JP2002526437A - アジテーション非依存性薬学的マルチプル−ユニット持効性製剤およびその製法 - Google Patents
アジテーション非依存性薬学的マルチプル−ユニット持効性製剤およびその製法Info
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Abstract
Description
的に投与し得るマルチプル−ユニット(multiple-unit)持効性投与剤形および選
ばれた浸食性親水性ポリマーを使用する該剤形の製法に関する。 【0002】 (背景技術) 多くの医薬にとって、1日1回投与後活性成分が制御され、持続し、一定の放
出を保証する医薬が望ましい。このような方法で、所望の血漿濃度が大きな変化
がなく、比較的に長時間に亘って維持することができ、かくして医薬の安全性と
患者の応諾が増加している。この方法で一定期間に亘り活性化合物を放出する剤
形は持効性剤形(sustained−release formulations)と呼ばれている。これら
の剤形の製造ための種々の技術が既に知られている。 【0003】 ポリマーと薬学的賦形剤のマトリックス中に活性成分を含むシングル−ユニッ
ト(single-unit) マトリックス錠がしばしばこの目的のために使用されている
。そのポリマーは親水性、疎水性、またはそれらの混合物のいずれかである。一
方、親水性ポリマーは比較的安価で、非毒性で、通常のプラントで処理しうる等
の理由で、親水性ポリマーを含有するマトリックス錠は非常にポピュラーとなっ
ている。 【0004】 更なる方法は、胃腸の特定の領域での制御された放出を保証することを意図し
た緩衝液で処理された、またはpH依存性コーチング剤での製剤の被覆方法であ
る。 浸食(erosion)マトリックス錠は機械的刺激、ことに水圧(hydrodynamic str
esses)に影響され易いが、pH制御された剤形は胃腸でのpHの変化に影響され易
い。錠剤が胃腸を移動している間に、pHと機械的刺激の双方が、特にまた、自
然の機能として、胃および消化管の内容物の量によって変わる。この活性物質放
出の依存性は「アジテーション依存性(agitation dependence)」 または「食物
効果(food effect)」とよばれている。大抵の持効性剤形の放出率は摂取された
食物に依存し、かくして薬を食前、食間、食後に服用するかによって、作用の異
なったプロファイルが生じる。 【0005】 この好ましからざる「食物効果」による変動を除去、あるいは最小限にする多
くの試みがなされてきた。浸食制御製剤に関しては、おおよそアジテーション非
依存性シングル−ユニットシステムが記載されているが、しかしこれは技術的に
複雑であり、それゆえ実施し難い(W.D.Lindner ら著Farm.,51(1996)263参照)
。アジテーション非依存性製剤の更なる可能性として、シングルーユニット浸透
圧ポンプシステムが記載されており、いくつかは成功裏に市販されている。ここ
では、活性成分がチェンバーの一定の穴などを通じて外に押出され、その押出圧
は、膨潤ポリマーの水分吸収性が浸透圧で制御されているその膨潤ポリマーによ
って作り出されている(US Patent 4449983, US Patent 4203400 および US Pat
ent 4327725)。 【0006】 今までに提案され、実施化されているアジテーション非依存性剤形の問題およ
び欠点は、公知で、特にEP0425298.A2に示されている。この特許出願
によれば、溶解性に乏しいポリマーを用いて異なったコーテング手段で塩形成活
性物質のアジテーション非依存性を達成する試みがなされている。この方法の欠
点はまた、技術的に複雑な方法手段と、塩を形成し、すなわち易溶性の活性物質
のみが使用しうるという事実にある。 【0007】 (発明の開示) マルチプル−ユニット剤形は、いわゆる錠剤の如きシングル−ユニット剤形と
は対照的に、沢山の小さい粒子、例えばカプセル中の、例えばペレット、顆粒、
ミニ錠剤、あるいはグレインのような粒子から成り立っているそのような剤形を
指す。胃腸では、これらの小粒子は互いに独立して存在している。このようなマ
ルチプル−ユニット剤形はシングル−ユニット剤形に比べ多くの利点を有してい
る。それらは、活性成分のいっそうの一定の吸収と薬物動体力学のプロファイル
のより少ない個体内、個体間変化を提供する。更に、種々の活性物質と量が、こ
のように簡単に、例えばカプセルに充填できる。これらの剤形はこのように、大
きな出費なしに、種々の医薬の要求に合わせることができる。 本発明の目的はアジテーション非依存性マルチプル−ユニット持効性剤形、す
なわち食物効果に影響しない剤形で、あらゆるタイプの活性物質、殊に難溶性活
性物質について簡単な方法で製造できる剤形を利用することとして理解されるこ
とができる。 【0008】 本発明のマルチプル−ユニット持効性剤形は、米国薬局法の装置IIを使用した
パドル試験において、4−14時間、好ましくは6−12時間以内に、剤形中の
活性物質の全量当たり、活性物質の80%を放出する剤形である。 本発明によるアジテーション非依存性剤形は、撹拌速度50rmpと150r
pmで、pH6.8の900mlの放出媒体での米国薬局法XXIIパドル試験で、
最高放出差が±10%、好ましくは±5%である。 【0009】 米国薬局法のパドル試験における攪拌速度は胃腸内の錠剤の機械的ストレスが
、例えば約150rpmまでのパドル試験での撹拌運動に対応する条件と比較す
ることになっている文献、 B.Abrahamsson ら著、Eur. J. Pharm. Sci., 46 (1
998) 69 に従って選択された。 【0010】 この目的は、 a)使用される親水性ポリマーは、平均分子量250000−1200000、
好ましくは平均分子量350000−1150000、活性物質−ポリマー混合
物当たり40から95重量%、好ましくは40から90重量%で、そして放出制
御浸食物質として少なくとも3の分子置換度(a molar degree of substitution
)を有するヒドロキシプロピルセルロース(HPC)であり、そして b)活性物質−ポリマー混合物が、0.2から3.0mm、好ましくは0.5か
ら2mmの最大直径を有するペレット、顆粒、ミニ錠剤のような小粒子に変換す
る ことで本発明によって達成されうる。 【0011】 平均分子量700000−1200000、好ましくは850000−115
0000を有するHPCもまた使用し得る。 最大直径はここでは粒子の最大長径;本発明によれば0.2−3mmを意味す
るものと理解される。 所望により、微小粒子はラッカー処理され、更に通常の薬学的賦形剤をまた加
えることができる。 【0012】 これらの持効性微小粒子は製造され、そして簡単な方法で、マルチプル−ユニ
ット持効性製剤のような所望の用量単位で、例えばサッチェの如き硬ゼラチンカ
プセルで投与されるか、または投与後直ちに、再び微小粒子に分解し、かくして
マルチプル−ユニット投与剤形のように振舞う錠剤を与えるように修飾される。 先行技術からは、上述の浸食性の親水性ポリマーであるHPCとそして活性成
分含有ポリマーの粒子を最大サイズ3mm径への同時に限定することを選定する
ことによって、アジテーション非依存性持効性剤形を製造しうることは自明では
なかった。殊に浸食性親水性ポリマーは特に強力なアジテーション効果 や食物
効果を示すであろうことがむしろ予測できた。例えば、9−10mmの直径を有
するニフェジピン含有マトリックス錠で、それがHPCまたはHPMC(ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)を親水性ポリマーとして含有するその錠剤が強
いアジテーション依存性で、そして強い食物効果を示すことが公知である(Adal
at CC (登録商標); EP0299211, および B. Abrahamsson ら J. Controlled Re
l., 52(1998)301参照)。 【0013】 一方経口用ミニ錠剤は公知である(Colombo ら 著 Acta Technol. Legis. med
. 1992, 3(3), 137参照)。しかし、3mmの最大直径を有する本発明による粒子
がアジテーション非依存性持効性剤形であることは今までに知られていなかった
。 【0014】 本発明に従う目的を達成するためには、上記a)とb)の両要素の結合が必要
である。ニフェジピンを活性成分として含有し、2mmの直径のミニ錠剤で、ヒ
ドロキシエチルセルロース(HEC)とヒドロキシプロピルメチルセルロース(
HPMC)の混合物を浸食性ポリマーとして含有するミニ錠剤でのいくつかの実
験では、顕著なアジテーション依存性を示す。 驚くべきことに、浸食性親水性ポリマーHPCと使用する微小粒子のサイズを
せいぜい3mmの直径に減じることの選択と組み合わせの結果、アジテーション
非依存性持効性剤形が簡単で効果的方法で得られうることを見出したのである。 方向付けの試験によると、本発明に従う剤形が実質上食物依存性を示さなかっ
た。 【0015】 本発明に従って使用されるペレット、顆粒、ミニ錠剤、あるいは、グレインは
常法に従って製造される。HPCを活性成分と共に、そして所望により、更に水
または有機溶媒を使用する賦形剤と共に造粒する常法の他に、溶融押出法の使用
もまた有利に採用される。この溶融押出法は久しく公知である。この溶融押出法
の変法もまた、さらに最近の特許文献で提案されている(DE 19504831.8, EP 24
0904, US-PS 5456923, EP 544144 および特に WO 96/25149 参照)。 従来公知の溶融押出法の多くは本発明に従って採用される方法と比べ多くの欠
点を有する。このように、押出物の製造のために、少なくとも二つのポリマー、
例えば水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーがしばしば使用される。更なる可塑剤
または他の賦形剤が必要なので、賦形剤対薬剤の比率が好ましくない影響を受け
、従って最終製品は非常に嵩高くなり、かつまた高価になる。本発明によれば、
アジテーションおよび食物非依存性剤剤が、所望の活性成分とHPCを単に混合
し、そして押出しによってさえ得ることができる。 【0016】 所望により、本願発明のマルチプル−ユニット持効性剤形に、更なる賦形剤を
勿論また、例えば粒子間のくっつきを防止するステアリン酸マグネシウムやフィ
ルムコーティング剤やラッカーを使用することもできる。しかし、これらの賦形
剤は、アジテーション非依存性または食物効果を有さない、本願発明の製剤の持
効性作用に直接影響しない。 【0017】 ミニ錠剤作成のために、必須のHPCのほかに、更に親水性で水不溶性ポリマ
ー、例えばポリメタアクリル酸エステルを使用することもまた可能である。その
例は公知のアンモニオ メタアクリレイト コポリマー タイプB(Eudragit(登
録商標) RSPO)である。 【0018】 本発明はまた、少なくとも1つの治療活性物質と親水性、熱可塑性で、薬学的
に許容されるポリマーである平均分子量2500000−1200000のHP
Cと、そしてまた、適当ならば更に通常の薬学的賦形剤で、しかし持効性効果に
関係しない賦形剤とを混合し、造粒し、錠剤化するか、あるいは混合し、押出し
、そして造粒して、最大直径3mmの粒子を有する粒子を得、ついでこれらを適
切な経口投与用剤形に変換することを特徴とするマルチプル−ユニット持効性投
与剤形の製造方法に関する。 【0019】 押出方法においては、治療的活性薬剤とポリマーを前もって混合することなく
、同時に、あるいは前もって混合した混合物のいずれかが、通常の押出機、優先
的には2重スクリュウ付き押出機、それが前もって、ポリマーと薬剤が分解しな
い温度にまで加熱したその押出機に送り込まれる。押出機の出口のノズルの温度
範囲は50−220℃、好ましくは80−210℃、特に好ましくは100−1
80℃である。押出機への物質入り口領域の温度は25℃近辺である。押出機の
中間領域の温度は押出機の物質入り口領域の温度と押出機の出口のノズルの温度
の間である。 【0020】 均一な混合物が押出機を通っている間に柔らかくなり、約0.2−3.0、好
ましくは0.5−2.0の一定の口径の少なくとも1個のノズルを有するプレー
トの端でプレスされる。押出されたすじ(strand)が押出機のノズルから出た直後
はなお柔らかく、室温で急速に固化するが、そのすじが押出された直後切断され
、約0.2−3mm、好ましくは0.5−2mmの粒子直径を有する粒子を得る
。別法として、押出されたすじを直ちに(オンラインで)造粒(例えば、water-
ring造粒, underwater造粒, 空気造粒)するか、あるいは直ちに細片に切断する
。空気造粒が好適である。得られた押出物を直接に硬カプセルに充填することが
できる。特別な具体例として、得られた押出物をついで、ゼラチンカプセルに充
填する前に、好ましくは水不溶性であるが、水浸透性を有し、ゲルを形成しない
ポリマーを用いて、ラッカー処理することが有利であることが証明された。 【0021】 本発明による持効性投与剤形は胃腸内の機械的ストレスや水動態力学ストレス
に影響を受けにくい。そのために、活性物質放出率が生成物が晒される機械的ス
トレスや水動態力学ストレスに依存しなく、そして胃内容物の度合に依存しない
。このように本発明の持効性投与剤形は食物効果を示さない。 ラッカー処理された押出物は通常の賦形剤(マイクロクリスタリンセルロース
、Ac−Di−Sol(登録商標)など)と共に圧縮され、錠剤を得る。これら
の錠剤は投与後直ちに分解され、従ってこれらの錠剤はマルチプル−ユニット投
与剤形として挙動する。 【0022】 本発明の剤形はまた、公知の錠剤の製法で製造することができる。その際に、
成分は、例えば公知の方法で造粒され、流動化され、圧縮されて、直径3mm以
下の、好ましくは2mm以下のミクロ錠剤を製することができる。 先行技術に従う製剤と対照的に、アジテーション-非依存性持効性放出が、上
述の通り、本発明において、a)ポリマーHPCの使用とb)最大直径(一方コ
ーテングは投与剤形がくっつくことから防止するに役立つのみである。)を組み
合わせることによって、達成される。 【0023】 使用される活性物質は、望ましくは経口投与可能な薬剤、例えば抗感染菌剤、
循環器系剤、抗真菌剤、抗うつ剤、抗痴呆剤、抗てんかん剤、抗炎症剤、鎮痛剤
、抗喘息剤、抗血栓症、抗腫瘍剤、抗マラリヤ剤、非ステロイド性消炎剤(NS
AID)、利尿剤、抗不整脈剤、血糖降下剤、ACE阻害剤、鎮静剤、充血除去
剤、抗ヒスタミン剤、または過脂血症治療剤である。過脂血症治療剤は、特にア
ポB阻害剤またはMTP阻害剤である。特に興味のあるのは、EP705831
(この文献をここに引用する)によるアポB阻害剤である。とりわけ特に興味の
ある物質は2−シクロペンチル−2−[4−(2,4−ジメチル−ピリド[2、3
−b]インドール−9−イル−メチル)−フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−
1−フェニル−エチル)アセタミドである。本発明の目的のために、温度と加工
工程で分解しない薬剤のみが組み込まれる。投与単位当たり投与される活性化合
物の量は、薬剤の性質と放出率に基づき変えられる。活性物質1重量当たり、ゲ
ル形成ポリマーを0.8−10重量部、好ましくは1−5重量部使用するのが有
利であることが判明している。 【0024】 従来公知の技術とは対照的に、唯一のポリマーが本発明による持効性放出のた
めに必要である。所望の放出率は産物パラメーターの変動によって得られる。薬
剤放出率は、例えば最終製品中の薬剤濃度や押出製造のパラメーター、例えばス
クリューのサイズ(geometry)、押出率、押出温度、押出物の直径と表面積、ポ
リマーの粘度と分子量等で影響される。 【0025】 既に述べた如く、薬学で固体投与剤形の産生に常用され、文献公知の、通常の
賦形剤を更にまた使用することができる。しかし、本発明によるアジテーション
非依存性や薬剤放出の意図した遅延に有意に影響するいかなる賦形剤は必要でな
い。このような賦形剤は、むしろ製造を更にフレッキシブルにするために役立つ
のみである。 【0026】 押出物またはミニ錠剤は所望により、例えばエチルセルロース分散液やポリマ
ー(エチルアクリレイト:メチルメタアクリレイト、2:1、Eudragit NE30D,
Rohm Pharma 商標)のようなpH非依存性水溶性分散液(Aquacoat EC 30、FMC
の商標)でラッカー処理される。更に、クエン酸トリエチルやツイーン20の如
き可塑化剤を、ラッカーフィルムが貯蔵中にもろくならないように、使用できる
。ステアリン酸マグネシウムは粘着防止剤として、ラッカー懸濁液に更に加える
ことができる。HPMCは細穴形成剤として役立つ。ラッカーは、放出の開始の
遅延(lag time) が投与後最初の1−2時間で生じることを除いては、放出率に
影響を与えない。 【0027】 ミニ錠剤と押出物用の代表的ラッカー懸濁液について、述べると以下の通りで
ある(全てのデータは重量%である)。 A.Eudragit(登録商標) NE30D分散液、30−60%(好ましくは40
%); HPMC 3cP 、3−10%(好ましくは5%); ツイーン20、0.05−0.5%(好ましくは0.1%); ステアリン酸マグネシウム、1−7.5%(好ましくは2.5%); これに完全脱イオン化水を加えて100%とする。 【0028】 B.Aqacoat(登録商標) EC30D分散液、15−30%(好ましくは25%
); HPMC 15cP 、3−10%(好ましくは4.5%); クエン酸トリエチル、0.5−4%(好ましくは2%); これに完全脱イオン化水を加えて100%とする。 【0029】 ラッカー懸濁液は、例えば、まずHPMCと可塑化剤を水に別々に溶解し、つ
いでこれらをフィルム形成剤の分散液と混合して調製される。これを、Eudragit
NE30D分散液を加える前に、ステアリン酸マグネシウム存在下、HPMC
と可塑化剤の水溶液に分散させる。 【0030】 本発明の活性成分−ポリマー混合物を必要に応じラッカー処理した粒子、例え
ばペレット、顆粒、ミニ錠剤、グレインがカプセルに充填するか、圧縮し錠剤に
するか、あるいは更に、常法に従い、他の公知の投与形態や最終医薬にすること
ができる。 本発明は以下の実施例によって更に詳細に例示する。 【0031】活性物質放出に対するパドル撹拌の影響 本発明の実施例16と17および比較例Aからの活性物質の放出を米国薬局方
XXIIのパドルテストで試験した。 実施例16と17では、50と150rpmでの活性物質の放出残は14時間
で(即ち完全放出まで)精々5%までであったが、一方比較例Aでは50%まで
の放出差が生じた。 【0032】比較例A ヒドロキシプロピルメチルセルロース(粘度100000cP,2208型)
19.4重量部とヒドロキシエチルセルロース(粘度15000cP)45.3
重量部をニフェジピン(30重量部)と粘度10cP以下のヒドロキシプロピル
セルロース(2重量部)の水懸濁液で造粒する。得られた顆粒をステアリン酸マ
グネシウムで流動化し、圧縮して、6.4mgの2mmミニ錠剤を作製する。こ
のミニ錠剤を常法により、Eudragit(登録商標) NE30D水分散液、ステア
リン酸マグネシウム、ツイーン20(登録商標) 、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース3cPと水でラッカー処理する。ミニ錠剤1kg当たり0.6kgの
ラッカー懸濁液Aを噴霧した。30mgのニフェジピン相当量含有するいくらか
のラッカー処理したミニ錠剤をカプセルに充填する。 【0033】実施例 実施例1 3kgのニフェジピン薬剤を7kgの高粘度HPC(分子量400000のNi
ppon Soda, Japan から入手)と混合する。混合物を直径2mmの2つの出口ノズ
ルを有する2重スクリュウ付きの押出機で処理する。材料を150℃の温度のノ
ズルから押出す。押出機シリンダー中の種々のサブユニットの温度をノズル温度
より少なくとも約10℃以下になるような温度に調節される。押出物は約2mm
の長さのシリンダー状に切断し、流動層ラッカーリングユニットでラッカー処理
される。押出物1kg当たり0.6kgのラッカー懸濁液Aをスプレイする。ラ
ッカー処理は常法でおこなう。 【0034】実施例2 実施例1と同様にして作製する。ただし2kgのニフェジピンを8kgの同じ
ポリマータイプと混合する。 【0035】実施例3 実施例1と同様にして作製する。ただしノズル温度は160℃である。実施例4 実施例1と同様にして作製する。ただしノズル直径は1.4mmである。実施例5 実施例1と同様にして作製する。ただしノズル直径は0.8mmである。 【0036】実施例6 実施例1と同様にして作製する。ただし押出すじを最初に約3mmの長さシリ
ンダー状に切断する。実施例7 実施例1と同様にして作製する。ただし約2mmの長さのシリンダー状切断物
はラッカー処理しない。 【0037】実施例8 実施例1と同様にして作製する。ただしノズル温度は140℃である。実施例9 実施例1と同様にして作製する。ただし使用するポリマーは平均分子量約85
0000(Hercules, USA) 有するHPCである。 【0038】実施例10 実施例1と同様にして作製する。ただし使用するポリマーは平均分子量約10
00000(Hercules, USA) 有するHPCである。実施例11 実施例1と同様にして作製する。ただし使用する薬剤はニソルジピン(nisoldi
pine)である。 【0039】実施例12 実施例1と同様にして作製する。ただし使用する薬剤はニモジピン(nimodipin
e)で、使用するHPCは分子量400000(Nippon Soda, Japan)のHPCで、
ノズル温度は110℃である。 【0040】実施例13 実施例1と同じ組成物を同じ押出条件で市販の押出機と造粒装置で押出し、つ
いで直ちに水ring process 手段で造粒し、乾燥する。生じた押出物は僅かに円
形で、従ってより簡単に処理できる。 【0041】実施例14 実施例1と同じ組成物を40x0.8mmまたは36x1.3mmのドリルの
ノズルプレートを有する市販の押出機で押出し、ついで直ちにオンラインで造粒
し、空気造粒で乾燥する。生じた押出物は一層容易に処理できる。この顆粒は実
施例1のようにラッカー処理した。 【0042】実施例15 実施例1と同じ組成物を直径1mmの出口ノズルを有する押出機によって押出
し、押出されたすじを水をスプレイして冷却し、直ちに造粒し、乾燥する。得ら
れた押出物を更に実施例1に記載のように処理する。 【0043】実施例16 ヒドロキシプロピルセルロース(分子量1000000、粘度1500−30
00cP(1%w/v,25℃))250重量部をニフェジピン(30部)とヒ
ドロキシプロピルセルロース(2部)の水懸濁液で造粒する。得られた顆粒をス
テアリン酸マグネシウム(1.5部)で流動化し、圧縮して、6.5mgの2m
mミニ錠剤を作製する。このミニ錠剤を常法により、Eudragit NE30D水分
散液、ステアリン酸マグネシウム、ツイーン20(登録商標) 、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(3cP)と水でラッカー処理する。ミニ錠剤1kg当
たり0.6kgのラッカー懸濁液Aを噴霧する。30mgのニフェジピン相当量
含有するいくらかのラッカー処理されたミニ錠剤をカプセルに充填する。 【0044】実施例17 実施例16に相当するヒドロキシプロピルセルロース(42.6部)をEudrag
it(登録商標) RS PO(40.8部)と混合し、ニフェジピン(30重量部
)と粘度10cP以下のヒドロキシプロピルセルロース(2重量部)の水懸濁液
で造粒する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム(1.5部)で流動化し
、圧縮して、6.5mgの2mmミニ錠剤を作製する。このミニ錠剤(直径2m
m)を実施例16と同様にしてラッカー処理する。 【0045】実施例18 1kgの2−シクロペンチル−2−[4−(2,4−ジメチル−ピリド[2、3
−b]インドール−9−イル−メチル)−フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−
1−フェニル−エチル)アセタミドを2kgのHPC(分子量250000−4
00000(Nippon Soda, Japan))と混合する。混合物を直径2mmの2つの出
口ノズルを有する2重スクリュウ付きの押出機で処理する。材料を215℃の温
度のノズルから押出す。押出物を約2mmの長さのシリンダー状に切断し、実施
例1と同様にして流動層ラッカーリングユニットでラッカー処理される。 【0046】 特に指摘しない限り、本願明細書の用語「部」は、常に「重量部」の意味であ
ると理解されるべきである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 制御されたアジテーション非依存性放出性を有する経口的に
投与し得るマルチプル−ユニット持効性投与剤形において、持効性放出と浸食物
質として、活性物質−ポリマー混合物当たり40から95重量%で、そして、少
なくとも3の分子置換度を有する、平均分子量250000−1200000の
親水性ポリマーであるHPCを、少なくとも1つの薬学的活性物質と混合し、こ
の活性物質−ポリマー混合物を直径0.2−3.0mmの小さい粒に変え、これ
らを活性投与剤形と完成医薬品の製造に使用することを特徴とする該持効性剤形
の製法。 【請求項9】 請求項1によって得られる、アジテーション非依存性薬剤持
効性剤形の製造において、平均分子量250000−1200000のHPCの
使用。 【請求項12】 請求項1によって得られる、制御されたアジテーション非
依存性放出性を有する経口的に投与し得るマルチプル−ユニット持効性投与剤形
。
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