HU219449B - Eljárás bélbetegségek kezelésére alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású orális gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás bélbetegségek kezelésére alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású orális gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219449B
HU219449B HU9302379A HU9302379A HU219449B HU 219449 B HU219449 B HU 219449B HU 9302379 A HU9302379 A HU 9302379A HU 9302379 A HU9302379 A HU 9302379A HU 219449 B HU219449 B HU 219449B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
granules
coated
asa
coating
capsule
Prior art date
Application number
HU9302379A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302379D0 (en
HUT65914A (en
Inventor
Brian Kenneth Evans
John Rhodes
Original Assignee
Brian Kenneth Evans
John Rhodes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brian Kenneth Evans, John Rhodes filed Critical Brian Kenneth Evans
Publication of HU9302379D0 publication Critical patent/HU9302379D0/hu
Publication of HUT65914A publication Critical patent/HUT65914A/hu
Publication of HU219449B publication Critical patent/HU219449B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány egy szernek szelektíven a bélbe juttatására alkalmas,orálisan adagolható gyógyászati dózisforma előállítására szolgálóeljárásra vonatkozik, amely dózisforma a szer bélben oldódó bevonattalellátott granuláinak sokaságát tartalmazza egy bélben oldódóbevonattal ellátott kapszulában, amelyből a granulák a vékonybélbenszabadulnak fel. A granulák előnyösen olyan bevonóanyaggal vannakbevonva, amely lényegében érintetlen marad addig, míg a bevontgranulák legalább az ileumot elérik, és – előnyösen – ezutánbiztosítják a szer nyújtott felszabadulását a vastagbélben. Megfelelőbevonóanyagok az Eudragit néven forgalmazott metakrilát/metakrilsav-kopolimerek. A találmány különösen helyileg ható szerek, főleg 5-amino-szalicilsav esetén alkalmazható. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás valamely szemek - például az 5-amino-szalicilsavnak (továbbiakban 5-ASA) szelektíven a bélbe - például íleumba és/vagy vastagbélbe - juttatására alkalmas, orálisan adagolható gyógyászati dózisforma előállítására.
A bélrendszer betegségeinek kezelésére a gyógyszert rendszerint a beteg helyre kell juttatni. Ha a betegség lényegében a bélrendszer egy bizonyos pontját érinti - mint például a vastagbelet fekélyes colitis, vagy Crohn-féle colitis esetében -, a gyógyszert előnyösen célzottan erre a részre kell juttatni a gyógyszer optimális helyi koncentrációjának biztosítása és szabályozása érdekében. Bizonyos gyógyszerek - például az 5-ASA - azonban a vékonybélben szívódnak fel vagy inaktiválódnak.
Ha a gyógyszert hagyományos, bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulává vagy tablettává formáljuk, ezzel csak a hatóanyag felszabadulását akadályozzuk meg a vékonybél lúgos közegének eléréséig. A gyógyszerek vastagbélbe való célzott bejuttatásának problémáját nem tudták hatékonyan és életképesen megoldani addig, míg nem javasolták a szilárd dózisegység formák vastag bevonását meghatározott pH-oldódási profilú, anionos polimerrel (EP-A-0097651 számú saját szabadalmi leírás).
Az orálisan adagolandó gyógyszerek számos nyújtott hatóanyag-leadású formája ismert. A nyújtott hatás származhat a készítmény fizikai sajátságaiból, vagy a hatóanyag valamely származéka kémiai vagy fizikai tulajdonságaiból. A kapszulákat vagy tablettákat ismert módon olyan bevonattal láthatjuk el, amely szétesik, és így a gyógyszer fokozatosan szabaddá válik, amikor a kapszula vagy tabletta bekerül a gyomor savas környezetébe vagy a vékonybél lúgos környezetébe. A kapszulákat vagy tablettákat ismert módon olyan bevonattal is elláthatjuk, amely a benne lévő hatóanyag számára permeábilis, és amelyen keresztül a hatóanyag fokozatosan válik szabaddá.
A gyógyszer vastagbélbe való szelektív bejuttatására orálisan adagolható gyógyszerkészítmény formában javasolták a szer szemcséinek beágyazását valamely lassan széteső vagy lassan oldódó, meghatározott oldódási profilú gyantamátrixba (1971. januárjában publikált, 1219026 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A gyantát úgy választják meg, hogy a gyógyszer a gyantamátrixban lényegében védve marad, amíg az a beteg gyomrán és vékonybelén áthalad, és a gyógyszer lényegében teljesen akkor szabadul fel, amikor a részecskék elérik a vastagbelet. Közelebbről, a gyanta típusát és mennyiségét úgy választják meg, hogy amikor a beágyazott gyógyszer meghatározott mennyiségét Stoll-Gershberg dezintegrációs készülékbe viszik, és szimulált intesztinális folyadékba merítik [amelyet az U. S. Pharmacopoeia XVII. kötete (1965) 919. oldalán leírtak szerint készítenek, azzal a módosítással, hogy a pankreatint elhagyják], és a fenti idézett szabadalmi leírásban leírtak szerint végzik a meghatározást, a gyógyszer 1-12%-a oldódik a készítmény folyadékba való bemerítésétől számított 1 órán belül, és a gyógyszer 18-68%-a oldódik a készítmény folyadékba való bemerítésétől számított 3 órán belül. Határozottan leírták, hogy a gyantát úgy választják meg, hogy a gyógyszer oldódása a pH-tól független, viszont az időtől függ. A gyanta előnyösen egy nagy viszkozitási fokú, módosított vinil-acetát-gyanta (GELVA C3-V3O márkanéven kapható kereskedelmi forgalomban), megfelelnek még a karboxilezett poli(vinil-acetát)-ok, vinil/maleinsavanhidrid kopolimerek, polimetakrilsav, etilén/maleinsavanhidrid kopolimerek, etil-cellulóz, metakrilsav/metilmetakrilsav kopolimerek, viaszok és elegyeik, például sellakkal alkotott elegyeik. Ismertetik a beágyazott részecskékből készült, cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó, szokásos bevonóoldattal bevont tablettákat.
Nyilvánvaló, hogy a GB-A-1219026 számú szabadalmi leírásban ismertetett hordozórendszer a gyanta szétesésének vagy oldódásának sebességén alapul, amint a készítmény áthalad a gyomor-bél rendszeren. Az időtől való függés lehetetlenné teszi, hogy a gyógyszer adagolása a vastagbélre korlátozódjon, mivel a gyomor-bél rendszeren keresztüli átjutás ideje, és különösen a gyomorban eltöltött idő sok tényezőtől függ, ami betegenként eltérő, és még egy betegen belül is időről időre változik. Hogy ez a hordozórendszer a gyakorlatban nem vált be, abból látható, hogy jelenleg nem kapható ilyen termék sem az Egyesült Királyságban sem máshol.
Az anionos polimerek alkalmazása kapszulák bevonására és késleltetett vagy nyújtott hatású kapszulázott készítmények előállítására évek óta ismert. Közelebbről, legalább 1974 óta ismert az anionos metakrilsav/metakrilsav-metil-észter kopolimerek alkalmazása ilyen bevonatok előállítására. A fenti kopolimerek (forgalmazza a Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Németország, Eudragit S márkanéven) - amelyekben a szabad karboxilcsoportok észtercsoportokhoz viszonyított aránya mintegy 1:2, és átlagos molekulatömegük 135 000 gyomomedvben ismerten oldhatatlanok, és bélnedvekben gyengén oldódnak, míg egy analóg kopolimer (forgalmazza a Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Németország Eudragit L márkanéven) - amely az előzőtől csak annyiban különbözik, hogy a fenti arány 1:1- gyomornedvben szintén oldhatatlan, de bélnedvben jól oldódik. Az EP-A-0097651 számú szabadalmi leírást megelőzően a fenti polimereket általában 25-40 pm vastagságú bevonatok előállítására használták, és a (bélnedvben) rosszul oldódó kopolimert rendszerint a (bélnedvben) jól oldódó kopolimer oldódásának csökkentésére alkalmazták. A fenti EP-A-0097651 számú szabadalmi leírás kivételével az orális dózisformákon az anionos polimer bevonatok általában a vizes közegben pH 7 alatti, rendszerint pH 5,5 és pH 7 közötti oldódás biztosításához kellettek. Az Eudragit S pH 7 feletti értéken oldódik, de - mint fent említettük - az Eudragit S-t rendszerint az Eudragit L-lel elegyítve alkalmazzák. A fenti elegyek legjobb tudásunk szerint pH 7 alatti értéken változatlanul oldódnak.
A szalicil-azo-szulfapiridin (amely szulfaszalazin vagy szalazopirin néven is ismert, továbbiakban SASP) szulfapiridinből áll, amely egy szalicilátcsoporthoz diazokötéssel kapcsolódik, és évtizedek óta colitis, Crohn2
HU 219 449 Β féle betegség, idiopatikus proctitis és krónikus artritisz kezelésére alkalmazzák. Az orálisan beadott SASP csak korlátozott mértékben oldódik a vastagbél elérése előtt, ahol a vastagbélben élő baktériumok által termelt azoreduktázok az SASP-t szulfapiridinre és 5-ASA-ra hasítják. Kimutatták, hogy a vastagbél SASP-vel végzett kezelésében a gyógyászatilag aktív szer az 5-ASA [lásd például A. K. A. Khan és munkatársai, The Láncét, (1977) október, 892. oldal]. A szulfaszalazin csak mint kémiai hordozó vesz részt az 5-ASA vastagbélbe juttatásában. Ha ezeket orálisan adjuk anélkül, hogy azokötéssel összekapcsolnánk őket, a szulfapiridin és az 5-ASA szinte teljes mértékben felszívódnak a vékonybélből, mielőtt a vastagbelet elérnék.
Az utóbbi években számos javaslatot tettek arra vonatkozóan, hogyan lehetne az 5-ASA-t orálisan adagolni SASP nélkül, hogy a szulfapiridinmaradéknak tulajdonítható mellékhatások felléptét csökkentsék. A 4190716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például az 5-ASA-t egy felszívódni nem képes, gyógyászatilag elfogadható, számos aromás gyűrűt tartalmazó szerves polimer vázhoz kötik, az aromás szénatomokat és az 5-ASA 5-ös helyzetű szénatomját áthidaló azokötéssel.
A GB-A-2021409 számú (1979 decemberében publikált) szabadalmi leírás szerint az 5-ASA-t egy időben vagy egymást követően bizonyos dinátriumkromoglikátszerű vegyületekkel kell adagolni. Megemlítik az 5-ASA nyújtott vagy szabályozott hatóanyagleadást biztosító formává alakítását oly módon, hogy az 5-ASA-részecskéket vagy azok granulátumát részben vagy teljesen bevonják egy lassan oldódó vagy emészthető vagy féligáteresztő réteggel, amelynek anyaga például méhviasz, kamaubaviasz, sztearinsav, palmitinsav vagy cetil-alkohol lehet. Megemlítik továbbá az 5-ASA bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli tablettáinak bevonását egy összefüggő filmmel, amelynek anyaga például sellak vagy cellulóz-acetát-ftalát lehet, amely a gyomorszekrétumokkal szemben rezisztens és nem áteresztő, de a bélszekrétumokra érzékeny. A leírásban említett vagy közelebbről ismertetett bevonóanyagok egyike sem akadályozza azonban meg az 5-ASA felszabadulását a vastagbél elérése előtt.
A WO 81/02671 számon (1981 októberében) publikált nemzetközi szabadalmi leírásban ismertették az 5-ASA nyújtott hatású vagy bélben oldódó bevonattal ellátott tablettává formálását, és előnyös bevonóanyagként említették az etil-cellulózt. A cellulózszármazékokon kívül nem tettek említést egyéb bevonatanyagokról, és a bevonatot - a tablettáktól vagy egyéb szilárd orális dózisformáktól határozottan eltérően - granulálón vitték fel. A bevonattal kívánták biztosítani az 5-ASA késleltetett felszabadulását a vékony- és vastagbélben.
Az EP-A-0040590 számú (1981 novemberében publikált) szabadalmi leírásban az 5-ASA-mag bevonását ismertették olyan bevonóanyaggal, amely legalább (a) 10-85 tömeg% csak pH 5,5 feletti értéken oldódó, anionos karbonsavpolimert és (b) 15-90 tömeg% vízben oldódó, kvatemer ammóniummal szubsztituált akrilsav polimert tartalmaz. Leírták, hogy a bevonat rendszerint 3-60, előnyösen 10-30 pm vastagságú, és a részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimerek megfelelő anionos karbonsavpolimerek (a) komponensként! alkalmazásra. A példákban az Eudragit L, illetve az Eudragit L és Eudragit S elegye alkotja az (a) komponenst, és a bevonat minden esetben pH 7 alatti értéken oldódik. Az EP-A-0040590 számú szabadalmi leírás szerint bevont testeket ezután dózisegység formává alakítják, amelyek rendszerint legalább 10 bevont testet tartalmaznak. A bevonatrendszer lényege, hogy a pH savasról semlegesre változása a pilorusban olyan változást indít meg a bevonat Fizikai állapotában, hogy az 5-ASA ezt követően egy előre meghatározott késleltetési idő után felszabadul, amely idő alatt a készítménynek el kell érnie a vastagbelet. Noha a vékonybélen való átjutás ideje viszonylag állandó, mégis 2 és 5 óra között változik, ezért a hordozórendszer nem biztosítja megbízhatóan az 5-ASA specifikusan a vastagbélben való felszabadulását.
Az EP-A-0097651 (WO 83/00435 számon 1983 februáijában publikált) szabadalmi leírás szerint az 5-ASA megbízhatóan adagolható specifikusan a vastagbélbe, különösen a colonba, egyszerűen úgy, hogy egy szilárd dózisformát bevonnak egy anionos polimer 60-150 pm vastag rétegével, amely polimer a gyomornedvben és a bélnedvben pH 7 alatti értéken oldhatatlan, de a vastagbélnedvben oldódik, miáltal az orális dózisforma érintetlen marad a vastagbél eléréséig. A fenti hordozórendszer annyiban tér el az 5-ASA-val kapcsolatban korábban ismertetett rendszerektől, hogy nem következik be oldódás vagy szétesés addig, míg a bevont dózisfonna a vastagbélbe be nem jut. Közelebbről, az 5-ASA lényegében nem lúgozódik ki a vastagbélen való áthaladás során normál betegben. A hordozórendszer nem korlátozódik az 5-ASA-ra, hanem egyéb, célzottan a vastagbélbe juttatandó hatóanyagok, például prednizolonmeta-szulfo-benzoát esetén is alkalmazható.
Noha az EP-A-0097651 szerinti 5-ASA készítményt széles körben és egyre nagyobb mértékben alkalmazzák fekélyes colitis és Crohn-féle colitis kezelésére, vannak esetek, amikor kívánatos lenne elkerülni az 5-ASA vagy egyéb szer nagy boluszának felszabadulását a vastagbélben, és a szert inkább kisebb mennyiségekben adagolni, vagyis a boluszfelszabadulás okozta gyors abszorpciós csúcs helyett inkább plató felszabadulási profilt biztosítani, és csökkenteni a lokális irritáció veszélyét. Kívánatos lenne továbbá egy flexibilisebb felszabadulási rendszert biztosítani, amely lehetővé tenné a vékonybélben való célzott felszabadulást is a vastagbél helyett. Ennek megfelelően különféle formálási lehetőségeket vizsgáltunk, a szereknek célzottan a bélbe juttatására. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy a szerek a célzott helyre juttathatók azáltal, hogy az EP-A-0097651 számú szabadalmi leírás szerinti bevonatos orális dózisformát bélben oldódó bevonattal egyedileg bevont granulákkal helyettesítjük.
A találmány legtágabb értelemben egy szemek szelektíven a bélbejuttatására alkalmas, orálisan adagolható gyógyászati dózisforma előállítására szolgáló eljárás3
HU 219 449 Β ra vonatkozik, amely dózisforma a szer granulálnak sokaságát tartalmazza egy kapszulában, és amelynek jellemzője, hogy mind a granulák, mind a kapszula azonos vagy eltérő, a bélben oldódó bevonóanyaggal van bevonva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a szer granulálnak sokaságát egyedileg bevonjuk egy, a bélben oldódó bevonóanyaggal, a bevonattal ellátott granulákat kapszulába zárjuk, és a kapszulát egy azonos vagy eltérő, a bélben oldódó bevonóanyaggal bevonjuk.
A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint egy szemek szelektíven a vastagbélbe juttatására alkalmas, orálisan adagolható gyógyászati dózisformát állítunk elő, amely a szer granulálnak sokaságát tartalmazza egy bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulában, amelyből a granulák a vékonybélben szabadulnak fel, és amelynek jellemzője, hogy a granulák olyan bevonattal vannak ellátva, amely lényegében érintetlen marad addig, míg a bevont granulák legalább az ileumot elérik, és - előnyösen - ezután biztosítják a szer nyújtott felszabadulását a vastagbélben.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli módja szerint egy szemek szelektíven a colonba juttatására alkalmas, orálisan adagolható gyógyászati dózisformát állítunk elő, amely a szer granulálnak sokaságát tartalmazza egy bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulában, amelyből a granulák a vékonybélben szabadulnak fel, és amelynek jellemzője, hogy a granulák egy anionos polimerből álló bevonóanyaggal vannak bevonva, amely a gyomomedvben és a bélnedvben pH 7 alatti értéken oldhatatlan, de a colon bélnedvében oldódik, ezáltal a felszabadult bevonatos granulák bevonata lényegében érintetlen marad addig, amíg a granulák legalább az ileumot elérik, és - előnyösen - ezután biztosítják a szer nyújtott felszabadulását a colonban.
Noha a találmány különösen az 5-ASA esetén alkalmazható, bármely egyéb kívánt szer, különösen helyileg ható szer bélbe való célzott bejuttatására is alkalmazható. Közelebbről, speciálisan alkalmazható helyileg ható szteroidok, például prednizolon-meta-szulfo-benzoát ileumba és/vagy colonba való bejuttatására. A találmány értelmében adagolható egyéb szerek közé tartoznak a bizmut sói és komplexei, például a bizmut-karbomer komplexek. A kérdéses szemek a találmány szerinti dózisformában megfelelő egységdózis-mennyiségben kell jelen lennie. A fenti mennyiségek ismertek, vagy szakember által egyszerűen meghatározhatók. Sok esetben a fenti mennyiségek kisebbek lehetnek, mint amennyit jelenleg adagolnak a szokásos, késleltetett vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító formákban, a találmány szerinti dózisforma nagy szervspecificitása miatt.
A találmány szerinti eljárással előállított dózisformában a szer granulátum formájában van jelen. A granulák átmérője célszerűen 0,25-4 mm, rendszerint 0,25-2,5 mm, különösen 0,4-1,5 mm, közelebbről mintegy 0,6 mm.
A bevonatot bármely ismert bevonatkészítési eljárással felvihetjük a granulákra. Közelebbről, hagyományos bevonási módszereket, például porlasztásos vagy tálcás bevonást alkalmazhatunk [lásd például „Film coatings on acrylic resin basis fór dosage forms with controlled drug release”, Pharma International 1/2 (1975),
3]. A bevonatot előnyösen vizes szuszpenzióból viszszük fel.
A granulák bevonására használt anyag bármely megfelelő bevonóanyag, például cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, etil-cellulóz vagy poli(vinil-acetát)-ftalát lehet, az előnyös bevonóanyag azonban egy anionos polimer, különösen egy olyan polimer, amely az EP-A-0097651 számú szabadalmi leírásban ismertetett oldódási profillal rendelkezik, adott esetben egy semleges, oldhatatlan, de permeábilis polimerrel elegyítve. A jelenleg előnyösnek tartott anionos polimerek anionos karbonsavpolimerek, azaz olyan polimerek, amelyekben az anionos csoportok elsősorban szabad karboxilcsoportok és/vagy észterezett karboxilcsoportok. Különösen előnyösen, ha az anionos polimer egy akrilsavpolimer, és a jelenlegi legelőnyösebb polimerek a részlegesen metil-észterezett metakrilsav polimerek, amelyekben a szabad savcsoportok észtercsoportokhoz viszonyított aránya mintegy 1:1 (azaz Eudragit L), vagy különösen mintegy 1:2 (azaz Eudragit S). A semleges, oldhatatlan, de permeábilis polimerek előnyösen akrilsav-észter-polimerek, különösen metil-metakrilát/etil-akrilát-észter-kopolimerek. Az anionos polimer semleges polimerhez viszonyított mólaránya célszerűen 5:1-1:5, különösen 3:1-1:3, legelőnyösebben 1:1-1:3.
A granulák bevonatának rétegvastagsága az adott bevonóanyag oldódási profiljától és valószínűleg a kapszulák bélben oldódó bevonatának oldódási profiljától is függ. Átlagos tudású szakember számára azonban nem jelenthet problémát a találmány szerinti adott dózisforma előállításához szükséges adott bevonat vastagságának kísérletes meghatározása. Abban az esetben, ha egy Eudragit S típusú, részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimer és egy metil-metakrilát/etil-akrilát kopolimer elegyének vizes diszperzióját alkalmazzuk, a bevonóanyag mennyisége rendszerint a bevonat nélküli granulára vonatkoztatott száraz tömeg 15-30%-a, előnyösen 20-25%-a.
A bevonat tartalmazhat, és rendszerint tartalmaz is lágyítószert, és adott esetben egyéb bevonatadalékokat, például színezőanyagokat, fényezőanyagokat, talkumot és/vagy magnézium-sztearátot is, amint az a bevonatkészítés technológiájában jól ismert. Az anionos karbonsav típusú akrilsav polimerek rendszerint 10-15 tömeg0/® lágyítószert, főleg dietíl-ftalátot tartalmaznak, de a lágyítószer jelenléte nem szükségszerű, ha a bevonásra vizes szuszpenziót alkalmazunk.
A bevonatos granulákat rendszerint lágy- vagy - előnyösen - keményzselatin kapszulákba töltjük, de alkalmazhatunk egyéb kapszulákat is, amelyek a vékonybélben oldódnak. A kapszulákat bélben oldódó bevonattal látjuk el, amely védi őket a gyomron való áthaladás során. Bármely szokásos bélben oldódó bevonóanyag alkalmazható, amely a vékonybélben oldódik, például cellulóz-acetát-ftalátot, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot vagy először etil-cellulózt, majd po4
HU 219 449 Β li(vinil-acetát)-ftalátot alkalmazunk, de előnyösen egy megfelelő oldódási profilú anionos polimert alkalmazunk. A jelenlegi előnyös polimerek anionos karbansavpolimerek, azaz olyan polimerek, amelyekben az anionos csoportok - legalábbis túlnyomó részben - szabad karboxilcsoportok és/vagy észterezett karboxilcsoportok. Különösen előnyösek az akrilsavpolimerek, és a jelenlegi legelőnyösebb polimer a részlegesen metilészterezett metakrilsav polimer, amelyben a szabad savcsoportok észtercsoportokhoz viszonyított aránya mintegy 1:1 (azaz Eudragit L).
A bélben oldódó bevonat felvitelére hagyományos bevonási módszereket, például porlasztásos vagy tálcás bevonást alkalmazhatunk [lásd például „Film coatings on acrylic resin basis fór dosage forms with controlled drug release”, Pharma International 1/2 (1975), 3].
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
5-ASA-t tartalmazó tablettaanyagból száraz préseléssel, majd szitálással 0,5-2,1 mm részecskeméretű granulákat készítünk. A granulákat ezután porlasztásos módszerrel 3:7 arányú Eudragit S 100/Eudragit NE 30 D (Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Németország) elegy vizes szuszpenziójával vonjuk be, amellyel 20% vagy 25% száraztömeg-növekedést érünk el a bevonat nélküli granula tömegére vonatkoztatva. Az Eudragit S 100 por formában lévő, 1:2 arányú metakrilsav/metil-metakrilát-kopolimer, az Eudragit NE 30 D pedig 2:1 arányú etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer 30%-os vizes diszperziója.
A kapott granulák összetétele a következő:
Anyag 2 0% bevonat 25% bevonat
5-ASA 59,1 g 55,8 g
Laktóz 11,3 g 10,7 g
Povidon (azaz PVP) 1,3 g 1,2 g
Explotab
(Na-keményítő-glikolát) 2,7 g 2,5 g
Mg-sztearát 0,9 g 0,9 g
Talkum 9,2 g 10,6 g
Eudragit S 100 4,6 g 5,4 g
Eudragit NE 30 D 10,8 g 12,7 g
Habzásgátló
emulzió SE 2 0,1 g 0,1 g
Összesen 100,0 g 100,0 g
A bevonattal ellátott, kétféle granulát külön-külön
méretű keményzselatin kapszulába (LOK-CAP, Eli Lilly) töltjük, 400 mg granula/kapszula mennyiségben. Ezután a kapszulákat porlasztásos módszerrel, 150 ml bevonóoldat/kapszula mennyiségű, alábbi összetételű bevonóoldattal vonjuk be:
Eudragit L por 3 g
Dietil-ftalát 0,75 ml
Szilikonfolyadék 200 cs 0,75 ml
Aceton 100 ml-re.
Hét egészséges önkéntesnek adtunk ezután véletlenszerűen, három alkalommal egy-egy dózist, amely (a) 8 db 500 mg szulfaszalazint tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott tablettából, (b) 8 db 20% Eudragit bevonatos 5-ASA granulát tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulából, és (c) 8 db 25% Eudragit bevonatos 5-ASA granulát tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott kapszulából állt. A beadást követően meghatározott időközönként mértük az 5-ASA és Nacetil-5-ASA szérumkoncentrációját az 5-ASA és Nacetil-5-ASA vizelettel való összes kiválasztásával együtt. A mért értékek átlagát az alábbi 1-3. táblázatok tartalmazzák. Az értékeket minden esetben három számjegyig adtuk meg, 0 a 2 ng/ml-nél kisebb értéket jelenti. A táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Tmax maximális szérumkoncentráció eléréséhez szükséges idő órában, közepes és interkvartiális határokkal, cmax etért maximális szérumkoncentráció, ng/ml-ben, AUC szérumkoncentráció - idő görbe alatti terület (50 óra, ng-h/ml),
Thalf elimináció számított biológiai félélettartama,
KE számított első rend az elimináció sebességi állandójában.
1. táblázat
5-ASA átlagos szérumkoncentrációja (ng/ml) önkéntesben, három különböző gyógyászati készítmény beadása után
Idő (óra) 5-ASA20% Szulfaszalazin 5-ASA 25%
0 0±0 0±0 0±0
2 9±7 0±0 l±0
3,5 1O2±88 0±0 70±40
5 227±142 7±4 155±65
6,5 153±101 30±19 54±22
8 193 ±108 30±15 73 ±37
9,5 143 ±104 49±19 37±15
12 17±7 61 ±29 17±9
15 38±23 99±31 22±15
26 56±28 43 ±23 4±3
36 19±10 12±9 10±10
50 6±4 1±1 14±14
T Amax 6,5 (3,1 —13,6) 15(6,5-15) 5 (3,8-6,9)
Cmax 400±142 102±32 215±54
AUC 2480±450 1610±664 1080±299
Thalf 7,2±3,0 19,4± 12,9 l,7±0,6
KE 0,2±0,l 0,1 ±0,04 0,7±0,3
2. táblázat
N-Ac-5-ASA átlagos szérumkoncentrációja (ng/ml) 7 önkéntesben, három különböző gyógyászati készítmény beadása után
Idő (óra) 5-ASA 20% Szulfaszalazin 5-ASA 25%
0 0±0 0±0 0±0
2 90±53 0±0 9±9
HU 219 449 Β
2. táblázat (folytatás)
Idő (óra) 5-ASA20% Szulfaszalazin 5-ASA 25%
3,5 383±267 18±17 258±113
5 756±388 97±52 473±174
6,5 714±280 186±84 410±93
8 650±228 343±134 453 ±77
9,5 545±205 391±117 436±69
12 417±119 556±88 440±151
15 425 ±184 763±151 355±86
26 590±124 505 ±130 182±40
36 389±140 285±117 169±72
50 188±92 191±133 125±92
T * max 26 (6,1-26) 15(13,3-17,8) 8(5-9,5)
^max 1420±296 841±153 822±112
AUC 21 300±2270 18 400±3820 11 800±2090
Tialf 10,8±2,4 60,1 ±50,1 12,8±4,5
KE 0,1 ±0,02 0,1 ±0,02 0,1 ±0,01
3. táblázat
5-ASA és N-acetil-5-ASA átlagos kiválasztódása a vizelettel (ng/ml) 7 önkéntesben, három különböző gyógyászati készítmény beadása után
5-ASA 20% Szulfasza- lazin 5-ASA 25%
5-ASA 5,35±2,59 0±0 l,40±0,35
N-Ac-5-ASA 194±24 170±35 129±29
A fenti táblázatokból látható, hogy az 5-ASA átlagos szérumkoncentrációja kisebb, mint acetilezett metabolitjáé mindhárom készítmény orális beadása után. A szérum 5-ASA és N-Ac-5-ASA csúcskoncentrációi hamarabb kialakulnak mindkét 5-ASA kapszula esetén, mint szulfaszalazinnal. Azonban a 20% Eudragit bevonatú 5-ASA-t tartalmazó kapszula adagolása után 15 óránál egy újabb növekedést észleltünk mind az 5-ASA, mind az N-Ac-5-ASA szérumkoncentrációjában, amely koncentrációk azután hasonlóak voltak, mint a szulfaszalazin beadása után.
A fenti eredményekből arra következtetünk, hogy a korai felszívódáshoz több 5-ASA lesz hozzáférhető az 5-ASA kapszulák beadása után, mint a szulfaszalazin beadása után. A mindkét kapszula lenyelése utáni korai csúcsok a vékonybélben felszívódott szemek felelnek meg, az Eudragit L-lel bevont kapszula oldódását követően. A többi granula eléri az ileum végét és a proximális vastagbelet, ahol 7 feletti pH-értéken további szerfelszabadulás lenne várható. Ez felel meg az 5-ASAés N-Ac-5-ASA-koncentráció második emelkedésének a szérumban, amely a 20% Eudragit bevonatú 5-ASA-t tartalmazó kapszula beadása után 15 órával látható.
A szabad 5-ASA felszabadulása a proximális vékonybélben vagy a szer jelentős felszabadulása az ileális vagy ileocaecalis terület egy szakaszában az 5-ASA és metabolitjai magas csúcskoncentrációit eredményezhetik a szérumban, kevesebb szert hagyva a helyi hatás kifejtéséhez a vastagbélben. A találmány szerinti bevonatos granula/bevonatos kapszula készítmény az 5-ASA-t a disztális vékonybélhez juttatja, csökkenti a szabad hatóanyag hirtelen felszabadulását, és a szer felszívódását hosszabb időn keresztül biztosítja a szulfaszalazinhoz viszonyítva.
2. példa
A granulákat az 1. példában ismertetett módon vonjuk be, 12%, 16%, 20%, 22% és 25% bevonóelegyet alkalmazva. A bevonatos granulák oldódását standard, kamrán keresztüli átfolyásos oldódási rendszerrel vizsgáljuk, amely a pH-t előre meghatározott időközönként automatikusan változtatja. A bevonatos granulákat 2 órán keresztül pH 1,2, majd 1 órán keresztül pH 6,4, végül 1 órán keresztül pH 7,2 értéken tartottuk. Az 5-ASA mennyiségét spektrofotometriásán mértük, az eredményeket az 1. ábra mutatja.
Az 1. ábrából látható, hogy a pH befolyásolja a szer felszabadulását a legalább 16% száraz bevonóanyaggal bevont granulákból.
20% száraz bevonóanyag alkalmazása esetén a felszabadult 5-ASA mennyisége 2 órán keresztül pH 1,2 értéken tartás után 7,8%, szemben az 1 órán keresztül pH 6,4 értéken tartás utáni 18,5%-kal és az 1 órán keresztül pH 7,2 értéken tartás utáni 77,8%-kal (kumulatív százalékos értékek); 25% száraz bevonóanyag alkalmazása esetén a felszabadult 5-ASA megfelelő mennyisége 3,6%, 10%, illetve 48% volt.
3. példa
Hatóanyagként prednizolon-meta-szulfo-benzoátot tartalmazó készítményt állítunk elő az 1. példában leírtak szerint. A granula összetétele az alábbi:
prednizolon-meta-szulfo-benzoát 5 tömeg% mikrokristályos cellulóz 40 tömeg% laktóz 35 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium 20 tömeg%.
A granulákat parciálisán metil-észterezett metakrilsav-polimerrel (Eudragit L) vonjuk be, és a bevonattal ellátott granulákat keményzselatin kapszulába töltjük, amelyet parciálisán metil-észterezett metakrilsav-polimerrel (Eudragit S) vonunk be. A kapszula bevonóanyagában több savcsoport van észterezve, mint a granula bevonóanyagában.
A fenti módon előállított készítménnyel ugyanolyan oldódási profilokat kaptunk, mint az 1. példa szerinti 5-ASA-t tartalmazó készítménnyel.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás valamely helyileg ható szemek szelektíven a bélbe juttatására alkalmas, orálisan adagolható gyógyászati dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogy a szer granulálnak sokaságát egyedileg bevonjuk egy pH 7 alatti értéken oldhatatlan bevonóanyaggal, a bevonattal ellátott granulákat kapszulába záijuk, és a
    HU 219 449 Β kapszulát egy pH 5,5-7,0 tartományban oldódó bevonóanyaggal vonjuk be.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granula bevonóanyaga a gyomomedvben és a bélnedvben pH 7 alatti értéken oldhatatlan, de a colon bél- 5 nedvében pH 7 feletti értéken oldódó anionos polimer.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anionos polimer részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimer.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimerben a szabad savcsoportok aránya az észterezett csoportokhoz viszonyítva mintegy 1:2.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulákon pH 7 feletti érté- 15 ken oldódó bevonatot állítunk elő.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a helyileg ható szer az 5-aminoszalicilsav vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a helyileg ható szer a prednizolon-meta-szulfo-benzoát.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszula egy keményzselatin kapszula.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 10 azzal jellemezve, hogy a kapszula bevonóanyaga egy anionos karbonsav típusú akrilsavpolimer.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszula bevonóanyaga egy részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimer.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részlegesen metil-észterezett metakrilsav-polimerben a szabad savcsoportok aránya az észterezett csoportokhoz viszonyítva mintegy 1:1.
HU9302379A 1991-02-22 1992-02-21 Eljárás bélbetegségek kezelésére alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású orális gyógyászati készítmények előállítására HU219449B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9103795A GB2253346A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
PCT/GB1992/000318 WO1992014452A1 (en) 1991-02-22 1992-02-21 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302379D0 HU9302379D0 (en) 1993-11-29
HUT65914A HUT65914A (en) 1994-07-28
HU219449B true HU219449B (hu) 2001-04-28

Family

ID=10690451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302379A HU219449B (hu) 1991-02-22 1992-02-21 Eljárás bélbetegségek kezelésére alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású orális gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5401512A (hu)
EP (1) EP0572486B1 (hu)
JP (1) JP2958116B2 (hu)
KR (1) KR100220322B1 (hu)
AT (1) ATE129893T1 (hu)
AU (1) AU652032B2 (hu)
CA (1) CA2104686C (hu)
CZ (1) CZ281792B6 (hu)
DE (1) DE69205971T2 (hu)
DK (1) DK0572486T3 (hu)
ES (1) ES2079183T3 (hu)
FI (1) FI105255B (hu)
GB (1) GB2253346A (hu)
GE (1) GEP19971086B (hu)
GR (1) GR3018455T3 (hu)
HU (1) HU219449B (hu)
IE (1) IE74225B1 (hu)
IL (1) IL101036A (hu)
IN (1) IN179089B (hu)
NO (1) NO307405B1 (hu)
NZ (1) NZ241687A (hu)
WO (1) WO1992014452A1 (hu)
YU (1) YU17892A (hu)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0542299B1 (en) * 1991-11-15 1999-08-04 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Ester linkage containing polymers for use in pharmaceutical preparations
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
US20040018236A1 (en) * 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
GB2300807B (en) * 1995-05-15 1999-08-18 Tillotts Pharma Ag Oral dosage forms of omega-3 polynunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease
AUPN327695A0 (en) * 1995-05-30 1995-06-22 Chemeq Pty. Limited Chemotherapeutic compositions
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5908912A (en) * 1996-09-06 1999-06-01 Ppg Industries Ohio, Inc. Electrodepositable coating composition containing bismuth and amino acid materials and electrodeposition method
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20090297597A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Gary Liversidge Modified Release Ticlopidine Compositions
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
WO2000044353A1 (de) 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
ITMI991316A1 (it) * 1999-06-14 2000-12-14 Cip Ninety Two 92 S A Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6610328B2 (en) 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6638532B2 (en) 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6667042B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6632453B2 (en) 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6669948B2 (en) 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6623757B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic composition
US6627222B2 (en) 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
IT1318376B1 (it) * 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7105174B2 (en) * 2000-10-13 2006-09-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US6887492B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Leiner Health Services Corp. Magnesium plus interactive agent delivery
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
FR2830446B1 (fr) * 2001-10-09 2004-02-06 Univ Pasteur Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon
US8282955B2 (en) 2001-10-15 2012-10-09 Ferring B.V. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US20040114368A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Shyu Shing Jy Light device having rotatable or movable view
EP1615619A2 (en) * 2003-04-23 2006-01-18 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
US20050142187A1 (en) * 2003-12-24 2005-06-30 Treacy Donald J.Jr. Enhanced absorption of modified release dosage forms
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
PT1736541E (pt) 2004-03-29 2013-01-31 Galpharma Co Ltd Nova proteína galectina 9 modificada e sua utilização
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20140099364A2 (en) 2004-10-08 2014-04-10 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US20060222700A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 Groenewoud Pieter J Tablet and capsule form of liquid active ingredient
MX2007012763A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana.
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
US8865197B2 (en) * 2005-09-06 2014-10-21 Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
KR20170097787A (ko) * 2007-10-12 2017-08-28 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
AU2010312309B2 (en) 2009-10-26 2016-10-06 Thomas Julius Borody Novel enteric combination therapy
CA3008794C (en) 2012-03-29 2021-03-16 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
US9180104B2 (en) 2013-03-13 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
EP2968151B1 (en) 2013-03-13 2017-04-19 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
CA2904389C (en) 2013-03-14 2018-09-18 Jerome J. Schentag Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
JP6294457B2 (ja) 2013-03-15 2018-03-14 ワーナー チルコット カンパニー， エルエルシーＷａｒｎｅｒ Ｃｈｉｌｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌｌｃ 低減した送達変動性のための複数の投薬要素を備えるメサラミン医薬組成物
US20200181649A1 (en) * 2016-07-14 2020-06-11 University Of Delaware Hybrid formulation of responsive polymeric nanocarriers for therapeutic and diagnostic delivery

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2021409B (en) * 1977-05-25 1982-09-22 Fisons Ltd Pharmaceutical composition
US4250166A (en) * 1977-05-27 1981-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin
FR2426477A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-21 Monsanto Co Composition de retardement d'incendie comprenant notamment du sulfate d'ammonium et un ether carboxyalkylique ou hydroxyalkylique d'un polygalactomannane
JPS57500432A (hu) * 1980-03-20 1982-03-11
SE8003805L (sv) * 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
ZA825384B (en) * 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IL92343A0 (en) * 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
DE69020758T2 (de) * 1989-03-10 1995-12-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen.
JPH0334929A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与用組成物
US5260071A (en) * 1989-12-18 1993-11-09 Lemelson Jerome H Drug units and methods for using same
JPH064531B2 (ja) * 1990-06-04 1994-01-19 アイセロ化学株式会社 大腸崩壊性硬質カプセル

Also Published As

Publication number Publication date
GB2253346A (en) 1992-09-09
DE69205971D1 (de) 1995-12-14
DK0572486T3 (da) 1995-12-11
KR100220322B1 (ko) 1999-09-15
AU1279592A (en) 1992-09-15
ATE129893T1 (de) 1995-11-15
IL101036A0 (en) 1992-11-15
FI105255B (fi) 2000-07-14
CZ281792B6 (cs) 1997-01-15
NO932979D0 (no) 1993-08-20
GR3018455T3 (en) 1996-03-31
EP0572486B1 (en) 1995-11-08
KR930702963A (ko) 1993-11-29
GEP19971086B (en) 1997-12-02
CA2104686C (en) 2000-05-02
FI933680A0 (fi) 1993-08-20
CA2104686A1 (en) 1992-08-23
IE920548A1 (en) 1992-08-26
GB9103795D0 (en) 1991-04-10
NZ241687A (en) 1993-09-27
JPH06505246A (ja) 1994-06-16
NO932979L (no) 1993-08-20
IN179089B (hu) 1997-08-23
US5401512A (en) 1995-03-28
AU652032B2 (en) 1994-08-11
DE69205971T2 (de) 1996-04-11
IL101036A (en) 1996-05-14
IE74225B1 (en) 1997-07-16
NO307405B1 (no) 2000-04-03
CZ162693A3 (en) 1994-10-19
WO1992014452A1 (en) 1992-09-03
ES2079183T3 (es) 1996-01-01
YU17892A (sh) 1994-12-28
JP2958116B2 (ja) 1999-10-06
HU9302379D0 (en) 1993-11-29
EP0572486A1 (en) 1993-12-08
HUT65914A (en) 1994-07-28
FI933680A (fi) 1993-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219449B (hu) Eljárás bélbetegségek kezelésére alkalmas késleltetett hatóanyag-leadású orális gyógyászati készítmények előállítására
EP1940361B1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US4904476A (en) Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) Formulations providing three distinct releases
EP1123700B1 (en) Timed pulsatile drug delivery systems
US4728512A (en) Formulations providing three distinct releases
JP3194974B2 (ja) 標的制御釈放薬剤
CA2337046C (en) Sustained release pharmaceutical preparation
JP2020059755A (ja) 時限パルス放出システム
JP4889897B2 (ja) トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための経口投与形
US20050226927A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20210220281A1 (en) Oral pharmaceutical compositions of mesalazine
JPH072657A (ja) 遅効性かつ徐放性の医薬製剤
EP1937223A1 (en) Sustained-release pellet formulation of alpha1-receptor antagonist and process for the preparation thereof
CN109152772B (zh) 烟酰胺的口服药物组合物
US20050220873A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
CA2560995A1 (en) Controlled release dosage for gaba receptor agonist
CA2409721A1 (en) A coating composition for facilitating controlled release
ZA200608190B (en) Controleld release dosage for GABA receptor antagonist
US20050220874A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220864A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
WO2009047800A2 (en) Oral controlled release composition of carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees