた
めにＰＶＰを用いない速溶性粗粒やＰｖＰＱ濃置が装面
付近で高くしていない速溶性粗粒′４Ｉ：製造し、その
表面にオイドラギット■Ｌ−１００をコーティングして
いわゆる腸溶性顆粒を麺造し、Ｉｌｌ様にして電子幽微
鏡写真を撮影して観察したところ、＆溶性皮層の厚さの
均一性は不発明の場合に比して相当に悪化してしまった
。

かくして得られた本発明の皮膜は、ゲル状錯体の層で内
面が均質におおわれているためと思われるが、薬物の移
行が少なく、保存中に亀裂を生ずることもなく、長期に
わたって也めて安定した浴出特性を保持することができ
る。

ポリ７シツドとＰＶＰ系重合体のゲル状錯体は、上記の
ごとく有機＃謀には溶解しないが。

ｈアルカリ性の水には極めて容易に再溶解されるために
、腸溶性皮膜としての機能には全く影響を与えない。こ
の事実は、本発明の構成において極めて有利な機能であ
る。従来技術の中にも、腸溶性皮膜と速溶性製剤の中間
層として本発明と同一の目的のための何等かのコーティ
ング展を施す技術が開発されているが、内容薬物の移行
性を阻止する目的を達成するためには多量の中間膜が必
要であり、そのため本発明の場合のように極めて短時間
で崩壊、溶出する機能を四時に持たせることは極めて困
難であった。

叉に又、Ｌ−ＲＰＣ及びアクデインルなどの崩壊剤を用
いた速溶性粗粒からの遅溶性顆粒については、それらの
間譲力は也めて優れており。

速溶性顆粒な併重液中に加えると一粒ははじけるように
崩壊してい（様子が肉眼でも観察できるほどであるが、
この特性は本発明の構成で得られる腸溶性コーティング
と組み合わされた時に十分威力を発揮できるものである
。

本発明の顆粒の好ましい態様は、速溶性及び速溶性粗粒
ともに、押し出し造粒法で得セれるごとき円筒状の顆粒
ではな（、遠心流動コーテイング機を用いた真球に近い
潔形執粒状のものが最も好ましいものであった。

球形！１ｉｉ１粒になれば腸溶性皮膜の均一性は也めて
優れたものとなり、造粒を実施する作業者の技能差が品
質を左右することがなく、目的とする安定した品質を得
ることができる。また、１ｍ１１粒状であるので　ＪＩ
ａ剤の消化管内の偏在が少なく持続性製剤として最も好
適な製剤の形態である。

又１本発明においては上に述べてきたような速溶性粗粒
と遅溶性鵜粒の外に、乗切溶出挙動の異なる別の遅濡性
顆粒を組み合わせて３種以−上の複合粗粒とすることも
可能であるが、この場合釦用いる＃Ｉ３属分は、同様に
安定性・再現性の優れた顆粒でなければならないことは
云うまでもない。

本発明の製剤技術は、不質的に経口投与が可能なあらゆ
る薬物に利用できる。冒１１に述べたよ５に、製剤内で
の移行性の大きな薬物においてはとりわけ有用な手段で
あるといえる。１例として利用できる薬物を列挙すると
、セフルキシンーセ７１゛ログリシン雪セフ１ラジン―
セフγドａキシル、７ンビシリンｔ７モキシシリンｔシ
クラシリン９セフプクピペミド酸、ピロミド酸なとで代
表される化学療法剤、７二ンプフｚ７ｇプラノプロフル
ン瞥フルルビブーエンなどで代表される解熱鎮痛消炎剤
、ピントＰ　−ル９塩酸プラゾシン、メチクラン、塩酸
ラベタロールなどで代表される血圧降下剤、トラニラス
トなどで代表される抗アレルギー用剤、ニア、２ジピン
ー塩鐵ニカルジピン、泊石酸イアエンプロジル、ビンポ
セチンなどで代表される伽環器官用剤、塩讃フラボキサ
ートなとで代表される泌尿生殖器用剤、ペンズプロマｐ
〕、プロプリノロールなどで代表される痛風治療剤など
が挙げられるが１本発明はこれら薬物の種類に限定され
るものではない。

本発明における速溶性顆粒とは特別な持続化処理又は湯
浴性処理をｈしていない製剤を意諏するものであり、常
法に従って細粒剤・顆粒剤等に製剤化される。

又、複合顆粒を得る趣も経済的な方法はＳ遅浴性粗粒の
製造に使用した速溶性伽雅をそのま〜利用してその表面
に腸舒性皮展をコーディングすることであるが、速溶性
顆粒は、特別な持続化処理又）ｉ湯皺性処理をｈしてい
ない別の構成のものであってもさ１７つかえない。本発
明の持続性複合顆粒においては、速溶性顆粒１０〜９０
部に対して遅溶性−粒９０〜１０ｓの割合で混合して用
いられる。より好ま（７くは、速溶性顆粒２０〜６０＠
に対して、遅溶性顆粒８０〜４０部である。

く　実　　施　　１シ暢　〉 以下、実施ガ及び参考例によって本発ｇＡを更に詳細に
説明する。

参考カー１ ＰＶＰ　　Ｋ−９０（ｌｅｔｊｆｌＧＡＦ社製）を、イ
ンフロビルアルコール・メチレンクロライド混合浴ｌ＆
（混合重量比１：１）に溶解し、濃度１．５％（１量、
以下同じ）の溶液を作成した。この溶液をビーカーに堆
り、その中にオイドラギクトＬ−１００（８国ローム・
ファーマ社製、メタアクリル酸とメチルメタアクリレー
トの共１合体、共１合モル比１：ｌ）を同上混合俗媒に
７囁の濃度で溶解した溶液を徐々（添加した。両液の接
界面には、僅かく白濁したゲル状物質が直ちに生成した
。液全体を硝子棒で攪拌すると、液全体がゲル状になっ
た。この中Ｋ、同上混合＃媒のみを新たに添加しても、
均一な溶散に戻ることはなかった。

又、ポリアシッド１合物として、ＨＰ−５５（信越化学
Ｊ１１）の５　Ｓ　１ｔｌＪ上混合浴１ｓ醪液を添加し
たところ全（同様の現象が観察できた。

参考例−２ ７Ｉ：ｌインド！業株式会社製、遠心流動態コーティン
グ機（ＣＦ−３６９ＩＪ１実験機）中に粒度の揃ったグ
ラニュー１１２に＃を入れ、それを転動させつつＰＶＰ
　　Ｋ−９０のｌ−水溶液をスプレーしつつフーンスタ
ーチをふりかけて、球形核剤（レンバレイル）を造粒し
た。５０℃の温風中で乾燥し、Ｊ！、に＊にかけて整粒
な行った。得られたレンバレイルは平均粒子経が約６５
０μｍの真球に近い球形粗粒であった。

別に、ペニシリン系抗生物質であるアモキシシリン８０
部ｒｕｎｓ、以下同じ）とコーｙスターチ２０＠から成
る微粉砕されたかけ粉を調合した。

上記メンバレイルを芯物質として、その周囲にかけ粉を
散布しつつ、スリットエア一温度と室温として、ＰＶＰ
　　Ｋ−９０の１，５−インプロパ／−ル浴液をスプレ
ーして造粒を行った。得られた顆粒を５０℃の温風中で
乾燥して溶媒を除去して速溶性顆粒を製造した。本顆粒
中には、アモキシシリンがＩＡＩあたり４７０雫Ｃ力価
）含まれていた。また、Ｐ’／Ｐ　　Ｋ−９０は、約ｌ
ｓ含まれている。か（して得られた＠粒を日本集局万で
定める溶出試験法に準じて、３７℃の両液シ４　ｘ　Ｌ
／　−シｇ　７液（＠　ｌ　ｇ　ＢＨＬ２　）　ｌｔ４
イて溶出挙動を検討した。

一万、かけ粉の中に、株々の崩壊剤を添加して上記の陪
出挙動を比較検討した。その添加割合は、薬智８０１１
１．コーンスターチＸ５＠、崩壊剤５廊とした。

ｌｋ物の半量及び金貨が浴出するに賛した時間な各々−
０、Ｔ３．（分）として第五表にまとめた。

注）ＣＭＣ−Ｃａ：カルボキシメチルセルロース・カル
シウム 五億栗品ａｉｍ ７ビセル　　：微結晶セルロース 旭化成工業＠袈 第１表のどと（、崩壊剤のない速溶性慣粒（翫１）にお
いては、１廉に極めて長時間を要し、これから得られる
＆溶杉顆粒では本発明の目的を果たし得ないことが判明
した。しかしながら、崩壊剤をかけ粉中に５−含有せし
めたものは、程度の差はあるがいずれも＆ｌの場合より
も速く崩壊した。％ＫＴ、６が１分以内のものは、顆粒
を溶出液中に入れると直ちに崩烏が起こり、ちょうどポ
プフーンのように顆粒がはじけながら崩壊するのが肉眼
で観察できた。

実施例−１ 参考例−２で得られた球形核剤（レンバレイル）を用い
て、次の組成の速溶性諒推を下記の方法で製造した。（
部は重量を表す。）ノルフロキサシン　　　　　　　　
２０１１トウモーフシデンプン　　　　　　３２部Ｌ−
ＨＰＣ８部 ノンパレイル　　　　　　　　　　　３６１１ＰＶＰ　
　Ｋ−９０４！１ 合　　　　計　　　　　　　　　１００００部ノルツー
キサシンクモロコシデンプンとＬ−１１ＰＣの上記割合
の混合物を予め／Ｓンマーミルで微粉砕した。

ＣＦ−３６０ＩＩ遠心流動コーティング機中にノンパレ
イルｌｋｌを入れ、５０℃の温風を送りつヘローターを
１００　ｒｐｍで回転させてＩｋｍを転勤せしめながら
、上記の微粉砕されたかけ粉を一定量ずつフィードした
。かけ粉と同時Ｋ　ＰＶＰＫ−９０の３％イソプロピル
アルコール溶液をノズルからスプレーした。この場合、
ＰｖＰ溶液のフィード量を時間と共に増加する方法で行
った。すなわち、造粒に費する６０分のうち、最初の２
０分で全スプレー量の約１７５、次の２０分で全スプレ
ー量の約１１５．最後の２０分で全スプレー量の約３７
５量がスプレーされるように造粒を行った。％に最後の
２０分間はかけ粉のフィード量に対する結合剤のスプレ
ー量が過大になる傾向があるため、ｃＩ−ターのスヒー
ドと温風温度を上昇させるなど、団粒が形成されないよ
うな十分な配慮を行った。得られた顆粒を乾燥してから
ＩｍＫかけて分赦し、１２メツシユのスクリーンを通過
し２４メツシユのスクリーンを通過しない速暖性顆粒２
．５　ｋｌｉＦを得た。

かくして得られた速俗性鵜粒の１ｊｌＪを、再びＣＦ−
３６０，１１１機に入れローターを１００〜２５０ｒｐ
ｍで回転しつヘスリットエアーを４００１７麿、温［４
５℃で吹き込みなから腸浜性物質をコーティングした。

コーティング条件は下記のとおりである。

少量の脂肪酸エステルモノグリセライド（司履剤）と軽
質無水ケイ酸を含むオイドラギットＬ−１００及びオイ
ドラギットＳ−１００の混合物（Ｌ−Ｚｏｏと５−Ｚｏ
ｏの混合重麓比は３：１）を、イソプロビルアルコール
・メチン／クーライド混合治液（振合１童比１：１）に
６重量−になるように浴鱗した浴液を一合した。

本＃！液を転勤する速溶性顎粒上に５〜３０ｖ／ｉの速
度でスプレーＬ、Ｉｉｌ＆溶性皮農組成物が２５１量部
被扱された遅溶性顆粒を得た。

比較のために、ＰＶＰ　　Ｋ−９０４！液のスプレー量
を経時的に変化させない方法によって速糎性顆粒を造粒
し、更に上記と全（同様の方法で腸溶性皮層をコーティ
ングして遅溶性顆粒を製造した。

かくして得られた２２１１ｇ１ｌのＭ溶性顆粒ｔポリエ
チレン・アルミニウムラミネートフィルム分包に包んだ
状態で、４０℃、７５１Ｈ１で６ケ月経時変化させた。

経時変化前及び後の合計４撫類の顆粒を日本薬局方で定
めるシミ・ニレーシコン彎液（第１１１．ｐＨ１，２）
中で３７℃で振盪し。

６０分経過した時点での内容薬物の胃散中への溶出率を
測定比較した結果な籐２表に示す。

第　　２　　衆 結合剤の分布を一粒の上層面はど高くした場合Ｃ実施例
−１）の方が、耐１液性が圧倒的に改良され、かつその
経時変化が小さいという優秀な性能を保有していた。

実にガー２ ＃考ｒｌ−２に記述した方法と全く同一の条件で平均粒
子経が約６５０μ鴨の真珠に近いノンパンイルを先ず製
造した。

メンバレイル１聯を０Ｆ−３６０娶遠心流動コ一テイン
グ機に入れ、＃考例−２の方法ＫＩ＆じて薬物及び賦形
剤からなるかけ粉をその表面に付該顆粒した。

かけ松の成分は、アモキシシリン８０郁（１量部）、コ
ーンスターチ１５部及びＬ−ＨＰＣ５ｓの割合の微粉砕
混合物である。

常法に従って、結合剤とし’（ＰＶＰ　　Ｋ−９０のイ
ングロバノール溶液をノズルからスプレーしつ一造粒を
集施した。

この場合、歳初の４１５相当量の造粒においては１　＊
ＰＶＰ　　Ｋ−９０溶ｔを、ｊ１Ｍ＋ｉ’）１１５にお
いては３チＰＶＰｍ液をスプレーして、ＰｖＰの分布、
が表面になる揚高ｌＩＩ度になるようにした。

十分に乾燥して得られた速溶性粗粒中にはＰＶＰが平均
的ｘ、ｓ％（１１ｍ）含まれている。

か（ｔ、−Ｃ得られた速溶性粗粒を、同じ＜ＣＦ−３６
０製コ一テイング機中に入れて実施例−１に記載した方
法で、オイドラギツ）Ｌ−１ｔｌＯと可塑剤と軽質無水
ケイ酸を含む腸溶性皮膜をその表面に均一にコーティン
グした・該Ｊ［を性′物質は、速溶性艷粒上に約２０声
の厚さに塗布されていた。本実施例においても、実施例
−］の場合と同じ＜、ｐｖｐのスプレー童が全体に同一
であり濃度勾配を持たせていない比較用の速溶性粗粒を
用いた遅浴性拳粒を製造した。得られた２８５ｍの遅湛
性顆粒を、日本薬局法で定められたｗ４液シミュレート
液（第口ＬｐＨ１，２）及び腸液シミュレートａ（第２
液、　ｐＨ６，８）中に入れ薬物の浴出試練を実態した
。結果を第３旗に示した。

＠ｌ′ｆ１．中で６０分振盪した場合の内容薬物の漏洩
は比較執粒よりも大幅に改良され、しかも第２？＆でσ
）薬物５０チ浴出時間（Ｔヵ）が大幅に短縮されたシャ
ープな浴出挙動を示し１本実施例のものは運浴性顆粒と
し℃満足すべきより優秀な性能を有するものであること
が判明した。

第　３　表 注ｌ）いずれの一粒も、ＩＪ＋あたり約４００ダ（力価
）の７モキシシリンを含んでいる。

注２）数値は、各々５回の繰り返し測定値の範囲実施例
−３ 翫１）：実施？１ｌ−２で得られた遅躊性顆粒Ｐ４ａ２
）：ｉ！１１じく実施？１１−２で用いた比較用遅靜性
顆粒鬼３）：＃考ｆｉｌ−２で示した方法で速製性顆粒
を製造する場合に、１ｍ合剤としてＰＶＰ　　Ｋ−９０
の代ワリにヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ−Ｌ
、日本′□Ｗ遅株式会社製）を用いて得られた速溶性顎
粒の上に、オイドラキツ）Ｌ−１００皮編をコーティン
グして得られた連添性顆粒の３種類の遅溶性執粒を各々
５個すングリ／グし、刃物で半分に切断し、その断面ｖ
ｍ倣鏡偉影して腸溶性皮狭の膜厚を測定した。測定は１
個の粗粒について７箇所夾施した。

全測定イ１の平均値及びそのばらつき（＠準偏差値）を
第４表にまとめた。

第　　４　　表 翫１の速溶性顆粒（実施例−２）は塾布犀さが均めて均
一にコーティングされていることが亀緒された。

！＃：ｈ例−４ 参考例−２におけるＮａ３の速溶性顆粒を用いて、更に
その表面に植々の水浴性高分子物質をプレコーティング
した顆粒を製造した。フーティング直前の顆粒は、１４
メツシユのフルイ上に残存した過大な顆粒及び２４メツ
シユを通過した倣動なｌｋ粒を除いて整粒されたものを
用いた。

プレコーティングの条件は第５懺のとおりである。

第　　５　　表 注１）ＰＶＰＫ−９０、ＴＣ−５（Ｒ）　　トもニメチ
レンクロライド・イソプロピルアルフール１：１（体積
比）混合溶媒中２重量囁に溶解した溶液をスプレーコー
トした。

注２）　ＴＣ−５（Ｒ）　：信越化学＃製ヒドロ千ジプ
ロピルメチルセルロースの商品名 すなわち、Ｎａｌの速訃性顆粒中には薬物と賦形剤を結
合するためのＰＶＰ　　Ｋ−９０がこれらかけ粉の部分
に均一に分布（ＰＶＰ　　Ｋ−９０Ｊｉは速溶性顆粒１
量の約１１１１１６）しており、Ｎａ２〜嵐４の速柵性
顆粒においては更にその表面にＰＶＰ　　Ｋ−９０ＫＭ
ｋが樵々の厚みでコーティングされている。

又％Ｎａ５の速溢性執粒は、ＰＶＰ　Ｋ−９０の代わり
にポリアシッド腸溶性物質と何らコンプレックスを形成
し得ない水浴性高分子物質であるヒドロキシプσビルメ
チルセルｐ−スをコーティングした比戦用執粒である。

プレコーティングされた顆粒は、いずれも４０℃の漉風
乾ｌＩＩ機中で十分に乾燥せしめた。

かくして得られた速溶性＊粒の各々ｌゆを、再びＣＦ−
３６０温コーターに入れ、実り例−２に記述した方法で
オイドラギツ）Ｌ−１００と少量の可塑剤（ｈ肪酸エス
テルモノグリセライド）及び軽質無水ケイ酸を含む腸溶
性皮膜をコーティングした。次いで、４０℃に保った真
空乾燥機中で十分に有機温媒を除去乾燥した。

腸溶性皮膜の付看蓋は、いずれも乾ａＸ鴬に対して約１
５重量−でありその厚さは約２０〃ｍであった。又、い
ずれの遅溶性顆粒も、１ｇあたり約４００〜（力価）の
７モキシシリンを含んでいた。

かくして得られた翫１〜嵐５の遅溶性顆粒を。

実施例−２の場合と同様に３７℃の腸液シミュレート液
（第２９１．　ｐＨ６，８）中に入れ、１重處しながら
経時的Ｋｌｌ！液をサンプリングしてアモキシシリンの
溶出量を測定し、Ｔ、。（薬物の５０饅が浴出されるに
！！する時間１分）をグラフ上から読みとった。

得られた１ｉｔｉ＊は島６表のとおりであった。

總　６ｆｉ 注１）数徨は、各々５回の謙り返し測定値の範囲 この結果より明らかなとおり、ＰＶＰＫ−９０を１．５
重１ｔ％根度プレコートした場合に、薬物は最もシャー
プな溶出挙動を示した。ＰＶＰ　　Ｋ−９０プレコート
が０．５％の場合は、その量が少な丁ぎるためか、空試
験の場合（嵐１）に比してさしたる改良は認められなか
った。逆に、ＰＶＰ　Ｋ−９０のプレコートが２．５１
の場合はその菫が多すぎるためと考えられるが、プレコ
ートが第２液の博解作用を妨害し薬＠皺出亭動はＮ１３
に比して鈍化してしまった。

更に、比較試験として、ポリ７シツドと軸棒を形成しな
いＴＣ−５（Ｒ）をプレコートした場合（Ｎａ５　）を
検討したが、溶出挙動はｇ！Ｅａｌｌ！と何等変わらな
いものであった。

実施カー５ 参考ｆｉｌ−２で述べた嵐３の速溶性叡粒と、実施？１
Ｊ−４で述べたＮａ３の運浴性執粒との２徳の複合顆粒
製剤を、７モキシシリンの力価含有北軍が上記の順番で
３．５　：　６．５になるように混合した。

この複合幀粒を、アモキシシリンの力価の５ｏｏａｐ相
当分を、４名の男子成人に軽食後に投与した。投与後１
時間毎のピッチで１２＃間まで採血し、血清中の薬物濃
度を円筒平板法で測定した。測定のための培養菌として
はＢ、５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３を使用した
。

−万、１週間の体薬期間をおいてから同じ４名のボラン
ティアに通常のアモキシシリンカプセル剤（２５０ダ、
力価）ｌカプセルを投与し、６時間経過後見にｌカプセ
ルを投与した（合計５００Ｉｖ）。そして、同じく１時
間毎のピッチで１２時間まで採血を実施し、血清中の薬
物濃度を一１定した。

かくして得られた２群の血清中濃度・時間曲線を比較し
た。

アモキシシリンの各疾患に対する有効血清中濃度の目安
を１μ！Ｉ／−と仮定し、本凝度を持続している時間を
グラフ上から読み堆った。本発明の製剤においては連続
的に８．５時間持続し得たのに対し、対照のカプセル製
剤の場合には。

＃Ｉ１回投与の血清中負度が６時間後の第２回目の投与
まではとんとゼロ近（まで低下してしまうために、上記
濃度を持続している時間はｊ１１１回目のカプセル投与
時に３．２時間、第２回目のカプセル投与時に３．８時
間と１合計７時間を関けつ的にしか維持できないことが
判明した。

〈発明の効果〉 本発明の技術で得られた遅溶性糧籾においては、腸溶性
皮膜成分が過度に遍潜性穐顆内部に里で浸透することが
な（極めて均一な皮膜特性を得ることが可能となる。腸
溶性皮膜の内＠には内容物の外表面への移行を阻止し得
る有効なバリヤ一層が必然的く形成されるために１長期
関にわたって極めて安定なｎＡｖ特性を維持することが
できる。そして、速溶性翳雰中に存在する強力な崩壊剤
は、腸溶性皮膜の溶屏に伴って速やかなる薬物の溶出を
実現させ曵好なりＡｖ特性を与えることが可能となった
。

冥り例−２，４などで示したいわゆるｉｎ　ｖｉｔｒ。

の実験例にみられるシミュレート腸液による溶出時間の
短縮は、実際の人体内においてはそれ以上に速やかに＠
現されることが分かつており、極めて安定なりＡＹ％性
を得ることができる。

とりわけ、薬物の吸収部位が十二指腸や小腸上部の限ら
れている薬物にとっては、消化管内における消化液のｐ
Ｈ上昇に伴った可及的速やかな物許出皺人　帝王製薬株
式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物、ポリビニルピロリドン系重合体及び崩壊剤を
   必須成分として含有する顆粒であつて、かつ該ポリビニ
   ルピロリドン系重合体が該顆粒の表面部分に高濃度に分
   布している速溶性顆粒の表面に、ポリアシッド腸溶性物
   質を被覆し、当該表面部分に該ポリビニルピロリドン系
   重合体と該ポリアシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめ
   たことを特徴とする遅溶性顆粒。 ２、（ａ）薬物、ポリビニルピロリドン系重合体及び崩
   壊剤を必須成分として含有する顆粒であつて、かつ該ポ
   リビニルピロリドン系重合体が該顆粒の表面部分に高濃
   度に分布している速溶性顆粒と、 （ｂ）該速溶性顆粒の表面にポリアシッド腸溶性物質を
   被覆し、その表面部分に該ポリビニルピロリドン系重合
   体と該ポリアシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめた遅
   溶性顆粒とからなる、持続性複合顆粒。