JPH11502217A - 下位胃腸管における制御された放出のための経口用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腸溶コーティングでコーティングされた腸溶マトリックス顆粒状の組成物に関する。組成物は下位胃腸管で徐々に薬物を放出し、その下位胃腸管の疾患に薬物は局所作用する。組成物は結腸への３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオンの投与にとくに適する。

Description

【発明の詳細な説明】 下位胃腸管における制御された放出 のための経口用組成物 本発明は下位胃腸管における制御された薬物放出を提供する、経口摂取用に意 図された組成物に関する。本発明にしたがう組成物は腸管の炎症、とくには炎症 性腸疾患の治療にとくに適する。 本発明はとくに、顆粒状であり、下位胃腸管においてフェニルメチレン−２， ４−ペンタンジオン化合物類を放出する組成物に関する。フェニルメチレン−２ ，４−ペンタンジオン化合物類については本件出願人の先の特許出願ＥＰ４４０ ３２４号明細書に記載されている。動物試験モデルによれば、これらの化合物類 、とくに３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオンは腸管 の炎症を予防する効果を有し、その効果はとくに、炎症をおこした腸管壁への局 所作用に基づいている、と示されている。したがって、フェニルメチレン−２， ４−ペンタンジオン類は、炎症が小腸および結腸の両方において存在するような 、たとえば潰瘍性大腸炎やクローン病の治療に有用である。 本発明の目的は、薬物を下位胃腸管へ輸送し、そこで薬物を徐々に放出する組 成物を開発することである。 さらなる目的は、薬物が下位胃腸管の疾患において局所的に作用するように、 下位胃腸管において徐々に薬物を放出する組成物を開発することである。 とくに本発明の目的は、薬物の放出が始まる前に少な くとも小腸の下位部（回腸）へ薬物を輸送し、組成物が結腸の下位部に達すると きには全用量の薬物が放出されているように、薬物を結腸で徐々に放出する組成 物を開発することである。 本発明にしたがう組成物は、下位胃腸管、とくには結腸、において局部的に放 出されることが望ましい薬物であればいかなる薬物も活性剤（activie agent） として含有することができる。フェニルメチレン−２，４−ペンタンジオン類に 加えて、活性剤は、腸管の炎症の治療に用いられるほかの薬物、たとえばコルチ コイド類、５−アミノサリチル酸およびその誘導体類からなってもよい。また、 活性剤は全身的に作用する薬物からなっていてもよい。たとえば、活性剤はポリ ペプチド類の化学構造を有する薬物類からなってもよい。それらの経口投与は、 消化酵素により引きおこされる加水分解により制限される。しかしながら、結腸 におけるこれらの酵素の量は少なく、それゆえそれらの放出の前に薬物投与形態 が結腸までそれらを輸送する限り、ポリペプチド類が経口投与されても充分に吸 収されうる。 本発明にしたがう組成物は薬物の制御された放出を提供する経口用組成物であ り、ａ）薬物および薬物放出制御剤からなるコア部およびｂ）腸溶コーティング からなり、前記薬物放出制御剤が実質的にｐＨ感受性腸溶ポリマーからなる組成 物である。 組成物は好ましくは顆粒状であり、好ましくは腸溶フィルムでコーティングさ れた腸溶マトリックス顆粒である。しかしながら、本発明にしたがう製剤は腸溶 フィルムで被覆された腸溶マトリックス錠であってもよい。 用語「下位胃腸管」とは、ここでは小腸の下位部（回腸）および結腸を意味す る。用語「腸溶コーティング」とは、ここではコア部を囲む剤皮（coating）を 意味し、胃では薬物の放出を妨げるが製剤が胃からなくなったのちのいくつかの 段階で薬物を放出させるような様式で、その剤皮の溶解度はｐＨに依存する。用 語「ｐＨ感受性腸溶ポリマー」とは、胃液中では不溶性であるが製剤が胃からな くなったのちのいくつかの段階で溶解するように、溶解度がｐＨ依存性のポリマ ーをそれぞれ意味する。用語「ｐＨ溶解点」とは、ｐＨ感受性腸溶ポリマーが実 質的に溶解し始めるｐＨ値を意味する。 薬物放出を制御するためのコア部に用いられる薬剤のうち、約９５〜１００重 量％、好ましくは９９〜１００重量％、最も好ましくは１００％が、ｐＨ感受性 腸溶ポリマーからなる。ｐＨ感受性腸溶ポリマーの溶解は、小腸の下位部または 結腸の上位部まで始まってはならない。このため、コア部におけるｐＨ感受性腸 溶ポリマーのｐＨ溶解点は、６．０より大きく、好ましくは６．５より大きく、 最も好ましくは約７でなければならない。適切なｐＨ感受性腸溶ポリマーは、商 標名アコート（Aqoat）、とくにはアコート ＡＳ−ＨＦとして売られている酢 酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl cellul ose acetate succinate、ＨＰＭＣ−ＡＳ）のさまざまなグレードのもの、酢酸 フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、および遊離のエステル基に対する遊離のカルボ キシル基（carboxylic groups）の比率が約１：２であり、商標名ユードラジッ ト（Eudragit） Ｓ（分子量約１３５０００）として売られ ているメタクリル酸・メチルメタアクリレート共重合物を含む。加えて、コア部 は、必要ならば、リン酸水素カルシウム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウ ムまたはタルクのようないかなる賦形剤または滑沢剤を含んでもよい。活性剤が ポリペプチドであるばあいは、コア部は胆汁酸の塩のような吸収促進剤を含んで もよい。 腸溶コーティングはｐＨ感受性腸溶ポリマーからなり、その溶解は小腸の下位 部または結腸の上位部まで始まってはならない。このばあい、ポリマーのｐＨ溶 解点は６．０より大きく、好ましくは６．５より大きく、最も好ましくは約７で なければならない。適切なｐＨ感受性腸溶ポリマーは商標名アコート、とくには アコート ＡＳ−ＨＦとして売られている酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）のさまざまなグレードのもの、酢酸フタル酸セ ルロース（ＣＡＰ）、商標名アクアテリック（Aquateric）として売られている 水性分散剤および遊離のエステル基に対する遊離のカルボキシル基の比率が約１ ：２であり、商標名ユードラジット Ｓ（分子量約１３５０００）として売られ ているメタクリル酸・メチルメタアクリレート共重合物を含む。とくに適切なコ ーティングポリマーはアコート ＡＳ−ＨＦである。加えて、腸溶コーティング は、必要ならば、タルクのようないかなる賦形剤を含んでもよい。コア部および 腸溶コーティングは同一のｐＨ感受性腸溶ポリマーを含んでもよい。 製剤の総重量のうち腸溶コーティングの量は、約１０〜５０％、好ましくは１ ５〜３０％である。薬物放出制御剤の量は、コア部の重量の約０．１〜２０％、 好まし くは２〜１０％である。薬物は任意の適切な量でコア部に混合されればよく、そ れは用いられる薬物および所望される用量に依存する。コア部における薬物の量 は、コア部の重量の約０．１〜９９％、好ましくは１〜９０％であろう。薬物が ３−（３−シアノフェニル）−メチレン−２，４−ペンタンジオンであるばあい は、コア部における薬物の量はコア部の重量の約１０〜９５％、好ましくは３０ 〜８０％である。３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオ ンの成人１日あたりの適切な投与量は約２０〜１０００ｍｇであり、治療される 腸の炎症部位、その程度および重篤さに依存する。 コア部の顆粒は、薬物と必要とされる任意の賦形剤をともに混合し、そしてそ の混合物を適切な腸溶ポリマーの水溶液またはエタノール溶液とともに顆粒化す ることにより調製することができる。活性剤が水に感受性であるばあいは、水を 含有しない（water-free）溶媒の使用が必要である。顆粒化は既知の装置、たと えばブレンダーグラニュレーター（blender granulator）を用いて行なってよい 。顆粒化ののち、所望の画分をスクリーニングにより回収する。コアペレットの 大きさは約０．１〜３ｍｍ、好ましくは約０．５〜２．０ｍｍでよい。 回収したマトリックス顆粒は、好ましくは流動ベッド技法（fluidized bed te chnique）によりコーティングする。コーティングパンなどを用いるほかの既知 のコーティング法を用いてもよい。コーティング溶液は好ましくは腸溶ポリマー の水性分散剤である。 コーティングされた顆粒は、そのままで、または好ま しくはカプセルに入れて患者に投与されてよく、カプセルに入れるばあいは、患 者に投与される単回投与量の顆粒薬物をカプセルに入れる。製剤が腸溶フィルム でコーティングされた腸溶マトリックス錠であるばあいは、前記のような様式で 調製したコア部の顆粒を、必要ならば賦形剤と一緒に、通常の錠剤圧縮機を用い て錠剤に圧縮したのち、錠剤を腸溶ポリマーのエタノール溶液または水溶液で、 たとえばスプレーコーティングによりコーティングしてもよい。当該技術分野に おけるほかの既知の方法も腸溶マトリックス錠の調製に用いてよい。 本発明を以下の実施例の組成物により説明する。すべての実施例において、薬 物は３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオンである。 実施例１ 実施例の組成物は、ブレンダーグラニュレーターを用いて薬物と賦形剤を腸溶 ポリマーのエタノール溶液とともに顆粒化し、コア部の顆粒が１．０〜１．７ｍ ｍである画分を回収することにより調製した。顆粒をコーティングポリマーの水 性分散剤を用いて流動ベッド技法によりコーティングした。実施例の組成物にお いて、コーティングの重量は最終製剤の重量の約２０％であり、コア部における 、ポリマーの重量はコア部の重量の約３．３％である。顆粒化のために２０％エ タノール溶液のポリマーを用いると、同一のぬれで（by one wetting）コア部の 重量の約２．５％のポリマー重量をえることが可能となる。顆粒化を繰り返すこ とにより、ポリマーの重量をコア部の重量の６〜７％まで増加することが可能と なる。 吸収試験 この吸収試験では、３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタン ジオンを対応する量のイブプロフェンと置換したモデル製剤を用いた。イブプロ フェンは腸管全体から吸収されることが知られる物質であり、それゆえ腸管の通 路の一部分を崩壊せずに移動する製剤の研究に使用できるモデル物質である。図 １は、４つの実施例の組成物を用いて絶食状態下で行なわれた吸収試 験の結果を示し、記号は、 ● 薬物がイブプロフェンである以外は実施例１と同様 ○ 薬物がイブプロフェンである以外は実施例２と同様 ▲ 薬物がイブプロフェンである以外は実施例３と同様 △ 薬物がイブプロフェンである以外は実施例４と同様 を意味する。 絶食状態下では、胃からペレットがなくなるのに約１時間かかり、小腸を通る それらの移動には３時間かかることが算出される。したがって、４時間で顆粒は 小腸の下位部または結腸の上位部にある。４つの製剤のうち３つについては、血 中濃度／時間曲線下面積の半分以上が４時間後であることが明らかに観察される 。したがって、薬物用量の大部分がこの時間ののちに放出されている。 in vitr o での試験と一致して、マトリックスポリマーとコーティングの両方がアコート ＡＳ−ＨＦである組み合わせを用いることにより、放出は最も遅延する。アク アテリックフィルムは明らかにより速く崩壊する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年３月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １．結腸で薬物を実質的に放出する経口用放出制御組成物であって、該組成物が 、ａ）薬物および薬物放出制御剤からなるコア部およびｂ）薬物放出制御剤から なる腸溶コーティングからなり、該薬物放出制御剤が実質的に、６．５以上、好 ましくは約７のｐＨ溶解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーからなることを特徴 とする経口用放出制御組成物。 ２．前記薬物放出制御剤の、約９５〜１００重量％、好ましくは９９〜１００重 量％、最も好ましくは１００％が該ｐＨ感受性腸溶ポリマーからなることを特徴 とする請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．ｐＨ感受性腸溶ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）または遊離のエステル基に対する遊離のカルボキシル基 の比率が約１：２であるメタクリル酸・メチルメタアクリレート共重合物である ことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。 ４．コーティングの量が、組成物の総重量の１０〜５０重量％、好ましくは１５ 〜３０重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに 記載の組成物。 ５．コア部における薬物放出制御剤の量が、コア部の重量の１〜２０重量％、好 ましくは２〜１０重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項の いずれかに記載の組成物。 ６．薬物がフェニルメチレン−２，４−ペンタンジオン 構造を有することを特徴とする請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の 組成物。 ７．薬物が３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオンであ ることを特徴とする請求の範囲第６項記載の組成物。 ８．組成物が顆粒状であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第７項のいず れかに記載の組成物。 ９．組成物が錠剤の形態であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第７項の いずれかに記載の組成物。 10．コア部における薬物および薬物放出制御剤が均質な混合物中にあることを特 徴とする請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の組成物。 11．結腸で薬物を実質的に放出する経口用放出制御組成物の製造法であって、薬 物および必要ならば任意の賦形剤を一緒に混合し、その混合物を６．５以上、好 ましくは約７のｐＨ溶解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーの水を含有しない溶 液で顆粒化し、所望の顆粒画分をスクリーニングし、そしてその顆粒を６．５以 上、好ましくは約７のｐＨ溶解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーからなるコー ティングでコーティングすることを特徴とする経口用放出制御組成物の製造法。 12．結腸で薬物を実質的に放出する経口用放出制御組成物の製造法であって、薬 物および必要ならば任意の賦形剤を一緒に混合し、その混合物を６．５以上、好 ましくは約７のｐＨ溶解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーの水を含有しない溶 液で顆粒化し、所望の顆粒画分をスクリーニングし、その顆粒を錠剤に圧縮し、 そしてその錠剤を６．５以上、好ましくは約７のｐＨ溶 解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーからなるコーティングでコーティングする ことを特徴とする経口用放出制御組成物の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ユルエーレ、レイヤ フィンランド共和国、フィン−36110 ル ータナ、スビツーレンチエ ７ Ｃ 13 (72)発明者 ラーデンペー、エサ フィンランド共和国、フィン−01620 バ ンター、キビブオーレンクヤ １ Ｆ 87

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬物の制御された放出を提供する経口用組成物であって、該組成物がａ）薬 物および薬物放出制御剤からなるコア部およびｂ）腸溶コーティングからなり、 該薬物放出制御剤が実質的にｐＨ感受性腸溶ポリマーからなることを特徴とする 経口用組成物。 ２．薬物放出制御剤の、約９５〜１００重量％、好ましくは９９〜１００重量％ 、最も好ましくは１００％がｐＨ感受性腸溶ポリマーからなることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の組成物。 ３．ｐＨ感受性腸溶ポリマーのｐＨ溶解点が、６．０より大きく、好ましくは６ ．５より大きく、最も好ましくは約７であることを特徴とする請求の範囲第１項 または第２項記載の組成物。 ４．ｐＨ感受性腸溶ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）または遊離のエス テル基に対する遊離のカルボキシル基の比率が約１：２であるメタクリル酸・メ チルメタアクリレート共重合物であることを特徴とする請求の範囲第３項記載の 組成物。 ５．腸溶コーティングが、６．０より大きく、好ましくは６．５より大きく、最 も好ましくは約７のｐＨ溶解点を有するｐＨ感受性腸溶ポリマーからなることを 特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の組成物。 ６．腸溶コーティングが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ） または遊離のエステル基に対する遊離のカルボキシル基の比率が約１：２である メタクリル酸・メチルメタアクリレート共重合物からなることを特徴とする請求 の範囲第５項記載の組成物。 ７．腸溶コーティングが酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ ＰＭＣ−ＡＳ）からなることを特徴とする請求の範囲第６項記載の組成物。 ８．腸溶コーティングの量が、組成物の総重量の１０〜５０重量％、好ましくは １５〜３０重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第７項のいずれ かに記載の組成物。 ９．薬物放出制御剤の量が、コア部の重量の１〜２０重量％、好ましくは２〜１ ０重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載 の組成物。 10．薬物がフェニルメチレン−２，４−ペンタンジオン構造を有することを特徴 とする請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の組成物。 11．薬物が３−（３−シアノフェニル）メチレン−２，４−ペンタンジオンであ ることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の組成物。 12．顆粒状であることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれかに 記載の組成物。 13．実質的に結腸で薬物を放出することを特徴とする請求の範囲第１項乃至第１ ２項のいずれかに記載の組成物。 14．薬物および薬物放出制御剤が均質な混合物中にあることを特徴とする請求の 範囲第１項乃至第１３項のいずれかに記載の組成物。 15．薬物の制御された放出を提供する経口用組成物の製造法であって、薬物およ び必要ならば任意の賦形剤を一緒に混合し、その混合物を薬物放出を制御するｐ Ｈ感受性腸溶ポリマーの水を含有しない溶液で顆粒化し、所望の顆粒画分をスク リーニングし、そしてその顆粒を腸溶コーティングでコーティングすることを特 徴とする経口用組成物の製造法。