JPH03145418A - 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経口的に投与したとき、患者の消化管の生理
的要因に影響されず、制御された放出速度で塩基性薬物
を放出する徐放性製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

一般に経口剤は、−日１回ないし３回の服用が必要とさ
れるものが多いが、患者のコンプライアンスを高めるた
めには、−日１回の服用で有効であることが望ましいと
考えられる。通常このような場合、有効血中濃度を維持
するために徐放性製剤とすることが行われ、従来、種々
の技術が報告されている。

例えば、水難溶性高分子物質あるいはワックス類と薬物
をマトリックスとし薬物の放出速度を制御したもの（特
公昭５６−３２２９５号）、顆粒、錠剤等通常製剤の外
側に水難溶性高分子物質あるいはワックス類の皮膜でコ
ーティングを施し薬物の放出速度を制御したもの（特公
昭６１−１３６８３号、特公昭５７−４０８０４号）、
薬物保持部分と、水との接触により浸透圧を発生する部
分からなり、さらにその外側を水難溶性高分子物質の皮
膜でコーティングしたのち小孔を設けた浸透圧ポンプ装
置（特開昭５８−１６２５９号）等が知られている。

また、これらを応用した技術として、核となる顆粒、錠
剤等に緩衝剤等を添加し、さらにその外側に水難溶性高
分子物質の皮膜でコーティングを施すことにより、薬物
放出速度のｐＨ依存性を制御する試みもある。（特公昭
５４−１４６４９号、特開昭５５−１９２５７号、特表
昭５６−５０１８０３号、特公昭　６３−５３９６６号
）〔発明が解決しようとする課題〕 従来の技術の中で、浸透圧ポンプ装置は応用範囲の広い
技術ではあるが、製造上非常に複雑な工程を必要とし、
さらに、浸透圧ポンプ装置は通常Ｓｉｎｇｌｅ　　ｕｎ
ｉｔ投与形態であるため、患者の消化管運動の状態の差
、特に胃排出速度の差によってバイオアベイラビリティ
が変動したり、製剤が消化管の一点に滞留することで薬
物の局所濃度が増大し、消化管粘膜での副作用が発生す
る可能性のあることが指摘−されている。（Ａ、Ｈ。

Ｂｅｃｋｅｔｔ　　Ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　　ｊｏｕｒｎａｌ　　、２３１＠、２３２頁（
１９８３）） また、マトリックス型徐放性製剤、あるいはコーティン
グ型徐放性製剤、あるいは核となる顆粒、錠剤等に緩衝
剤等を添加し薬物放出速度のｐｌ（依存性を制御した製
剤は、製造上容易であり商業的には有利であるが、これ
らの技術を塩基性薬物塩酸塩に適用した場合、それらの
薬物の放出は放出環境の液体の組成、液性によって変化
することがよく観察される。

これは塩基性薬物塩酸塩の溶解度がｐＨのみならず共存
する塩素イオン濃度によっても変化するためであるが、
このことは実際の製剤を患者に投与した場合、その消化
管の生理的要因、特に消化液の量、液性あるいは食事の
量、質によって薬物の放出速度が異なることにより薬物
血中濃度が変動すること、すなわちバイオアベイラビリ
ティが変動することを示している。

徐放性製剤は速溶性の通常製剤に比較して一回あたりの
投与量が多いため、バイオアベイラビリティの変動は非
常に危険である。従って、塩基性薬物の放出が放出環境
の液体の組成、液性によって影響を受けない徐放性製剤
の開発が切望されている状況にある。

〔課題を解決するための手段〕

前述の問題点を解決するため、本発明者らは塩基性薬物
塩酸塩及びその製剤の溶出挙動について種々検討した結
果、塩基性薬物塩酸塩とポリアニオンを同時に含有し、
かつポリアニオンの粒子が不連続層として存在する顆粒
を、水難溶性物質を含有する皮膜剤で被覆することによ
り薬物の放出速度を制御することができることを見い出
し、本発明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は除数性部分の構成として塩基性薬物
塩酸塩とポリアニオンを同時に含有し、かつポリアニオ
ンの粒子が不連続層として存在する顆粒を、水難溶性物
質を含有する皮膜剤で被覆したことを特徴とする徐放性
製剤に関するものである。

本発明の徐放性製剤は、種々の医薬品に利用することが
可能であり、例えば降圧剤、ビタミン剤、消炎剤、動脈
硬化用剤、ホルモン剤、免疫調節剤、抗感染症剤等積々
の薬効分野の医薬品に利用できる。

本発明の徐放性製剤で用いられる薬物は、塩基性薬物の
塩酸塩であり、経口投与によって消化管内の液体中で解
離して溶解し、何らかの薬効を発現するものであれば固
体でも液体でもよい。また、固体であれば粉砕により微
粉末として使用してもよい。

本発明の徐放性製剤で用いられるポリアニオンは、高分
子鎖の側鎖に水中で解離して負電荷をもつ官能基がある
もので、代表的にはカルボキシル基を側鎖にもつ高分子
があげられる。

例えば、ポリグルタミン酸、マレイン酸ジビニルエーテ
ルコボリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー
、アルギン酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシ
メチルセルロース等、またはそれらの塩、またはそれら
の混合物があげられ、より好ましくはカルボキシビニル
ポリマー、カルボキシメチルセルロース、またはそれら
の塩、またはそれらの混合物があげられる。塩としては
、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩、があげられる。

これらの物質は、カルボキシル基が解離してポリアニオ
ンとなる。

本発明の徐放性製剤で用いられる水難溶性物質は、水に
対する溶解度が非常に小さいもので、その分子間力によ
って常温で皮膜を形成するものであれば特に限定されな
い。このような水難溶性物質としては、水難溶性高分子
物質あるいはワックス類があげられる。例えばポリ酢酸
ビニル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、アミノアルキルメ
タアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー
、酢酸セルロース、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メ
チル、ポリジメチルシロキサン、硬化油、ミツロウ、カ
ルナウバロウ、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモ
ノステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセ
リルモノミリステート、グリセリルジステアレート、ス
テアリン酸、ステアリルアルコール等、またはそれらの
混合物があげられる。より好ましい水難溶性物質として
は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ま
たはそれらの混合物があげられる。

次に、本発明の徐放性製剤のメカニズムについて説明す
る。

一般に、外側に皮膜を施した顆粒からの薬物の放出は、
第一に皮膜中及び顆粒中において、液体及び薬物が流通
する流路の存在または形成、第二に顆粒中及び放出環境
の液体中での薬物の拡散速度、第三に放出環境の液体中
での薬物の溶解度が影響すると考えられる。ここで、放
出環境の液体中での薬物の溶解度及び拡散速度は一義的
に決定されるため制御不可能であるが、その他の項目に
ついては制御されつると考えられる。

すなわち本発明の徐放性製剤においては、放出環境の液
体及び薬物が流通する顆粒中の流路の存在または形成と
、顆粒中の薬物の拡散速度を制限するため、塩基性薬物
塩酸塩に加えてポリアニオンを含有し、かつポリアニオ
ンの粒子が不連続層として存在する顆粒を用いている。

このポリアニオンの効果は次のように説明できる。

一般にポリアニオンはイオン強度の小さい中性液中で解
離し溶解または膨潤するため、顆粒中に含まれる場合に
も皮膜層の外部から浸入した放出環境の液体がイオン強
度の小さい中性液中である場合には同様の変化が起きる
。ポリアニオンが溶解する場合には高分子物質の特徴と
して液体の粘度が増大し、そのため顆粒中の薬物の拡散
速度を制限する。またポリアニオンが膨潤する場合には
初期に存在した空隙が膨潤したポリマーによって埋めら
れ、放出環境の液体が流通する顆粒中の流路の形成を制
限する。

逆に放出環境の液体が塩酸酸性である場合には、ポリア
ニオンは溶解または膨潤しないため上述のような作用は
示さない。

ここで重要であるのは、ポリアニオンの粒子が不連続層
として存在することである。もしポリアニオンが連続層
として存在するならば、放出環境の液体が塩酸酸性であ
る場合には、薬物を含有する顆粒全体として溶解または
膨潤しないため、放出環境の液体が少しも顆粒内に浸入
せず、よって薬物が全く放出されないことになる。しか
し、本発明ではポリアニオンの粒子が不連続層として存
在する結果、放出環境の液体が塩酸酸性である場合にも
、薬物を溶解させるに充分な液体が顆粒内に浸入する。

一方、塩基性薬物塩酸塩の溶解度は、共通イオン効果に
よってイオン強度の小さい中性液中に比べ、塩酸酸性溶
液中で低下する。すなわち生理的に考えられる条件にお
いては、正常な胃液は塩酸酸性であるため、その中にお
ける塩基性薬物塩酸塩の溶解度は小さいが、無胃酸症の
患者の胃内容物はイオン強度の小さい中性液であるため
溶解度が大きい。

すなわち、塩基性薬物塩酸塩の溶解度が大きいイオン強
度の小さい中性液中では、ポリアニオンの効果により薬
物の放出が律速される。逆に塩酸酸性溶液中では、塩基
性薬物塩酸塩の溶解度により薬物の放出が律速される。

さらに本発明の徐放性製剤では、液体及び薬物の皮膜中
の流路を制限するため、顆粒を水難溶性物質を含有する
皮膜剤で被覆しており、この皮膜の組成あるいは厚さを
変えることにより、薬物の放出速度を適宜制御すること
ができる。

これらの効果により、放出環境の液体の組成あるいは液
性、言い換えれば製剤を投与したときの患者の消化管内
の生理的要因が変動しても、製剤からの薬物の放出はほ
ぼ一定となる。例えば患者の胃液の分泌が多い場合、胃
液の分泌が少ない場合、あるいは大量の水や食物を摂取
した場合でも、製剤からの薬物の放出に差がないという
ことであり、実用上非常に有用な特徴である。

本発明の徐放性製剤には、さらに上述の成分に加えて、
それ以外の医薬品として許容される添加物を用いること
ができる。医薬品として許容される添加物には、賦形剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、皮膜剤等の製剤技術上本質
的なもの、または色素、香料等の微量で製剤の商品価値
を高める目的のもの、または被覆された顆粒に含まれる
塩基性薬物塩酸塩と異なる薬物が含まれる。

これらの医薬品として許容される添加物はいずれも一般
的に固形製剤に用いられるものが使用でき、特に限定さ
れるものではない。

これらは核となる顆粒中の構成成分としても用いること
ができ、また顆粒外側の皮膜の構成成分として用いるこ
ともできる。さらに、これらの添加物は本発明の実施形
態の一つとして硬カプセル剤あるいは錠剤を製する場合
には、医薬品として許容される添加物の粒子または医薬
品として許容される添加物からなる粒状物として、塩基
性薬物塩酸塩を含有する被覆された顆粒と混合したのち
、硬ゼラチンカプセルに充填したり、圧縮して錠剤に製
してもよい。

さらに、被覆された顆粒に含まれる塩基性薬物塩酸塩と
同一の薬物を速溶性成分とし、上述の医薬品として許容
される添加物と同様、被覆された顆粒以外の部分に添加
することも可能である。

本発明の徐放性製剤の特徴である被覆された顆粒の、核
となる顆粒構成成分あるいは皮膜構成成分のそれぞれの
割合は、種々の組合せが可能である。例えば、核となる
顆粒中の重量％で、薬物が９９％以下、及びポリアニオ
ンが１〜７０％、及び皮膜中の重量％で、水難溶性物質
が４０％以上の組成で本発明の効果が期待で−きる。好
ましい組合せは、核となる顆粒中の重量％で、薬物が７
０％以下、ポリアニオンが１〜６０％、及び皮膜中の重
量％で、水難溶性物質が５０％以上である。

特に好ましい組合せは、核となる顆粒中の重量％で、薬
物が５０％以下、ポリアニオンが２〜５０％、及び皮膜
中の重量％で、水難溶性物質が６０％以上である。尚、
この成分比率は被覆された顆粒中の成分比率であり、被
覆された顆粒外の製剤成分は含んでいない。被覆された
顆粒全体とそれ以外の製剤成分全体の比率は、薬物の放
出挙動の制御に何ら関与しないため、特に限定されない
。

上述の被覆された顆粒、すなわち塩基性薬物塩酸塩とポ
リアニオンを同時に含有し、かつポリアニオンの粒子が
不連続層として存在する顆粒を、水難溶性物質を含有す
る皮膜剤で被覆した製剤を調製する方法は特に限定され
ず、医薬品製剤技術としては公知である種々の方法で得
られる。

まず核となる顆粒の調製は、湿式造粒法、乾式造粒法、
流動層造粒法、溶融造粒法等が採用できるが、最も有用
な方法は湿式造粒法の中の押し出し造粒法である。押し
出し造粒法であれば、塩基性薬物塩酸塩、およびポリア
ニオンと、必要に応じて他の構成成分を混合後、水また
は有機溶媒によって練合し、押し出し造粒する。この場
合、公知の結合剤を水または有機溶媒によって溶解また
は分散した練合液を用いてもよい。さらにこの造粒物を
、公知の方法で球形化または整粒したのち乾燥するか、
または乾燥したのち整粒することにより核となる顆粒を
得ることができる。ここでポリアニオン以外の核となる
顆粒の構成成分は粉末として用いてもよく、練合液とし
て有機溶媒に溶解または懸濁して用いてもよい。

ポリアニオンの粒子は、本発明において顆粒中に不連続
層として存在する必要があることから、通常粉末で使用
するが、場合によってはそのポリアニオンが完全には溶
解しない溶媒を用いて、懸濁状態で使用することもでき
る。いずれの場合でも、通常の練合状態すなわち固体成
分が液体成分によって湿潤した状態では、ポリアニオン
粒子が不連続層として存在し、この後顆粒化し乾燥して
もポリアニオン粒子が連続層を形成することはない。ま
た核となる顆粒の調製は、押し出し造粒以外の湿式造粒
法、乾式造粒法、流動層造粒法、溶融造粒法等も採用で
きるが、好ましくはいずれもポリアニオンを粉末、また
はそのポリアニオンが完全には溶解しない溶媒を用いた
懸濁状態で使用することで、ポリアニオン粒子を不連続
層として存在させることができる。

次に、核となる顆粒を水難溶性物質を含有する皮膜剤で
被覆する方法は、パンコーティング法、流動層コーティ
ング法、遠心流動コーティング法等が採用できる。これ
らはいずれも、核となる顆粒を転勤または流動させた層
に、水難溶性物質を含有する皮膜剤を、水または有機溶
媒によって溶解または分散したコーテイング液として噴
霧し、温風によって溶媒を蒸発させ、核となる顆粒の外
側に皮膜を形成させるものである。これらは、それ自体
公知の方法であり、本発明の徐放性製剤の調製は、いず
れの方法でも可能である。

以上により被覆された顆粒部分ができるが、徐放性製剤
としての特徴である溶出速度の制御に係わるのは被覆さ
れた顆粒部分であり、これをそのまま顆粒剤としてもよ
く、また従来公知である製剤化工程、すなわちカプセル
充填あるいは打錠により剤形としては種々の固形製剤、
例えば硬カプセル剤や錠剤として本発明の徐放性製剤を
得ることができる。

これらの製剤は、−個の製剤中に複数の被覆された顆粒
が分散しており、実際に投与された場合には消化管内で
崩壊し個々の被覆された顆粒から塩基性薬物を持続的に
放出する。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明の塩基性薬物塩酸塩の徐放
性製剤は、塩基性薬物塩酸塩の特性に加え、それに含ま
れる被覆された顆粒部分の、ポリアニオンの効果、及び
水難溶性物質の効果によって塩基性薬物の放出を制御す
るものである。これにより、塩基性薬物の放出は、放出
環境の液体の組成、液性等の影響を受けにくくなり、実
際の製剤を患者に投与した場合には、その消化管の生理
的要因、特に消化液の量、液性あるいは食事の量、質に
よって薬物の放出速度が変化せず、薬物血中濃度の変動
を最小限にすることができる。

従って、本発明は、塩基性薬物塩酸塩について１バイオ
アベイラビリテイの向上した有用な徐放性製剤の提供を
可能にしたものである。

〔実施例〕

以下に比較例及び本発明の実施例をあげて具体的に説明
するが、本発明を何ら限定するものではない。

比較例１ 本発明の徐放性製剤と比較するため、従来より公知の技
術である水難溶性物質と賦形剤からなるマトリックス固
体を用いた塩酸アロチノロール（化学名：　５−Ｉ２−
　［（３−ｔｅｒｔ−ブｆ）Ｉｉ７’：、）−２−ヒド
ロキシプロピル）チオ〕−４−チアゾリル）−２−チオ
フェンカルボキサミド塩酸塩）持続性製剤を調製した。

処方 塩酸γロチノロール　　　　　　　　２０ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　　　９０ｇポリ酢酸ビニル　　
　　　　　　　　９０ｇ固形分合計　　　　　　　　　
　　２００ｇ上記処方にもとづき、塩酸γロチノロール
及びトウモロコシデンプンを撹拌型混合機によって１０
分混合後、ポリ酢酸ビニル溶液を添加して５分練合した
のち、１２号篩を通過させて粒状物とし、さらに乾燥さ
せてマ）　ＩＪフックス体粒状物をえた。ただし、ポリ
酢酸ビニルはエタノール５０重量％、ジクロルメタン５
０重量％の混合溶媒をもちいて、ポリ酢酸ビニル３０重
量％の溶液として練合にもちいた。

このマ）　ＩＪフックス体粒状物について、塩酸アロチ
ノロールの溶出試験を行ったところ第１図の結果を得た
。この比較例では、第十−改正日本薬局方崩壊試験法第
１液での溶出速度と第十−改正日本薬局方崩壊試験法第
２液での溶出速度に大きな差が認められた。

第十−改正日本薬局方崩壊試験法第１液は塩酸及び塩化
ナトリウムを含むｐＨ約１．２の水溶液であり、第十−
改正日本薬局方崩壊試験法第２液はリン酸二水素カリウ
ム及び水酸化ナトリウムを含むｐＨ約６．８の水溶液で
ある。

従って第１図の結果は、本比較例の徐放性製剤からの塩
酸γロチノロールの放出が、放出環境の液体の組成、液
性等により大きく影響されることを示している。

比較例２ 本発明の徐放性製剤と比較するため、従来より公知の技
術である、塩酸アロチノロールを含有する顆粒を、水難
溶性物質を含有する皮膜剤で被覆した塩酸アロチノロー
ルの徐放性製剤を調製した顆粒処方 塩酸アロチノロール　　　　　　　　４００ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　１００ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　１００ｇ乳糖　　　　　　　　　
　　　　　　２７０ｇポリビニルアルコール　　　　　
　　　３０ｇ固形分合計　　　　　　　　　　　　９０
０ｇ上記処方にもとづき、塩酸アロチノロールから乳糖
までの４成分を撹拌型混合機によって１０分混合後、ポ
リビニルアルコール１０重量％水溶液３００ｇを添加し
て５分練合した。この練合物をＱ、８ｍｍ径のスクリー
ンをもつ造粒機で押し出し造粒し、さらに常法により球
形化した後、流動層乾燥機で乾燥して核となる顆粒を調
製した。

コーテイング液処方 エチルセルロース　　　　　　　　　　９０ｇヒドロキ
シプロピルメチルセルロース　１０ｇエタノール　　　
　　　　　　　　　　４５０ｇ塩化メチレン　　　　　
　　　　　　４５０ｇ固形分合計　　　　　　　　　　
　　１００ｇ核となる顆粒３００ｇについて、上記コー
テイング液を用いて流動層コーティング装置でコーティ
ングを行い、徐放性顆粒を得た。

この徐放性顆粒について、塩酸アロチノロールの溶出試
験を行ったところ第２図の結果を得た。

この比較例では、第十−改正日本薬局方崩壊試験法第１
液での溶出速度と第十−改正日本薬局方崩壊試験法第２
液での溶出速度に大きな差が認められた。

従って第２図の結果は、本比較例の徐放性製剤からの塩
酸アロチノロールの放出が、放出環境の液体の組成、液
性等により大きく影響されることを示している。

実施例１ 本発明の徐放性製剤を、塩酸アロチノロールを用いて以
下のように調製した。

顆粒処方 塩酸アロチノロール　　　　　　　　２００ｇ力ルボキ
シメチルセルロースカルシウムポリビニルアルコール ２００ｇ ４ｇ 固形分合計　　　　　　　　　　　　４２４ｇ上記処方
にも≧づき、塩酸アロチノロールとカルボキシメチルセ
ルロースカルシウムを撹拌型混合機によって１０分混合
後、ポリビニルアルコール１０重量％水溶液２４０ｇを
添加して５分練合した。この練合物をＱ、８ｍｍ径のス
クリーンをもつ造粒機で押し出し造粒し、流動層乾燥機
で乾燥した後、整粒し核となる顆粒を調製した。

コーテイング液処方 エチルセルロース ヒドロキシプロピルメチルセルロース エタノール 塩化メチレン ０ｇ ０ｇ 　５０ｇ 　５０ｇ 固形分合計　　　　　　　　　　　　１００ｇ核となる
顆粒４００ｇについて、上記コーテイング液を用いて流
動層コーティング装置でコーティングを行い、徐放性顆
粒を得た。

この徐放性顆粒について、塩酸アロチノロールの溶出試
験を行ったところ第３図の結果を得た。

この実施例では、第十−改正日本薬局方崩壊試験法第１
液での溶出速度と第十−改正日本薬局方崩壊試験法第２
液での溶出速度にほとんど差が認められなかった。

従って第３図の結果は、本実施例の持続性製剤からの塩
酸アロチノロールの放出が、放出環境の液体の組成、液
性等により影響されないことを示している。

実施例２ 本発明の徐放性製剤を、塩酸γロチノロールを用いて以
下のように調製した。

顆粒処方 塩酸アロチノロール　　　　　　　　１７０ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　３２０ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　　　４０ｇカルボキシビニルポリマ
ー　　　　　　４６ｇ乳糖 　２４ｇ 固形分合計　　　　　　　　　　　　８００ｇ上記処方
にもとづき、塩酸アロチノロールから乳糖までの５成分
を撹拌型混合機によって１０分混合後、イオン交換水３
００ｇを添加して５分練合した。この練合物を０．７ｍ
ｍ径のスクリーンをもつ造粒機で押し出し造粒し、さら
に常法により球形化した後、流動層乾燥機で乾燥して核
となる顆粒を調製した。

コーテイング液処方 エチルセルロース　　　　　　　　　　１０５ｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　４５ｇエタノール　　
　　　　　　　　　　１３５０ｇ塩化メチレン　　　　
　　　　　　　６７５ｇ固形分合計　　　　　　　　　
　　　１５０ｇ核となる顆粒４００ｇについて、上記コ
ーテイング液を用いて流動層コーティング装置でコーテ
ィングを行い、徐放性顆粒を得た。

この徐放性顆粒について、塩酸アロチノロールの溶出試
験を行ったところ第４図の結果を得た。

この実施例では、第十−改正日本薬局方崩壊試験法第１
液での溶出速度と第十−改正日本薬局方崩壊試験法第２
液での溶出速度にほとんど差が認められなかった。

従って第４図の結果は、本実施例の持続性製剤からの塩
酸アロチノロールの放出が、放出環境の液体の組成、液
性等により影響されないことを示している。

実施例３ 本発明の徐放性製剤を、実施例２の塩酸γロチフロール
徐放性製剤を利用して以下のように調製した。

速溶性顆粒処方 塩酸アロチノロール　　　　　　　　　５０ｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　６８０ｇカルボキシメチ
ルセルロースカルシウム００ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３３０ｇポリビニ
ルアルコール ４０ｇ 固形分合計　　　　　　　　　　　１２００ｇ上記処方
で、常法の湿式破砕造粒により速溶性顆粒を調製した。

この顆粒２４０ｇと実施例２で調製した徐放性顆粒１８
０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．８ｇを混合し
、回転式打錠機により直径８ｍｍ、１錠約２００ｍｇの
錠剤を調製した。

この速溶性部分を含む徐放性錠剤について、塩酸アロチ
ノロールの溶出試験を行ったところ第５図の結果を得た
。この実施例では、第十−改正日本薬局方崩壊試験法第
１液での溶出速度と第十−改正日本薬局方崩壊試験法第
２液での溶出速度にほとんど差が認められなかった。

従って第５図の結果は、本実施例の持続性製剤からの塩
酸アロチノロールの放出が、放出環境の液体の組成、液
性等により影響されないことを示している。

【図面の簡単な説明】

図面は、比較例及び本発明の実施例で得た製剤の、第十
−改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）による
溶出試験の結果を示すものである。 ただし試験条件は、次のとおりである。 試験液：第十−改正日本薬局方崩壊試験法第１液９００
ｍｌ、または　第十−改正日本薬局方崩壊試験法第２液
９００ｍ１ パドル回転数：１１００ｒｐ 第１図は比較例１の溶出試験結果、第２図は比較例２の
溶出試験結果、第３図は実施例１の溶出試験結果、第４
図は実施例２の溶出試験結果、第５図は実施例３の溶出
試験結果を示す図である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）塩基性薬物塩酸塩とポリアニオンを同時に含有し
   、かつポリアニオンの粒子が不連続層として存在する顆
   粒を、水難溶性物質を含有する皮膜剤で被覆したことを
   特徴とする徐放性製剤。
2. （２）薬物として塩酸アロチノロールを用いた請求項１
   記載の徐放性製剤。
3. （３）ポリアニオンとしてカルボキシビニルポリマー、
   カルボキシメチルセルロースまたはそれらの塩、または
   それらの混合物を用いた請求項１記載の徐放性製剤。
4. （４）水難溶性物質が、エチルセルロース、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ア
   ミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリ
   ル酸コポリマー、またはそれらの混合物である請求項１
   記載の徐放性製剤。
5. （５）医薬品として許容される添加物の粒子、または医
   薬品として許容される添加物からなる粒状物が、被覆さ
   れた顆粒とともに硬ゼラチンカプセルに充填、または錠
   剤に製された、請求項１、２、３、または４記載の徐放
   性製剤。
6. （６）医薬品として許容される添加物の粒子、または医
   薬品として許容される添加物からなる粒状物が塩基性薬
   物塩酸塩を含有し、さらに同じ塩基性薬物塩酸塩を含有
   する、被覆された顆粒とともに硬ゼラチンカプセルに充
   填、または錠剤に製された、請求項１、２、３、または
   ４記載の徐放性製剤。