JP2022513906A - メサラジンまたはその誘導体を投与するための固体経口医薬組成物 - Google Patents

メサラジンまたはその誘導体を投与するための固体経口医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、少なくとも一種の低／中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも一種の中／高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、一種以上のメタクリルポリマーまたはコポリマーおよび／またはセルロースアセテートフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはセラックを含む複合モノリシックマトリックスのコアと、エチルセルロースを含む層または胃耐性層または胃耐性ポリマーで順にコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる前記コアの外側コーティングとからなる、メラサジンおよびその塩またはその誘導体の変時性投与のための固体経口医薬組成物に関する。【選択図】 なし

Description

本発明は、メサラジンおよびその塩またはその誘導体の部位‐および時間‐特異的投与のための固体経口医薬組成物に関する。本発明による製剤は、少なくとも一種の低／平均粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも一種の中／高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、一種以上のメタクリルポリマーまたはコポリマーおよび／またはセルロースアセテートフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはセラックを含むモノリシックマトリックスからなり、エチルセルロースを含む層または胃耐性層または胃耐性ポリマーと順にコーティングされるエチルセルロースを含む層からなる前記コアの外側コーティングとを含んで構成される。
メサラジンまたは５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の急性および慢性治療、特に軽度／中程度の活動性潰瘍性大腸炎に罹患している患者の寛解の維持および／または誘導に使用される製剤である。メサラジン誘導体または類似体は、スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジド、およびサラゾピリンを含む。
メサラジンは、経口剤（コーティング錠、徐放錠）または直腸用製剤（坐薬、すぐに使用できる浣腸剤、泡浣腸剤、単回浣腸剤、徐放浣腸剤）で市販されている。徐放経口および直腸技術は、薬剤の効果を延長し、錠剤または浣腸の１日の投与量をより少なくすることを可能にするために考案された。
理想的な剤形としては、メサラジンを炎症腸粘膜に接触させて放出し、その全身のバイオアベイラビリティを制限したほうがよい。実際には、メサラジンは腸粘膜、特に小腸の最初の部分で吸収される。
主にこのため、メサラジンを小腸の最後の部分と結腸で放出するように錠剤がコーティングされる。この結果は、様々な技術によって得ることができる、例えば、ｐＨ感受性ポリマーマトリックスを用いることによって結腸の近くでのみメサラジンを放出することができる。
特に、いくつかのメタクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）は、最新の経口製剤でコーティングとして使用され、外部環境のｐＨが５．５と７．２－７．５の間のときに、潰瘍性大腸炎に罹患した結腸の部分で、腸管内腔でｐＨ値が測定されると、薬剤を放出する。
胃腸－放出生成物は、フィルムコーティングの可溶化後１時間以内に生成物の全てを放出する。前記システムの例は、ＷＯ ２０１７／１８４５６６、ＷＯ ２０１７／０７２０５０、およびＷＯ ０１／６６０９４に記載されている。
例えば、ＥＰ ０ ６２９ ３９８、ＥＰ ０ ４５３ ００１、ＷＯ２０１７１５６２１４、ＷＯ２００８８５４８４、ＵＳ ２０１０／０１３６１２５、ＵＳ２００６０２１０６３１、およびＷＯ ２００６／１０２４４６に記載されている多粒子システムは、マトリックスを持たないｐＨ依存性放出または貯蔵システムによって特徴付けられている。
２つまたは３つの成分を含む薬剤の放出のためのマトリックスシステムは、メサラジンが親水性マトリックスまたは３つのマトリックス（親油性、親水性、および両親媒性）中に分散した脂溶性マトリックス中に取り込まれて、溶解を遅延および延長するとＷＯ ００７６４８１に記載されている。２つの成分を有する薬剤の放出のためのマトリックスシステムは、メサラジンが親水性および両親媒性マトリックスに組み込まれているとも記載されている（ＵＳ２００４２１３８４４）。胃腸薬ポリマーフィルムは、回腸末端においてｐＨ７で錠剤のｐＨ依存性溶解が生じる。モノリシックマトリックスは、結腸管での不規則な放出の可能性の欠点を提示し、薬剤が放出される前に錠剤はしばしば排出される。他のモノリシックマトリックスシステムについては、ＥＰ ２ ４６８ ２６４、ＵＳ ２０１７／０１４３７４３、ＷＯ ２０１７／１２５８５６、およびＥＰ １ ３２１ ３６８に記載されている。
既知の製剤は、緩やかな、均一な分布を保証するために数時間継続する薬剤の一定な結腸の放出、再現可能な放出特性、および相対標準偏差の非常に低い係数の問題に対する理想的な解決策を提供しない。
メサラジンの既知の製剤の欠点は、異なる特性を有するいくつかのポリマーの組み合わせからなる複雑なマトリックスを使用することによって、排除することができることが現在見出された。
特に、異なる粘度を有する少なくとも二種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースをメタクリルポリマーまたはコポリマーおよび／またはセルロース樹脂またはエステルまたはセラックと組合せることにより、これまでに知られている製剤の限界を克服するメサラジン製剤を調製できることが見出された。ＥＰ ２ ４６８ ２６４に記載されている製剤は、本発明による製剤にはみられない破裂効果を特徴とする放出特性を有しているが、本発明の製剤では、経時的な溶出特性のばらつきが少なく、相対標準偏差（ＲＳＤ）値が常に３以下と非常に低い。
本発明による制御放出固体経口薬学的組成物は、メサラジンまたはその類似体を含むコアと該コアの外側のコーティングとを含み、ここでは、
ａ） コアは以下で構成される：
（i） メサラジン、その塩またはその類似体、２０℃のＨ２Ｏ中で３－５０００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有する少なくとも一種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２０℃のＨ２Ｏ中で１３５００－２８００００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有する少なくとも一種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも一種以上のメタクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラック、セルロースアセテートフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含むモノリシックマトリックス、または、
（ii） メサラジンまたは、その塩または類似体を含む即時放出性の層に隣接する上記に定義されるモノリシックマトリックス；
ｂ） コーティングは、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされるエチルセルロースを含む層からなる。
コアは、モノリシックマトリックス（i）または、メサラジンまたはその類似体を含む即時放出性の層に隣接するモノリシックマトリックス（i）から成り得る。
メサラジンは、本発明の全ての異なる実施形態において好ましい活性成分である。
コーティングは、エチルセルロースを含む層から成る、または本発明の別の実施形態では、コーティングｂ）は、胃耐性ポリマーでコーティングされたエチルセルロースを含む層から成る。
本発明のさらに別の実施形態では、コーティングは胃耐性層からなる。
マトリックス（i）のアクリル／メタクリルポリマーまたはコポリマーは、ｐＨ非依存性メタクリル酸エステルコポリマー、ｐＨ非依存性メタクリル酸アンモニウムアルキルコポリマー；ｐＨ５．０まで可溶性のアミノアルキルメタクリレートコポリマー、ｐＨ≧５．５で可溶性のメタクリル酸コポリマー、ｐＨ６．０－７．０で可溶性のメタクリル酸コポリマー；そして、ｐＨ≧７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー、から選択することが好ましい。
本発明の一実施形態によれば、アクリルポリマーまたはコポリマーはセラックと組み合わされ、または後者は前記アクリルポリマー／コポリマーと置換することができる。
胃耐性コーティングは、従来型であってもよく、典型的にはｐＨ≧５．５で可溶性のメタクリル酸コポリマーを含む。前記コポリマーの例は、市販されている（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）。ポリメタクリレートＬ１００とポリメタクリレートＳ１００を、１：１０－１０：１（好ましくは１：１）の比率で組み合わせることが好ましい。；または、ｐＨ≧５．５で可溶性のＬ １００／５５；または、セラック；または、セルロースアセテートフタレート／サクシネートが用いられる。
本発明による組成物では、２０℃のＨ２Ｏ中で３－５０００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースはコアの重量の１－２０％を構成し、２０℃のＨ２Ｏ中で１３５００－２８００００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースはマトリックスの重量の１－２０％を構成し、そしてメタクリルポリマー／コポリマーはコアの重量の０．１－２０％を構成する。
２０℃のＨ２Ｏ中で３－５０００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ３ＬＶ、Ｅ ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ、Ｋ１００ ＬＶ、およびＫ４Ｍの名称で市販されている。
Ｈ２Ｏ中の粘度が２０℃のＨ２Ｏ中で１３５００－２８００００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００ Ｍ、およびＫ２００Ｍの名称で市販されている。
エチルセルロースは、コアの重量の１％－２０％、好ましくは５％の範囲の割合でコア－コーティング層中に存在する。
本発明による組成物中のメサラジンの量は、単位投与当たり２５０－１６００ｍｇの範囲であり得る。
マトリックスコアは、希釈剤（微結晶セルロース、デンプン、糖、水和および無水一／二塩基性リン酸／ナトリウムリン酸塩）、結合剤（ＰＶＰ、デンプン、セルロース、デキストリン、マルトデキストリン、低－粘度セルロース）、滑剤（コロイド状二酸化ケイ素）、流動剤（タルク）、潤滑剤（ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸フマリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル）、崩壊剤（クロスカルメロース、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン）および他の機能性賦形剤（ワックス、ポリカルボフィル、カルボマー、グリセリド）などの従来の賦形剤を含むことができる。
マトリックスは、分配および直接成形、乾式造粒、成形、湿式造粒、溶融、および押出のプロセスによって調製される。
このようにして、粉末、顆粒、微小顆粒、ペレット、小－錠剤、錠剤、カプセル、袋、およびスティックを得ることができる。
次いで、得られたマトリックス／小マトリックスは、ｐＨ＜１．２－５．５の条件下で少なくとも２時間放出を防止するｐＨ依存性ポリマーを含む胃耐性フィルムでコーティングすることができる。この目的のために以下を使用できる：ｐＨ≧５．５で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｌ １００－５５／Ｌ ３０ Ｄ－５５）；ｐＨ６．０－７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｌ １００／Ｌ １２．５）；ｐＨ≧７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｓ １００／Ｓ １２．５／ＦＳ ３０Ｄ）；セラック；セルロースアセテートフタレート；セルロースサクシネート。
第３段階では、ｐＨ非依存性ポリマー（粘度の異なるエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）による胃耐性コーティングの代替および／または追加のおよび／またはその下にコアコーティングを適用することができ、これらは、生体液との接触に続いてマトリックス／小マトリックスコア中に装填された成分の通過を遅らせる膜として作用する。
マトリックスは、コアからの活性成分の放出（ラグタイム）の前の少なくとも２－４時間、胃液および腸液中で無傷のままであることを保証するために十分な量のポリマーでコーティングされる。様々な胃排尿時間の影響を減らすために、さらに（ｐＨ依存性）胃耐性コーティングは（ｐＨ非依存性）マトリックスコアの外側および（ｐＨ非依存性）セルロースフィルムコーティングの外側に適用でき、さらに生体液と放出－調節コア（徐放）との接触を遅らせることができる。
このように、このシステムは胃－空腸通過時間中の早期放出を防止し、最大２４時間持続する調節－放出プログラムを開始し、回腸遠位部および大腸の上行路、横行路、および下行路における活性成分の均一な分布を保証する。
ｐＨ依存性および／またはｐＨ非依存性ポリマーと組み合わせた異なるレオロジー特性（粘度／膨潤特性）を有する親水性ポリマーの使用は、８－２４時間の間で調節して、放出を可能にする。
本発明によるシステムは、既知のモノリシックおよび多粒子貯蔵マトリックスを上回る以下の利点を提供する：
－腸管、特に上行結腸、横行結腸、および下行結腸での均一な放出、部位特異的効果の最大化、血漿変動の最小化、毒性作用の減少、安全性の向上；
－均一な放出特性；
－段階的、一定、ゼロ次および一次放出；
－低破裂効果；
－溶出特性の経時ばらつきの減少（低相対標準偏差）；
－小マトリックス（細孔形成）を介した薬剤の放出を調節することにより、治療システムにおける生体液の通過の効果的な制御。
本発明は、以下の実施例においてより詳細に記載される。
実施例１
１．２Ｋｇのメサラジンを、１０５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、５４ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１Ｏ０Ｍ）、２ｇのポリメタクリレートＬ１００、および２ｇのポリメタクリレートＳ１００と共に造粒機に装填する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分は混合される；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルク、および８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量１４７２ｍｇの錠剤を得る。得られた錠剤に、３６ｇのポリメタクリレートＬ１００、３６ｇのポリメタクリレートＳ１００、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および１ｇのクエン酸トリエチルを主成分とする胃耐性溶液／懸濁液をフィルムコートして、平均重量１５５６ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、次の放出特性を示す。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に３０％以下、２時間後に３５％以下；６時間後に＞８０％；１０時間後に１００％。
実施例２
１．２Ｋｇのメサラジンを、造粒機に装填し、８３ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。得られた顆粒を乾燥し、次いで、１０６ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、５３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、および４ｇのポリメタクリレートＬ１００－５５と共にミキサーに入れる。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルクおよび８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量１４７２ｍｇの錠剤を得る。得られた錠剤は、２７ｇのエチルセルロース、４ｇのタルク、および０．５ｇのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコーティングされる。続いて、４５ｇのポリメタクリレートＬ１００－５５、４ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および０．５ｇのクエン酸トリエチルを含有する胃耐性コーティングを行い、平均重量１５５６ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出量は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に１％以下、２時間後に１０％以下；６時間後に３０％以下；８時間後に５０％未満；１０時間後に８０％未満；１８時間後に１００％。
実施例３
１．２Ｋｇのメサラジンを、１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００ｌＶ）、３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１ＯＯＭ）、２ｇのポリメタクリル酸Ｌ１００、２ｇのポリメタクリレートＳ１００、および１ｇのセラックと共に造粒機に装填する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルク、および８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量１２８１２ｍｇの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を２７ｇのエチルセルロース、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および１ｇのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコートして、平均重量１３２０ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出量は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に５％以下、２時間後に１０％以下；６時間後に５０％以下；８時間後に７０％未満；１０時間後に９０％未満；１８時間後に１００％。
実施例４
１．２Ｋｇのメサラジンを、造粒機に装填し、８３ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。得られた顆粒を乾燥し、次いで、３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、および４ｇのポリメタクリレートＬ１００－５５と共にミキサーに入れる。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルク、および８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、得られた錠剤を２７ｇのエチルセルロース、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および１ｇのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコートして、平均重量１４０２ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出量は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶解試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に３％以下、２時間後に５％以下；６時間後に４５％以下；８時間後に７０％未満；１０時間後に９０％未満；１８時間後に１００％。
実施例５
１．２Ｋｇのメサラジンを、５０ｇのラクトース一水和物、５０ｇのマンニトール、１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００ｌＶ）、３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ＫＬ１００Ｍ）、２ｇのポリメタクリレートＲＬ１００、２ｇのポリメタクリレートＲＳ１００、および１ｇのセラックと共に造粒機に装填する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで成分を混合し；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルク、および８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量１３８０ｍｇの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を、２７ｇのエチルセルロース、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および１ｇのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコーティングして、平均重量１４２０ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出量は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に５％以下、２時間後に１５％以下；６時間後に５５％以下；８時間後に７０％未満；１０時間後に９０％未満；１８時間後に１００％。
実施例６
９６０ｇのメサラジンを、２５ｇのラクトースと２５ｇの微結晶セルロースと共に造粒機に装填し、４０ｇのＰＶＰ．１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００ｌｖ）、３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、１ｇのポリメタクリルクリレートＲＬ １００、および１ｇのポリメタクリルクリレートＲＳ １００を含む水溶液で湿式造粒し、乾燥後、得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで４ｇのタルク、４ｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｇのステアリン酸マグネシウムを順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。この混合物は、最初の部分で、錠剤の制御－放出層を形成する。
２４０ｇのメサラジンを、第２の造粒機に充填する。２５ｇの微結晶セルロース、２５ｇの乳糖一水和物、２０ｇのクロスポビドン、２０ｇのクロスカルメロース、１ｇのステアリン酸マグネシウム、および１ｇのタルクを加え、均質に混合する。次いで、混合物を少なくとも２０分間均質化する。この混合物は、第二の部分で、錠剤の即時放出性の層を形成する。次いで２つの別々の混合物を圧縮して、重さ１４０７ｍｇの二層錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を２７ｇのエチルセルロース、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および２ｇのクエン酸トリエチルの溶液／懸濁液でフィルムコートして、平均重量１４８７ｍｇの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出量は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、１時間後にｐＨ７．２で１５％以下、および２時間後に２５％以下；６時間後に５５％以下；８時間後に７５％未満；１０時間後に９０％未満；１８時間後に１００％。
実施例７
１．２Ｋｇのメサラジンを、５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、２５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ＫＬＯＯＭ）、２ｇのポリメタクリレートＬ１００、２ｇのポリメタクリレートＳ１００、および１ｇのセラックと共に造粒機に装填する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。；次いで、１０ｇのステアリン酸マグネシウム、８ｇのタルク、および８ｇのコロイド状二酸化ケイ素を順次添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、平均重量１３０６ｍｇの錠剤を得る。得られた錠剤は、次いで、８０ｇのセラック、２ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ ５プレミウム、８ｇのタルク、３ｇの二酸化チタン、および１ｇのクエン酸トリエチルを基に、胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングし、平均重量１３９０ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行うと、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出は１％未満である。ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うと、放出特性は次のようになる。１時間後に１％以下、ｐＨ７．２で１時間後に３０％以下、２時間後に３５％以下；６時間後に＞８０％；１０時間後に１００％。
実施例８
７５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填され、５０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、６５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１ＯＯＭ）、２．５ｇのポリメタクリクリレートＬ １００、および２．５ｇのポリメタクリクリレートＳ １００を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量９２ｍｇの小－錠剤を得る。次いで、得られた小－錠剤を、３３ｇのポリメタクリレートＬ １００、３３ｇのポリメタクリレートＳ １００、３５ｇのタルク、１２ｇの二酸化チタン、および７ｇのクエン酸トリエチルの胃耐性溶液でフィルムコーティングして、平均重量１０４ｍｇの小－錠剤を得る。ｐＨ１で崩壊および溶解試験を行った場合、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、錠剤は６０分後に１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶解試験を行った場合、以下の放出特性を示す：６０分後に３０％以下；１２０分後に３５％以下；３６０分後に８０％未満；１８時間後に１００％でなければならない。
実施例９
７５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填され、５０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、６５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ４Ｍ）、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００Ｍ）、５ｇのポリメタクリクリレートＬ １００－５５を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量９２ｍｇの小－錠剤を得る。次いで、このようにして得られた小－錠剤を、６０ｇのエチルセルロース、および３．５ｇのクエン酸トリエチル３．５Ｇ溶液／懸濁液でフィルムコーティングし；次いで、６６ｇのポリメタクリレートＬ １００－５５、３５ｇのタルク、１２ｇの二酸化チタン、および３．５ｇのクエン酸トリエチルの胃耐性溶液でさらにフィルムコーティングして、平均重量１１０ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験および溶出試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、６０分後には１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：６０分後に５％以下；１２０分後に１０％以下；３６０分後に２０％未満；１８時間後には１００％でなければならない。
実施例１０
２５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、１０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、６５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ４Ｍ）、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ １００Ｍ）、２．５ｇのポリメタクリレートＬ １００、および２．５ｇのポリメタクリレートＳ １００を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量２８．１ｍｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤を、２５ｇのエチルセルロース、７ｇのクエン酸トリエチル、１ｇのタルク、および１ｇの二酸化チタンの溶液／懸濁液でフィルムコートし、平均重量３１．５ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行ったとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、１時間後には１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：１時間後には５％以下；２時間後には１０％以下；６時間後には７０％以下；８時間後には≧８０％；１８時間後には１００％に達しなければならない。
実施例１１
２５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、１０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、４ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ４Ｍ）、２ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００Ｍ）、５ｇのポリメタクリレートＬ １００－５５を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量２２．９ｍｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤を、２５ｇのエチルセルロース、７ｇのクエン酸トリエチル、１ｇのタルク、および１ｇの二酸化チタンの溶液／懸濁液でフィルムコートし、平均重量２６．３ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行ったとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、１時間後には１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：１時間後には５％以下；２時間後に１５％以下；６時間後に７５％以下；８時間後には≧８０％；１８時間後には１００％に達しなければならない。
実施例１２
１８７．５ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、１２．９９ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、１６．７ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ ４Ｍ）、８．３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００Ｍ）、０．５３ｇのポリメタクリレートＬ １００、および０．５３ＧのポリメタクリレートＳ １００を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、１．２５ｇのタルク、１．２６ｇの二酸化ケイ素コロイド、１．８９ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量２３．１ｍｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤は、２３．７６ｇのポリメタクリル酸Ｌ１００、２３．７６ｇのポリメタクリル酸Ｓ１００、２．３ｇのクエン酸トリエチル、３５．５６ｇのタルク、１４．２５ｇの二酸化チタン、および２．８４ｇの酸化鉄の胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングし、平均重量３５．５ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行ったとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、１時間後には１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：１時間後には２０％以下；２時間後には３０％以下；６時間後には８０％以下；８時間後には≧９０％；１８時間後には１００％に達しなければならない。
実施例１３
１８７．５ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、１２．９９ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、１６．７ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ ４Ｍ）、８．３５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００Ｍ）、０．５３ｇのポリメタクリレートＬ １００、および０．５３ｇのポリメタクリレートＳ １００を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、１．２５ｇのタルク、１．２６ｇの二酸化ケイ素コロイド、１．８９ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量２３．１ｍｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤は１６．２８ｇのエチルセルロース、４．０７ｇのクエン酸トリエチル、２．２１ｇの二酸化チタン、および０．４４ｇの酸化鉄の溶液／懸濁液でフィルムコーティングし、平均重量２５．４ｍｇの小－錠剤とする。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、１時間後には１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：１時間後には１０％以下；２時間後には２０％以下；６時間後には７０％以下；８時間後には≧８０％；１８時間後に放出量が１００％に達しなければならない。
実施例１４
７５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、５０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、６５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ４Ｍ）、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ １００Ｍ）、２ｇのポリメタクリルＲＬ １００、２ｇのポリメタクリルＲＳ １００、および１ｇのセラックを得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量９２ｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤を６０ｇのセラック、１０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ ５プレミウム、３５ｇのタルク、１２ｇの二酸化チタン、および７ｇのクエン酸トリエチルの胃耐性溶液／懸濁液でフィルムコーティングし、平均重量１０４ｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、６０分後に１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：６０分後に２５％以下；１２０分後に４０％以下；３６０分後に８０％以下；１８時間後に１００％でなければならない。
実施例１５
７５０ｇのメサラジンを、造粒機に充填し、５０ｇのＰＶＰを含む水溶液で湿粒化する。乾燥後、３３ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ １００ ＬＶ）、６５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ １００Ｍ）、２．５ｇのポリメタクリレートＬ １００、および２．５ｇのポリメタクリレートＳ １００を得られた粒状物に添加する。マトリックス中の活性成分の均一な分散が得られるまで、成分を混合する。次いで、５ｇのタルク、５ｇのコロイド状二酸化ケイ素、７ｇのステアリン酸マグネシウムを順に添加する。次いで、混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量９２ｍｇの小－錠剤を得る。得られた小－錠剤を、３３ｇのポリメタクリレートＬ １００、３３ｇのポリメタクリレートＳ １００、３０ｇのタルク、１０ｇの二酸化チタン、および４ｇのクエン酸トリエチルの胃耐性溶液でフィルムコーティングして、平均重量１０３ｍｇの小－錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊および溶出試験を行うとき、錠剤は少なくとも２時間は無傷のままであり、放出≦１％である；ｐＨ≧６．４で溶出試験を行うとき、６０分後に１％を超えない放出を示す；ｐＨ≧７．２で溶出試験を行うとき、以下の放出特性を示す：６０分後には３５％以下；１２０分後には４５％以下；３６０分後には８５％以下；１８時間後には１００％でなければならない。
以下の表１は、実施例１－１５の定性的および定量的組成を要約する。
Figure 2022513906000001
Figure 2022513906000002
Figure 2022513906000003
Figure 2022513906000004
Figure 2022513906000005

Claims (11)

  1. メサラジン、その塩またはその類似体を含むコアと、該コアの外側コーティングとを含む制御放出固体経口薬学的組成物であって、
    ａ）前記コアは、
    （i）メサラジン、その塩またはその類似体、２０℃のＨ２Ｏ中で３－５０００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有する少なくとも一種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、２０℃のＨ２Ｏ中で１３５００－２８００００ｍＰａ・ｓ２％の範囲の粘度を有する少なくとも一種のヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも一種以上のメタクリルポリマー／コポリマーおよび／またはセラック、セルロースアセテートフタレートおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含むモノリシックマトリックス、または
    （ii）メサラジン、その塩またはその類似体を含む即時放出性の層に隣接する上記に定義されるモノリシックマトリックスからなり、
    ｂ）前記コーティングは、エチルセルロースを含む層、または胃耐性層、または胃耐性ポリマーで順にコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる、
    ことを特徴とする固体経口医薬組成物。
  2. 前記コアが、請求項１の（i）で定義されるモノリシックマトリックスからなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記コアが、メサラジンまたはその類似体を含む即時放出性の層に隣接する、請求項１に記載のモノリシックマトリックスからなる、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記コーティングが、エチルセルロースを含む複数層からなる、請求項１－３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記コーティングが、胃耐性ポリマーでコーティングされたエチルセルロースを含む層からなる、請求項１－３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記コーティングが、胃耐性層からなる、請求項１－３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記アクリル／メタクリルポリマーまたはコポリマーが、ｐＨ非依存性メタクリル酸エステルポリマー、ｐＨ非依存性メタクリル酸アンモニウムアルキルコポリマー；ｐＨ５．０まで可溶性のアミノアルキルメタクリレートコポリマー、ｐＨ≧５．５で可溶性のメタクリル酸ポリマー、ｐＨ６．０－７．０で可溶性のメタクリル酸ポリマー；ｐＨ≧７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマーから選択される、請求項１－６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. モノリシックマトリックスが、セラックを含む、請求項１－６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記胃耐性コーティングが、ｐＨ≧５．５で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸ポリマー；ｐＨ６．０－７．０で可溶性のｐＨ－依存性メタクリル酸ポリマー；ｐＨ≧７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー；セラック；セルロースアセテートフタレート；セルロースサクシネートを含む、請求項１－８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. ２０℃のＨ２Ｏ中の３－５０００ｍＰａ・Ｓ２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースがコアの重量の１－２０％を構成し、２０℃のＨ２Ｏ中の１３５０００－２８００００ｍＰａ・Ｓ２％の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースがマトリックスの重量の１－２０％を構成し、メタクリルポリマー／コポリマーがコアの重量の０．１－２％を構成する、請求項１－９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. エチルセルロースがコアの重量の１－２０％の範囲の割合で存在する、請求項１－５から６－１０のいずれか一項に記載の組成物。
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