KR20010073172A

KR20010073172A - 음식물 효과-비의존적으로 방출되는 다중 단위 제약 제제및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010073172A
Application number: KR1020017003495A
Authority: KR
Inventors: 벤카타-란가라오 카니칸티; 롤란드 루프; 에리히 브렌델; 클라우스 바이제만; 에른스트 칸트라이네
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2001-07-31
Also published as: EE04700B1; DE59908764D1; AU6191899A; HUP0103669A2; EE200100161A; WO2000016748A1; AU5861499A; DK1113787T3; AU750617B2; CN1178650C; NO20011211L; US6805881B1; IL141532A; NZ510563A; SK285099B6; PT1113787E; BG105325A; NO20011211D0; KR100660072B1; CN1317959A

Abstract

본 발명의 음식물 효과-비의존적으로 활성 물질 제어 방출되는 경구 투여가능한 다중 단위 서방형 투여 형, 및 소정의 부식성 친수성 중합체 (HPC)를 사용하고 물질-함유 중합체 입자의 최대 크기를 3mm 이하로 제한하여 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

음식물 효과-비의존적으로 방출되는 다중 단위 제약 제제 및 그의 제조 방법 {MULTIPLE UNIT CONTROLLED FOOD EFFECT-INDEPENDENT RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 교반-비의존적으로 제어 방출되는 경구 투여가능한 다중-단위의 서방 투여형, 및 소정의 부식성의 친수성 중합체를 사용하여 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

대부분 약제는, 이들이 1일 1회 투여된 후, 활성 화합물이 오래동안 지속적으로 일정하게 제어 방출되는 것이 바람직하다. 이러한 방법으로, 비교적 긴 기간에 걸쳐 큰 변화 없이 원하는 혈장 농도를 유지할 수 있으므로, 의약 안정성 및 환자 순응도가 증가한다. 이런 식으로, 정해진 기간에 걸쳐 활성 화합물을 방출하는 제제를 서방형 제제라고 한다. 이들의 제조를 위한 다양한 기술이 이미 공지되어 있다.

중합체 매트릭트중의 활성 화합물 및 몇몇 제약상 부형제를 함유하는 단일-단위 매트릭스 정제가 이러한 목적을 위해 매우 종종 사용된다. 중합체는 친수성 또는 소수성이거나 또는 그의 혼합물일 수 있다. 그러나, 친수성 중합체를 함유하는 매트릭스 정제가 비교적 비싸지 않고, 비독성이고, 통상적인 공장에서 가공가능하기 때문에 매우 대중적이 되었다.

또다른 방법은 위장관의 특정 영역에서 제어된 방출을 보장하기 위해 완충 또는 pH-의존 코팅으로 제형을 코팅하는 방법이다.

부식성 매트릭스 제제는 기계적 변형, 특히 유체역학 변형에 민감하지만, pH-제어된 제제는 위장관에서의 pH 변화에 민감하다. 정제가 위장관을 통해 이동하는 동안, pH 및 기계적 변형이 달라지는데, 특히 위 및 소화관 내용물의 성질 및 양에 의해서도 변화된다. 이러한 활성 화합물 방출의 의존성을 "교반 (agitation) 의존성" 또는 "음식물 효과 (food effect)"라 한다. 대부분의 서방형 제제의 방출 속도가 음식물 흡수에 의존하므로, 약제를 식사 전, 중 또는 후 중 어느 때에 섭취하였는지에 따라 활성의 프로파일이 상이해진다.

이러한 "음식물 효과"의 바람직하지 않은 변화성을 없애거나 최소화하는 수많은 시도가 있었다. 부식-제어된 제제에 대해, 거의 교반-비의존성 단일-단위 시스템이 기재되어 있지만, 이는 기술적으로 매우 복잡하므로 실행불가능하다 (문헌 [W. D. Lindner et al. Farm., 51(1996) 263] 참조). 교반-비의존성 제제의 또다른 가능성으로서, 단일-단위 삼투압 펌프 시스템이 기재되어 있고, 몇몇 경우 성공적으로 판매되었다. 여기서, 활성 화합물은 챔버의 한정된 개구부 또는 구멍을 통해 외부로 스퀴징 (squeezing)되는데, 스퀴징 압력은 물 흡수가 삼투적으로 제어되는 팽윤 중합체에 의해 생성된다 (미국 특허 제4 449 983호, 동 제4 203 400호 및 동 4 327 725호 참조).

이미 제안되어 사용되는 교반-비의존성 서방형 제제의 문제점 및 단점들이 알려져 있으며, 특히 EP 제0 425 298 A2호에 기재되어 있다. 이 출원에 따르면,용해성이 불량한 중합체를 사용한 여러가지 코팅에 의해 염-형성 활성 화합물의 교반 비의존성을 달성하는 것을 시도하였다. 이러한 방법도 마찬가지로 기술상 복잡한 공정 방법이 필요하며, 실제로는 특정 염을 형성해서 쉽게 용해하는 활성 화합물만을 사용할 수 있다는 단점이 있다.

다중-단위 제제는 정제와 같은 소위 단일-단위 제제와는 다르게, 예를 들어 캡슐 중에 함유된 펠렛, 과립, 소형정제 또는 입자와 같은 수많은 소립자로 구성된 제제로서 고안되어 있다. 위장관 중에서, 이러한 입자들은 서로 독립적으로 존재한다. 이러한 다중-단위 제제는 단일-단위 제제에 비해 많은 장점이 있다. 이들 제제에 의해 활성 화합물이 더욱 균일하게 흡수되고, 개인간 및 개인내 약동학적 프로파일의 변수는 더 적어진다. 또한, 이로 인해 여러가지 활성 화합물 및 투여량이 예를 들어 캡슐 내로 간단히 삽입될 수 있다. 따라서 이러한 제제는 큰 지출없이 여러가지 의학적 요건을 맞출 수 있다.

본 발명의 목적은 간단한 방법으로 모든 유형의 활성 화합물, 특히 용해성이 불량한 활성 화합물에 대해 제조될 수 있는, 유용한 교반-비의존성 다중 단위의 서방형 제제, 즉 음식물 효과의 방해없이 제제를 제조하는 것이다.

본 발명에 따른 다중-단위의 서방형 제제는 장치 II를 사용한 USP 패들 시험에서 4 내지 14 시간, 바람직하게 6 내지 12 시간 동안에 제제 중 활성 화합물의 총량에 대해 80 %의 활성 화합물을 방출하는 제제이다.

본 발명에 따른 교반-비의존성 제제는 교반 속도 50 rpm 및 150 rpm에서 900 ml의 방출 매질 (pH 6.8)을 사용한 UDP XXII 패들 시험에서 최대 방출 편차가 ±10%, 바람직하게 ±5 %이다.

USP에 따른 패들 시험의 교반 속도는 문헌 [B. Abrahamsson et al., Eur. J. Pharm. Sci., 46 (1998) 69]을 참조로, 위장관 중 정제의 기계적 변형을 예를 들어, 패들 시험에서 최대 약 150 rpm의 교반 운동에 상응하는 조건과 비교할 수 있도록 선택되었다.

이러한 목적은

a) 친수성 중합체로 서방성의 부식성 물질로서, 평균 분자량 250,000 내지 1,200,000, 바람직하게 350,000 내지 1,150,000의 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC)를 활성 화합물-중합체 혼합물을 기준으로 40 내지 95 중량%, 바람직하게 45 내지 90 중량% 양 및 몰 치환도 3 이상으로 사용하고,

b) 활성-화합물 중합체 배합물을 펠렛, 과립 또는 소형정제와 같은 최대 직경 0.2 내지 3.0 mm, 바람직하게 0.5 내지 2 mm의 소립자로 전환시키는 본 발명에 따라 달성될 수 있다.

평균 분자량 700,000 내지 1,200,000, 바람직하게 850,000 내지 1,150,000의 HPC도 또한 사용할 수 있다.

본원에서 최대 직경은 입자의 최대 세로 직경이라는 의미로 이해되고, 이는 본 발명에 따르면 0.2 내지 3 mm이다.

바람직하다면, 소형정제는 래커링될 수 있고, 또다른 통상의 제약상 부형제도 또한 첨가될 수 있다.

이러한 서방형 소형입자는 간단한 방법으로 다중-단위의 서방 투여형으로서의 원하는 투여 단위로, 예를 들어 사세와 같은 경질 젤라틴 캡슐로 제조되어 투여될 수 있거나, 또는 투여후 즉시 다시 소형입자로 분해되어 다중-단위 투여형으로 작용하는 정제로 변형시킬 수 있다.

선행 기술의 지식으로는, 상기 언급한 부식성의 친수성 중합체 HPC를 선택하고 동시에 활성 화합물-함유 중합체 입자의 최대 크기를 직경 최대 3 mm로 제한함으로써 교반-비의존성 서방형 제제를 제조할 수 있다는 것이 명백하지 않다. 부식성의 친수성 중합체가 특히 강한 교반 효과 또는 음식물 효과를 나타낼 것으로 예상할 수 있었다. 예를 들어 친수성 중합체로서 HPC 또는 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스)를 함유하는 직경 9 또는 10 mm의 니페디핀-함유 매트릭스 정제가 강력하게 교반-의존적이고 강력한 음식물 효과를 나타낸다는 것이 공지되어 있다 (아달라트 (Adalat) CC^(R); EP 제0 299 211호, 및 문헌 [B. Abrahamsson et al., J. Controlled Rel., 52 (1998) 301] 참조).

한편, 경구 투여용 소형정제가 공지되어 있으며, 몇몇 경우에 대해 기재되어 있다 (문헌 [Colombo et al., Acta Technol. Legis. med. 1992, 3(3), 137]참조). 그러나, 최대 직경 3 mm인 본 발명에 따른 입자가 교반-비의존성 서방형 제제라는 것은 이전에 알려지지 않았다.

본 발명의 목적을 달성하기 위해, a) 및 b) 요소를 모두 조합하는 것이 필요하다. 활성 화합물로서 니페디핀을 함유하고 직경이 2 mm이지만, 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)의 혼합물을 함유하는 소형부식 정제에 대한 몇몇 시험은 명백한 교반 의존성임을 보여준다.

놀랍게도, 본 발명자들은 부식성의 친수성 중합체 HPC를 선택하고, 사용하고자 하는 소형입자의 크기를 직경 최대 3 mm로 감소시킨 결과로서, 교반-비의존성 다중-단위 서방형 제제를 간단하고 효과적인 방법으로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.

유익한 시험에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 사실상 음식물 의존성을 전혀 나타내지 않았다.

본 발명에 따라 사용되는 펠렛, 과립, 소형정제 또는 입자는 통상적인 방법에 따라 제조된다. HPC를 활성 화합물, 적절하다면 물 또는 유기 용매를 사용하여 추가의 부형제와 과립화하는 통상적인 제제 방법 이외에, 용융 압출 방법이 유리하게 사용될 수도 있다. 이러한 용융 압출 방법은 오랫동안 공지되어 왔다. 이러한 용융 압출의 변형은 더욱 최근 특허 문헌에서도 제안되어 있다 (DE 제195 04 831.8호, EP 제240 904호, US-PS 제5 456 923호, EP 제544 144호 및 특히 WO 제96/25149호 참조).

이전에 공지된 용융 압출 방법의 대다수는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 방법에 비해 많은 단점을 갖는다. 예를 들어, 압출물을 제조하기 위해 종종 2종 이상의 중합체, 예를 들어 수용성 중합체 및 수불용성 중합체를 사용한다. 추가의 가소제 또는 다른 부형제가 필요하기 때문에, 부형제/약물의 비가 불리하게 영향을 받을 수 있으므로 최종 제품은 부피가 매우 커지게 되며 가격도 비싸진다. 본 발명에 따르면, 목적 활성 화합물을 HPC와 간단히 혼합하고 압출함으로써 교반- 및음식물-비의존성 제제를 얻을 수 있다.

바람직하다면, 본 발명에 따른 다중-단위 서방형 제제를 위해 입자들이 함께 달라 붙는 것을 방지하는 추가의 부형제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 필름 코팅 또는 래커를 물론 사용할 수도 있다. 그러나, 이러한 부형제들은 교반-비의존성이고 음식물 효과를 갖지 않는 본 발명에 따른 제제의 서방 작용에 직접 영향을 주지 않는다.

소형정제의 제조를 위해 필수적인 중합체 HPC 이외에, 또다른 친수성 및 불용성 중합체, 예를 들어 폴리메타크릴레이트 에스테르를 사용할 수도 있다. 공지된 암모니아 메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라짓^(R)(Eudragit) RS PO)가 한 예이다.

본 발명은 또한 1종 이상의 치료 활성 물질, 및 친수성 열가소성이지만 제약상 허용되는 중합체로 평균 MW 250,000 내지 1,200,000의 HPC, 및 또한 적절한 경우 서방 효과에 기여하지 않는 또다른 통상의 제약상 부형제를 혼합하고 과립화하고 정제화하거나, 혼합하고 압출하고 과립화하여 최대 입경이 3 mm인 입자를 얻고, 이들을 적합한 경구 투여형으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 다중-단위 서방 투여형의 제조 방법에 관한 것이다.

압출 방법에서, 치료상 활성 약물 및 중합체는 예비 혼합하지 않고 동시에, 또는 예비 혼합 후 혼합물로서, 중합체 및 약물이 붕괴되지 않는 온도 미만으로 가열된 일반 압출기로, 우선적으로는 2축 압출기로 운반된다. 본원에서 압출기의 배출 노즐에서 온도 범위는 50 내지 220 ℃, 바람직하게 80 내지 210 ℃, 특히 100 내지 180 ℃이다. 압출기로의 생성물 주입 영역에서, 온도는 약 25 ℃이다. 압출기의 중간 영역에서의 온도는 압출기의 생성물 주입 영역에서의 온도와 압출기의 배출 노즐 온도 사이이다.

압출기를 통과하는 동안에 균질한 혼합물은 연화되고, 최종적으로는 약 0.2 내지 3.0 mm, 바람직하게 0.5 내지 2.0 mm의 한정된 직경을 갖는 노즐을 1개 이상 갖는 판을 통해 압축된다. 압출기 노즐로부터 나올때 여전히 연질이며 실온에서 신속히 고체화되는 압출된 스트랜드는 빠져나오자 마자 입경 약 0.2 내지 3 mm, 바람직하게 0.5 내지 2 mm의 과립으로 절단시킨다. 다르게는, 압출된 스트랜드를 즉시 (온-라인) 과립화하거나 (예를 들어, 물-고리 과립화 또는 수중 과립화 또는 공기 과립화), 즉시 조각으로 절단한다. 공기 과립화가 바람직하다. 얻어진 압출물은 직접 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 특정 실시태양으로서, 얻어진 압출물을 젤라틴 캡슐에 충전하기 전에 바람직하게는 수불용성이지만 수투과성이고 겔-비형성 중합체를 사용하여 추가로 래커링하는 것이 유리하다고 입증되었다.

본 발명에 따른 서방 투여형은 위장관 중 기계적 변형 또는 유체역학적 변형에 쉽게 영향 받지 않으므로, 활성 화합물의 방출 속도는 생성물이 노출되는 기계적 변형 및 유체역학적 변형에 좌우되지 않으며 위가 채워진 정도에 비의존적이다. 따라서 서방 투여형은 음식물 효과를 나타내지 않는다.

래커링된 압출물을 통상적인 부형제 (예, 미소결정질 셀룰로오스, Ac-Di-Sol^(R)등)과 압착해서 정제를 얻을 수 있다. 이러한 정제는 투여 후 신속히 분해되어 다중-단위 투여형으로서 작용을 한다.

본 발명에 따른 제제는 성분들을 예를 들어 공지된 방법으로 과립화하고, 활주성으로 만들고 압착하여 직경 3 mm 이하, 바람직하게 2 mm 이하의 미소정제를 얻는 공지된 타정법을 사용하여 제조할 수도 있다.

종래 기술에 따른 제제와는 달리, 본 발명에서는 이미 언급한 바와 같이 a) 사용되는 중합체 HPC 및 b) 최대 직경을 조합하여 교반-비의존성 서방성이 달성되는 한편, 코팅은 점착성으로부터 투여형을 보호하는 역할만을 한다.

사용된 활성 화합물은 임의의 목적 경구 투여가능한 약물, 예를 들어, 항-감염제, 순환제, 항진균제, 항우울제, 항치매제, 항간질약, 항-염증제, 진통제, 항천식제, 항혈전제, 항종양제, 항말라리아제, 비스테로이드성 항염증제 (NASID), 이뇨제, 항부정맥제, 혈당저하제, ACE 억제제, 진정제, 충혈제거제 또는 저지질혈증제일 수 있다. 저지질혈증제는 특히 Apo B 억제제 또는 MTP 억제제일 수 있다. 특히 흥미로운 것은 본원에 명백히 참조된 EP 제705 831호에 따른 Apo B 억제제이다. 매우 특히 흥미로운 것은 물질 2-시클로펜틸-2-[4-(2,4-디메틸-피리도[2,3-b]인돌-9-일-메틸)-페닐]-N-(2-히드록시-1-페닐-에틸)아세타미드이다. 본 발명의 목적을 위해, 온도 및 공정 조건하에서 분해되지 않는 약물들만을 혼합한다. 투여 단위당 투여되는 활성 화합물의 양은 약물의 특성 및 방출 속도에 따라 변화될 수 있다. 0.8 내지 10 중량부, 바람직하게 1 내지 5 중량부의 겔-형성 중합체 대 활성 화합물 1 중량부를 사용하는 것이 유리하다고 입증되어 있다.

이미 공지된 기술과는 다르게, 본 발명에 따른 지연 방출을 위해서는 단일 중합체만이 필요하다. 제조 파라미터를 변형함으로써 목적 방출 속도를 얻는다. 약물 방출 속도는, 예를 들어 최종 생성물에서 약물 농도 또는 압출 방법의 파라미터, 예를 들어 나사의 기하형태, 압출 속도, 압출 온도, 압출물의 직경 및 표면적, 중합체의 점도 및 분자량 등에 의해 영향을 받는다.

이미 언급된 바와 같이, 제약업에서 고체 투여형의 제조에 통상적이고, 문헌으로부터 공지되어 있는 또다른 통상의 부형제도 사용될 수 있다. 그러나 이러한목적하는 약물의 방출 지연 및 본 발명에 따른 교반 비의존성에 명백하게 영향을 끼치는데 이러한 부형제가 필요하지는 않다. 이러한 부형제는 공정을 보다 융통성있게 만드는 역할만을 한다.

압출물 또는 소형정제는 예를 들어 에틸셀룰로오스 분산액 (예, FMC의 상표명 아쿠아코트 (Aquacoat) EC 30) 또는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1 (예, 룀 파마 (Roehm Pharma)의 상표명 유드라짓^(R)NE 30 D)와 같은 pH-비의존 수성 분산액으로 임의로 래커링된다. 또한 저장중에 래커 필름이 부서지지 않도록 하기 위해 시트르산트리에틸 또는 트윈 (Tween) 20과 같은 가소제가 사용될 수 있다. 스테아르산마그네슘은 래커 현탁액에 항점착제로서 추가적으로 혼합될 수 있다. HPMC는 공극 형성제의 역할을 한다. 래커는 투여 후 처음 1 내지 2 시간 동안 방출 개시 지연 (지연 시간)을 발생시키는 것을 제외하고는, 본질적으로방출속도에 영향을 미치지 않는다.

소형정제 및 압출물에 대해 언급될 수 있는 전형적인 래커 현탁액은 하기와 같다 (모든 데이타는 중량%임).

A. 30 내지 60 % (바람직하게 40 %)의 유드라짓^(R)NE 30 D 분산액; 3 내지 10 % (바람직하게 5 %)의 HPMC 3 cP; 0.05 내지 0.5 % (바람직하게 0.1 %)의 트윈 20; 1 내지 7.5 % (바람직하게 2.5 %)의 스테아르산마그네슘 및 100 %를 만드는 양의 완전한 탈이온수.

B. 15 내지 30 % (바람직하게 25 %)의 아쿠아코트^(R)EC 30 D 분산액; 3 내지 10 % (바람직하게 4-5 %)의 HPMC 15 cP; 0.5 내지 4 % (바람직하게 2 %)의 시트르산트리에틸 및 100 %를 만드는 양의 완전한 탈이온수.

래커 현탁액은 예를 들어 우선 HPMC 및 가소제를 개별적으로 물에 용해한 후, 필름 형성제의 분산액과 이를 혼합함으로써 제조된다. 이를 스테아르산마그네슘의 존재하에서, HPMC 및 가소제의 수용액에 분산시킨 후, 유드라짓 NE 30 D 분산액을 첨가한다.

본 발명에 따른 활성 화합물-중합체 배합물의 임의로 래커링된 입자, 예를 들어 펠렛, 과립, 소형정제 또는 입자를 캡슐로 충전하고 압축하여 정제를 얻을 수 있고, 더 가공하여 다른 공지된 투여형을 얻거나, 또는 통상의 방법에 따라 최종 약제를 얻을 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명된다.

<활성 화합물 방출에 대한 패들 교반의 영향>

본 발명에 따른 실시예 16 및 17, 및 비교 실시예 A로부터 활성 화합물 방출을 시간에 대해 USP XXII 패들 시험으로 연구하였다. 이 연구로, 실시예 16 및 17에서는 분당 50 내지 150의 회전 (rpm)에서 활성 화합물의 방출이 14 시간에 걸쳐, 즉, 완전히 방출될 때까지 최대 5 %까지로 차이가 났지만, 비교 실시예 A 방출 편차는 50 % 까지로 발생하였다.

<비교 실시예 A>

19.4 중량부의 히드록시프로필셀룰로오스 (점도 100,000 cP, 2208 유형) 및 45.3 중량부의 히드록시에틸셀룰로오스 (점도 15,000 cP)를 니페디핀의 수성 현탁액 (30 중량부) 및 점도 10 cp 미만의 히드록시프로필셀룰로오스 (2 중량부)와 과립화하였다. 얻은 과립을 스테아르산마그네슘을 사용하여 활주성으로 만들고 압착하여 6.4 mg의 2 mm 소형정제를 얻었다. 소형정제를 유드라짓 NE 30 D, 스테아르산마그네슘, 트윈 20^(R), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3cP 및 물의 수성 분산액을 사용하여 통상의 방법으로 래커링하였다. 소형정제 1 kg당 0.6 kg의 래커 현탁액 A를 분무하였다. 등가의 30 mg 니페디핀을 함유하는 래커링된 몇몇 소형정제를 캡슐화하였다.

<실시예 1>

3 kg의 약물 니페디핀을 7 kg의 고점도 HPC (MW 400,000, 일본의 니폰 소다(Nippon Soda))와 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 2 mm의 2 개의 배출 노즐이 있는 2축 압출기에서 처리하였다. 재료를 150 ℃의 노즐 온도에서 압출하였다. 압출기 실린더에 있는 여러 서브단위의 온도를 노즐 온도보다 약 10 ℃ 이상 낮은 온도로 조절하였다. 압출물을 약 2 mm 길이의 원통형 물질로 절단하고, 유체화 층 래커링 장치에서 래커링하였다. 압출물의 kg 당, 0.6 kg의 래커 현탁액 A를 분무하였다. 통상의 조건하에서 래커링을 수행하였다.

<실시예 2>

2 kg의 니페디핀을 8 kg의 동일한 종류 중합체와 혼합하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 3>

노즐 온도가 160 ℃인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 4>

노즐 직경이 1.4 mm인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 5>

노즐 직경이 0.8 mm인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 6>

압출된 스트랜드를 우선 약 3 mm 길이의 원통형 물질로 절단하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 7>

약 2 mm 길이로 절단된 원통형 물질을 래커링하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 8>

노즐 온도가 140 ℃인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 9>

사용된 중합체가 평균 분자량이 약 850,000인 HPC (미국, 허큘레스 (Hercules))인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 10>

사용된 중합체가 평균 분자량이 약 1,000,000인 HPC (미국, 허큘레스)인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 11>

사용된 약물이 니솔디핀인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 12>

사용된 약물이 니모디핀이고, HPC (MW 400,000, 니폰 소다, 일본)를 사용하였고, 노즐 온도는 110 ℃인 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하였다.

<실시예 13>

실시예 1에서와 동일한 조성물을 시판되는 압출 및 과립 장치에서 동일한 압출 조건 하에서 압출한 후, 즉시 물 고리 방법에 의해 과립화하고 건조하였다. 얻어진 압출물은 약간 둥근형이었고, 그 결과 더욱 쉽게 가공할 수 있었다.

<실시예 14>

실시예 1에서와 동일한 조성물을 40 x 0.8 mm 또는 36 x 1.3 mm 구멍의 노즐판이 있는 시판되는 압출 장치에서 압출한 후, 즉시 공기 과립화에 의해 온-라인 과립화하고 건조하였다. 얻어진 압출물은 더욱 쉽게 가공할 수 있었다. 과립을 실시예 1에서와 같이 래커링하였다.

<실시예 15>

실시예 1에서와 동일한 조성물을 직경 1 mm의 배출 노즐이 있는 압출기를 통해 압출하고, 압출된 스트랜드를 물을 분무하여 냉각하고, 즉시 과립화하여 건조하였다. 얻어진 압출물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 더 가공하였다.

<실시예 16>

250 부 (중량부)의 히드록시프로필셀룰로오스 (MW 1,000,000, 점도 1,500 내지 3,000 cP (1 % w/w; 25 ℃))을 니페디핀 (30 부)과 히드록시프로필셀룰로오스 (22 부)의 수성 현탁액으로 과립화하였다. 얻어진 과립을 스테아르산마그네슘 (1.5 부)로 활주성으로 만들고, 6.5 mg의 2 mm 소형정제로 압축하였다. 유드라짓 NE 30 D, 스테아르산마그네슘, 트윈 20^(R), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 3 cP과 물의 수성 분산액을 사용하여 통상의 방법으로 소형정제를 래커링하였다. 소형정제 kg 당 0.6 kg의 래커 현탁액 A를 분무하였다. 몇몇 래커링된 소형정제를 등가의 니페디핀 30 mg로 캡슐화하였다.

<실시예 17>

실시예 16 (42.6 부)에 상응하는 히드록시프로필셀룰로오스를 유드라짓^(R)RS PO (40.8 부)와 혼합하고 니페디핀 (30 부)와 히드록시프로필셀룰로오스 (2 부)의,점도 10 cP 미만의 수성 분산액으로 과립화하였다. 얻어진 과립을 스테아르산마그네슘 (1.5 부)로 활주성으로 만들고 압착하여 2 mm 소형정제 6.5 mg을 얻었다. 소형정제 (2 mm 직경)을 실시예 16과 유사하게 래커링하였다.

<실시예 18>

1 kg의 2-시클로펜틸-2-[4-(2,4-디메틸-피리도[2,3-b]인돌-9-메틸)-페닐)]-N-(2-히드록시-1-페닐-에틸)아세트아미드를 2 kg의 HPC (MW 250,000 내지 400,000, 니폰 소다, 일본)와 혼합하였다. 혼합물을 직경 2 mm의 2 개의 배출 노즐이 있는 2축 압출기로 가공하였다. 재료를 215 ℃의 노즐 온도에서 압출하였다. 실시예 1과 유사하게, 압출물을 2 mm 길이 실린더로 절단하고, 유체화 층 래커링 장치에서 래커링하였다.

달리 기재되지 않는한, 본원의 용어 "부"는 항상 "중량"부로 이해되어야 한다.

Claims

서방성 부식 물질로서, 평균 분자량 250,000 내지 1,200,000의 친수성 중합체 HPC를 활성 화합물-중합체 혼합물을 기준으로 40 내지 95 중량%의 양 및 몰 치환도 3 이상으로 1 종 이상의 제약 활성 화합물과 배합하고, 이러한 활성 화합물-중합체 배합물을 직경 0.2 내지 3.0 mm의 소립자로 전환하고, 이것을 활성 경구 투여형 및 최종 약제의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는, 교반-비의존적으로 제어 방출되는 경구 투여가능한 다중-단위의 서방형 투여 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, HPC를 45 내지 90 중량%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 평균 분자량 350,000 내지 1,150,000인 HPC를 사용하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물-중합체 배합물을 최대 직경 0.5 내지 2 mm의 소립자로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물-중합체 배합물의 입자를 용융 압출 및 과립화에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물-중합체 배합물의 입자를 통상적인 타정법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물-중합체 배합물 입자를 펠렛, 과립, 소형정제 또는 입자로 제조하고, 유효 투여량으로 캡슐에 충전하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서, 활성 화합물-중합체 배합물 입자를 추가로 래커링하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
제1항에 따라 얻을 수 있는 교반-비의존성 서방형 제약 제제의 제조에 있어서 평균 분자량이 250,000 내지 1,200,000인 HPC의 용도.
제1항에 따라 얻을 수 있는 교반-비의존성 서방형 제제의 제조에 있어서, 주요 서방성 중합체로서 평균 분자량이 350,000 내지 1,150,000인 HPC 및, 적절하다면 폴리메타크릴산 에스테르와 같은 소량의 또다른 친수성 중합체의 용도.
캡슐 또는 정제의 형태의 최종 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 활성 화합물-중합체 배합물 입자의 용도.
제1항에 따라 얻을 수 있는 교반-비의존적으로 제어 방출되는 경구 투여가능한 다중-단위의 서방형 투여 제제.