CZ281792B6 - Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev - Google Patents

Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev Download PDF

Info

Publication number
CZ281792B6
CZ281792B6 CS931626A CS162693A CZ281792B6 CZ 281792 B6 CZ281792 B6 CZ 281792B6 CS 931626 A CS931626 A CS 931626A CS 162693 A CS162693 A CS 162693A CZ 281792 B6 CZ281792 B6 CZ 281792B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
granules
coating
dosage form
drug
coated
Prior art date
Application number
CS931626A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Kenneth Evans
John Rhodes
Original Assignee
John Rhodes
Brian Kenneth Evans
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Rhodes, Brian Kenneth Evans filed Critical John Rhodes
Publication of CZ162693A3 publication Critical patent/CZ162693A3/cs
Publication of CZ281792B6 publication Critical patent/CZ281792B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli. Granule a kapsle jsou potaženy stejným nebo odlišným enterickým povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech. Entericky potažená kapsle přednostně uvolňuje granule do tenkého střeva a granule obsahují přednostně povlak, který zůstává v podstatě neporušen, dokud se granule nedostanou přinejmenším do ilea. Potom léková forma zajišťuje odložené uvolňované léčiva do tračníku. Vhodné povlakotvorné materiály jsou voleny ze souboru zahrnujícího polymery kyseliny akrylové nebo methakrylové a jejich estery typu Eudragitu. Jako léčivo přichází v úvahu typicky účinné léčivo, jako jsou topicky účinné steroidy, soli a komplexy vizmutu a zejména kyselina 5-aminosalicylová. ŕ

Description

Orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání
Oblast techniky
Vynález se týká orálně podávatelné farmaceutické dávkovači formy pro selektivní podávání léčiv do střev, zejména, ale nikoliv výlučně, podávání léčiv, jako například 5-aminosalicylové kyseliny (dále označované zkratkou 5-ASA) do ilea a/nebo tračníku za účelem léčby poruch tračníku.
Dosavadní stav techniky
Léčba střevních chorob obvykle vyžaduje dodávku léčiva na postižené místo. Je-li choroba v podstatě omezena na určitou část střev, jako například tračník při vředové kolitidě nebo Crohnově kolitidě, je žádoucí zaměřit podávání léčiva právě na tuto část, aby se dosáhlo optimální místní koncentrace léčiva. V této souvislosti je třeba uvést, že některá léčiva, jako je 5-ASA, jsou absorbována nebo inaktivována v tenkém střevě.
Formulace léčiva do konvenční kapsle nebo tablety pokryté enterickým povlakem pouze zabraňuje uvolňování léčiva, dokud se nedosáhne alkalického prostředí v tenkém střevě. Problém účinného a proveditelného zaměření léčiva na tračník nebyl vyřešen až do doby, kdy původci tohoto vynálezu navrhli potáhnout pevnou orální dávkovači formu tlustým povlakem aniontového polymeru s definovaným profilem rozpouštění při různých hodnotách pH (viz EP-A-0097651).
Bylo navrženo několik orálně podávatelných léčiv se zpožděným uvolňováním. Ke zpožděnému uvolňování může dojít v důsledku fyzikálních vlastností, které léková forma má nebo v důsledku chemických a fyzikálních vlastností derivátu léčiva. Výroba kapslí a tablet potažených povlakem, který se rozpadá a uvolňuje léčivo, když kapsle nebo tableta dojde do kyselého prostředí žaludku nebo alkalického prostředí tenkého střeva, je známa. Také je známa výroba kapsli a tablet potažených povlakem, který je propustný pro léčivo obsažené v kapsli nebo tabletě a který toto léčivo postupné uvolňuje.
V GB-A-1219026 (která byla publikována v lednu 1971) bylo navrženo ukládat jednotlivé částice léčiva do pomalu se rozpadající nebo pomalu se rozpouštějící pryskyřičné matrice s určitým specifickým profilem rozpouštění, za účelem získání orálně podávatelné lékové formy selektivně dodávající léčivo do tlustého střeva. Tato pryskyřice se volí tak, aby léčivo zůstalo v podstatě chráněno v pryskyřičné matrici v průběhu cesty částic žaludkem a tenkým střevem pacienta a tak, aby léčivo bylo v podstatě úplně uvolněno v době, kdy částice dojdou do tlustého střeva. Konkrétně se uvádí, že se druh a množství pryskyřice voli tak, že když se uložené léčivo vnese do Soll-Gershbergova rozmélňovacího zařízení ponořeného do simulované střevní kapaliny (vyrobené podle US Pharmacopoeia, svazek XVII, 1965, str. 919, ale modifikované tím, že neobsahuje žádný pankreatin) a zařízení se nechá pracovat za podmínek uvedených v popisu tohoto patentu, rozpustí se 2 až 12 % léčiva do jedné hodiny a 18 až 88 % léčiva do tří hodin od
-1CZ 281792 B6 vnesení lékové formy do této tekutiny. Dále se zdůrazňuje, že pryskyřice se volí tak, aby rychlost rozpouštění léčiva nebyla závislá na pH nýbrž na čase. Přednostní pryskyřicí je vysoce viskózní typ modifikované polyvinylacetátové pryskyřice (obchodné dostupné pod označeném Gelva^R^ C3-V30). Jako jiné specifické pryskyřice jsou uvedeny karboxylované polyvinylacetáty, kopolymery vinylových sloučenin s maleinanhydridem, kyselina polymethakrylová, kopolymery ethylenu s maleinanhydridem, ethylcelulóza, kopolymery kyseliny methakrylové s methylmethakrylátem, vosky a jejich směsi, včetně směsí s šelakem. Byly též publikovány tablety z uložených částic potažených standardním potahovacím roztokem obsahujícím acetoftalát celulózy.
Je možno si všimnout, že nosičový systém publikovaný v GB-A-1219026 je volen tak, aby k desintegraci nebo rozpouštění pryskyřice docházelo v průběhu cesty přípravku gastrointestinálním traktem. Časová závislost tohoto procesu činí nemožným omezit podávání léčiva do tračníku, poněvadž dochází k velkým variacím doby průchodu gastrointestinálním traktem, zejména žaludkem, mezi jednotlivými pacienty a v různých dobách i u jednoho pacienta. Zdá se, že tento nosičový systém nebyl v praxi uspokojivý, poněvadž původcům není znám žádný produkt tohoto typu, který by byl k dispozici ve Velké Británii nebo jinde.
Použití aniontových polymerů při výrobě povlaků pro kapsle, za účelem dosažení pozdrženého či odloženého uvolňování zapouzdřeného léčiva, je známo již mnoho let. Přinejmenším od roku 1974 je zejména známo použití aniontových kopolymerů kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové pro tyto povlakyi Takový kopolymer (dostupný od firmy Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo pod označením Eudragit^R^S), v němž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližně 1:2a který má střední molekulovou hmotnost 135 000 je, jak známo, nerozpustný v žaludeční šťávě a špatně rozpustný ve střevní šťávě, zatímco analogický kopolymer (dostupný od firmy Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo pod označením Eudragit^R^L), který se liší od výše uvedeného produktu pouze tím, že citovaný poměr má hodnotu přibližně 1 : 1, je sice také nerozpustný v žaludeční šťávě, ale snadno rozpustný ve střevní šťávě. Před vyvinutím vynálezu, který je předmětem EP-A-0097651 se takových kopolymerů obvykle používalo v množství zajišťujícím tloušťku povlaku 25 až 40 μπι. Kopolymeru, který je špatné rozpustný ve střevní šťávě se obvykle používalo pro snižování rozpouštěni (ve střevní šťávě) snadno rozpustného kopolymerů. S výjimkou vynálezu, který je předmětem EP-A-0097651 lze obecně konstatovat, že od povlaku aniontového polymeru na orální dávkovači formě bylo požadováno, aby se rozpouštěl ve vodném prostředí při hodnotě pH pod 7, obvykle v rozmezí od 5,5 do 7. Eudragit S se rozpouští při pH vyšším než 7, ale jak již bylo uvedeno, obvykle se ho používá ve směsi s Eudragitem L. Pokud je nám známo, takové směsi se vždy rozpouštějí při pH nižším než 7.
Salicylazosulfapyridin (který je rovněž znám pod označením sulfasalazin nebo salazopyrin a který je dále označován zkratkou SASP) se skládá ze sulfapyridinu vázaného k salicylátové skupině diazovazbou a již několik desetiletí se ho používá při léčbě ko
-2CZ 281792 B6 litidy, Crohnovy choroby, idiopatické proktitidy a chronické artritidy. Při orálním podání se SASP před tím, než dosáhne tračníku, absorbuje jen v omezeném rozsahu a teprve v tračníku se SASP působením azoreduktas vytvořených bakteriemi v tračníku štěpí na sulfapyridin a 5-ASA. Na základě studií A. K. A. Khana a dalších (The Lancet, 29. října 1977, str. 892) a jiných se ukázalo, že při léčbě choroby tračníku pomocí SASP je farmakologicky účinnou látkou 5-ASA. Zdá se, že sulfasalazin působí pouze jako chemický nosič dopravující 5-ASA do tračníku. Pokud se sulfapyridin a 5-ASA podají orálně, aniž by mezi nimi byla vytvořena azovazba, dojde k jejich téměř úplné absorpci v tenkém střevě, dříve než dojdou do tračníku.
V nedávných letech bylo učiněno několik návrhů, jak orálně podávat 5-ASA s vyloučením použití SASP za účelem snížení výskytu vedlejších účinků, které lze připsat sulfapyridinové skupině. Tak například v US-A-4190716 (publikované v únoru 1980) bylo navrhováno kovalentně vázat 5-ASA ke skeletu neabsorbovatelného farmako logicky vhodného organického polymeru obsahujícího větší počet aromatických kruhů prostřednictvím azovazeb přemosťujících aromatické atomy uhlíku a uhlík v poloze 5 látky 5-ASA.
V GB—A-2021409 (publikované v prosinci 1979) bylo navrhováno, aby byla 5-ASA podávána souběžné nebo současně s určitými sloučeninami na bázi kromoglykátu dvojsodného (dvojsodné soli kromoglykové kyseliny tj. l,3-bis(2-karboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropanu). Je zde zmínka o převedení 5-ASA na formu s pozdrženým či odloženým uvolňováním, které se provádí tak, že se některé nebo všechny částice či granule 5-ASA potáhnou pomalu rozpustnou nebo vyluhovatelnou polopropustnou vrstvou látky, jako je včelí vosk, karnaubský vosk, kyselina stearová nebo palmitová nebo cetylalkohol. Také je zde zmínka o potahování tablet potažené nebo nepotažené 5-ASA kontinuálním filmem materiálu, jako je šelak nebo acetoftalát celulózy, který je odolný a nepropustný pro žaludeční šťávy, ale který je susceptibilní vůči střevním sekrecím. Žádný z konkrétně uvedených nebo navržených materiálů v tomto popisu nemá však takový charakter, aby zabraňoval uvolňováni 5-ASA před příchodem do tračníku.
Ve WO-A-81/02671 (publikované v říjnu 1981) je navrhováno převedení 5-ASA do podoby tablety s odloženým uvolňováním nebo entericky rozpustné tablety a jako přednostní povlakotvorný materiál se zde uvádí ethylcelulóza. Žádné jiné povlakotvorné materiály než deriváty celulózy se zde neuvádějí a jako substrát pro potahování jsou zde uvedeny granule, narozdíl od tablet nebo jiných pevných orálních dávkovačích forem. Účelem povlaku je zajišťovat odložené uvolňováni 5-ASA v tenkém a tlustém střevě.
V EP-A-0040590 (publikované v listopadu 1981) je navrženo potahování jádra z 5-ASA potahovacím materiálem, který přinejmenším obsahuje a) 10 až 85 % hmotnostních aniontového karboxylového polymeru, který se rozpouští pouze nad pH 5,5 a b) 15 až 90 % hmotnostních vodorozpustného akrylového polymeru substituovaného kvaterními amoniovými skupinami. Uvádí se zde, že tloušťka povlaku by měla obvykle být 3 až 60, přednostně 10 až 30 μιη a že jako složka aniontového karboxylového polymeru, tedy složka a) jsou vhodné polymery kyseliny methakrylové zčásti esterifikované methanolem. V příkladech je popsáno použití složky a), která se
-3CZ 281792 B6 skládá z Eudragitu L a směsi Eudragitu L s Eudragitem S. Ve všech případech se tyto povlaky rozpouštějí při hodnotě nižší než 7. Potažená tělíska se podle EP-A-0040590 potom včleňují do dávkovačích jednotek, které obvykle obsahují přinejmenším 10 povlečených tělísek. V odůvodněni, proč se používá potahovacího systému tohoto složení, se uvádí, že změna pH z kyselého na neutrální v pyloru spouští změnu fyzikálního stavu povlaku mající za následek postupné uvolňování 5-ASA, které je odloženo o předem určenou dobu, v průběhu níž by se měl přípravek dostat do tračníku. Ačkoliv doba průchodu tenkým střevem je poměrné stálá, přece jen kolísá od 2 do 5 hodin, a proto tento nosičový systém spolehlivě nezajišťuje uvolnění 5-ASA právě v tračníku.
V EP-A-0097651 (publikované v únoru 1983 jako WO-A-8300435) bylo publikováno, že lze 5-ASA spolehlivě podat právě do tlustého střeva, zejména tračníku, jednoduše tím, že se pevná orální dávkovači forma potáhne vrstvou aniontového polymeru o tloušťce 60 až 150 μπι, která je nerozpustná v žaludeční šťávě a ve střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustná ve střevní šťávě tračníku, což zajišťuje, že orální dávkovači forma zůstává neporušena da té doby než dojde do tračníku. Tento nosičový systém pro 5-ASA se od dříve zmíněných nosičových systémů liší tím, že k rozpouštění nebo desintegraci nedochází dříve než se potažená dávkovači forma dostane do tračníku. Zejména nedochází v podstatě k žádnému vyluhování 5-ASA za tračníkem u normálního pacienta. Tento nosičový systém není omezen na 5-ASA, nýbrž se ho může používat i s jinými léčivy, jako je prednisolonmethasulfobenzoát, u něhož je požadováno zaměření na tračník.
Přípravek na bázi 5-ASA podle EP-A-0097651 je sice ve velkém a stále se zvyšujícím rozsahu používán při léčbě vředové kolitidy nebo Crohnovy kolitidy, ale nicméně existují situace, kdyby bylo žádoucí vyhnout se uvolnění velkého bolu 5-ASA nebo jiného léčiva v tračníku a dosáhnout dodávky léčiva v menších množstvích formou uvolňováni zahrnující plato místo rychlé píkové absorbce, k níž dochází uvolněním bolu, aby se tak snížilo riziko místního podrážděni. Dále by bylo žádoucí vyvinout pružnější uvolňovací systém, který by umožňoval zacílené uvolňování v tenkém střevě místo v tračníku. V souvislosti s vynálezem byla zkoumána možnost nalézt alternativní lékové formy pro cílené zaměření léčiv do střev. Přitom se zjistilo, že tento úkol lze úspěšně splnit tím, že se potažená orální dávkovači forma podle EP-A-0097651 nahradí individuálně potaženými granulemi umístěnými v entericky potažené kapsli.
Podstata vynálezu farmaceutická dávléčiva, například
Předmětem vynálezu je orálně podávatelná kovací forma pro selektivní podávání 5-aminosalicylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo esteru, topicky účinného steroidu nebo soli nebo komplexu vizmutu, do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli, jež je potažena povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, polyvinylacetát-ftalát a/nebo kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, jejíž podstata spočívá v tom, že také granule jsou potaženy výše uvedeným povlakotvorným mate a který nezávisle zahrnuje
-4CZ 281792 B6 riálem, přičemž povlakotvorné materiály na granulích a kapsli jsou shodné nebo se od sebe liší.
V přednostním provedení je předmětem vynálezu orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva do tlustého střeva, zahrnující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, jejíž podstata spočívá v tom, že granule jsou potaženy povlakem, který zůstává v podstatě neporušen do té doby, než se potažené granule dostanou přinejmenším do ilea. Tato forma potom přednostně zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.
Ve zvláště výhodném provedení je předmětem vynálezu orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva do tračníku, zahrnující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, jejíž podstata spočívá v tom, že granule jsou potaženy povlakotvorným materiálem, tvořeným aniontovým polymerem, který je nerozpustný v žaludeční šťávě a střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustný ve střevní šťávě tračníku, takže povlak na uvolněných potažených granulích zůstává v podstatě neporušen do té doby, než se granule dostanou přinejmenším do ilea. Tato forma potom přednostně zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.
Vynález je sice zaměřen zejména na 5-ASA, ale může se ho používat pro zacílené dodávání jakéhokoliv léčiva, zejména topicky účinného léčiva do střev. Konkrétně nalézá uplatnění při podávání topicky aktivních steroidů, jako je prednisolonmethasulfobenzoát do ilea a/nebo tračníku. Z jiných léčiv, která lze podávat za použití lékové formy podle vynálezu je možno uvést soli nebo komplexy vizmutu, například komplexy vizmutu s karbomery. V dávkovači formě podle vynálezu bude konkrétně použité léčivo přítomno ve vhodném jednotkovém dávkovém množství. Toto množství je odborníkům známo nebo je lze snadno zjistit. V mnoha případech budou konkrétní množství pravděpodobně nižší než množství, která se v současné době podávají pomocí konvenčních dávkovačích forem s odloženým či pozdrženým uvolňováním, díky vysoké specifičnosti dávkovači formy podle vynálezu pro daný orgán.
V dávkovači formě podle vynálezu je léčivo přítomno v granulované formě. Granule mají účelně průměr 0,25 až 4 mm, obvykle 0,25 až 2,5 mm, zejména 0,4 až 1,5 mm a zvláště pak asi 0,6 mm.
Povlak je možno na granule nanášet jakoukoliv vhodnou potahovaci technikou. Zejména je možné použít obvyklých potahovacích technik jako je sprejové nanášení nebo nanášení v míse (viz například Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release Pharma International 1/2 (1975) 3.) Povlak se přednostně nanáší z vodné suspenze.
Jako povlakotvorného materiálu pro granule se může použít jakéhokoliv vhodného materiálu, například acetoftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózy nebo polyvinylacetátftalátu. Přednostním povlakotvorným materiálem je však aniontový polymer, zejména polymer, jehož profil rozpouštění je uveden v EP-A-0097651, jehož se popřípadě používá ve směsi s neutrálním nerozpustným, ale propustným polymerem. Z aniontových polymerů se v současné době dává přednost aniontovým karboxylovým
-5CZ 281792 B6 polymerům, t j . polymerům, v nichž jsou aniontovými skupinami přinejmenším převážně volné karboxylové a/nebo esterifikované karboxylové skupiny. Z aniontových polymerů se obzvláštní přednost dává akrylovým polymerům a vůbec největší přednost se dává polymerům kyseliny methakrylové, které jsou zčásti esterifikované methanolem, v nichž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližné 1:1 (tj. Eudragitu L) nebo ještě lépe asi 1 : 2 (tj. Eudragitu S). Jako neutrální nerozpustné ale propustné polymery je možno přednostně uvést polymery akrylových esterů, zejména kopolymer methylmethakrylátu s ethylakrylátem. Molární poměr aniontového polymeru k neutrálnímu polymeru je v rozmezí od 5 : 1 do 1 : 5, zejména od 3 : 1 do 1 : 3 a nejvýhodněji od 1 : 1 do 1 : 3.
Tloušťka povlaku, který je třeba na granulích zhotovit, bude závislá na rozpouštécím profilu konkrétního povlakotvorného materiálu a možná také na rozpouštécím profilu enterického povlaku kapsle. Optimální tloušťku konkrétního povlaku, které je zapotřebí u konkrétní dávkovači formy podle vynálezu však může snadno stanovit běžný odborník v tomto oboru metodou zkoušky a omylu. Za použiti vodné disperze kyseliny polymethakrylové částečně esterifikované methanolem typu Eudragitu S ve směsi s kopolymerem methylmethakrylátu s ethylakrylátem bude množství povlakotvorného materiálu obvykle v rozmezí od 15 do 30 %, s výhodou od 20 do 25 % (počítáno jako hmotnost sušiny, vztažená na nepotaženou granuli).
Povlak může a obvykle bude obsahovat změkčovadlo a snad i jiné přísady do povlaků, jako jsou barvicí látky, látky udělující lesk, mastek a/nebo stearan hořečnatý, jak je to dobře známo v oboru výroby povlaků. Aniontové polymery na bázi karboxylových akrylových polymerů budou zejména obsahovat obvykle 10 až 25 % hmotnostních zmékčovadla, zejména diethylftalátu, přestože přítomnost takového zmékčovadla nemusí být nutná, když se pro potahování používá vodné suspenze.
Kapslí, do níž se potažené granule ukládají, bude bud měkká želatinová kapsle, nebo přednostně tvrdá želatinová kapsle, i když lze použít i jiných kapslí, které se rozpustí v tenkém střevě. Kapsle je potažena enterickým povlakem, který ji chrání v průběhu průchodu žaludkem. Může se použít jakéhokoliv konvenčního enterického povlakotvorného materiálu, který je rozpustný v tenkém střevě, například acetoftalátu celulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy nebo nejprve ethylcelulózy a potom polyvinylacetátftalátu. Přednostně se však používá aniontového polymeru s vhodným profilem rozpouštění. V současné době se dává přednost aniontovým karboxylovým polymerům, tj. polymerům, v nichž jsou aniontové skupiny přinejmenším převážně tvořeny volnými karboxylovými a/nebo esterifikovanými karboxylovými skupinami. Obzvláštní přednost se pak dává akrylovým polymerům a vůbec největší přednost se v současné době dává kyselině polymethakrylové, která je zčásti esterifikována methanolem, v níž je poměr volných karboxylových skupin k esterovým skupinám přibližné 1 : 1 (tj. Eudragitu L) .
Enterický povlak může a obvykle bude obsahovat změkčovadlo a snad i jiné přísady do povlaků, jako jsou barvicí přísady, činidla poskytující lesk, mastek a/nebo stearan hořečnatý, jak je
-6CZ 281792 B6 to v oboru potahování dobře známo. Aniontové karboxylové akrylové polymery budou zejména obsahovat obvykle 10 až 25 % hmotnostních změkčovadla, zejména diethylftalátu.
Pro nanášení enterického povlaku se může používat konvenčních potahovacích technik, jako například sprejového nanášení nebo nanášení v míse (viz například D. Dreher Film coating on acrylic resin basic for dosage forms with controlled drug release Pharma International 1/2 (1975) 3.)
Přehled obrázků na výkresu
Na obr. 1 je znázorněn graf závislosti uvolňováni 5-ASA z lékových forem podle vynálezu na hodnotě pH prostředí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vyrobí se granule o velikosti v rozmezí 0,5 až 2,1 mm pěchováním za sucha a následujícím protlačováním tabletové hmoty s obsahem 5-ASA přes síto. Granule se potom sprejovým nanášením opatří povlakem vodné suspenze v množství 20 až 25 % (přírůstek sušiny vztažený na hmotnost nepotažené granule) směsi Eudragitu S100 a Eudragitu NE 30 D (Róhm Pharma GmbH, Darmstadt, Německo) v poměru 3 : 7. Eudragit S100 je kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu v poměru 1 : 2 a má práškovou formu a Eudragit NE 30 D je ve formě 30% vodné disperze kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu v poměru 2:1.
Výsledné granule mají následující složení:
látka 20% povlak 25% povlak
5-ASA 59,1 g 55,8 g
laktóza 11,3 g 10,7 g
Povidone (tj. polyvinylpyrrolidon) 1,3 g 1,2 g
Explotab (sodná sůl glykolátu škrobu) 2,7 g 2,5 g
stearan hořečnatý 0,9 g o,9 g
mastek 9,2 g 10,6 g
Eudragit S100 4,6 g 5,4 g
Eudragit NE 30 D 10,8 g 12,7 g
protipénová emulze SE 2 o,i g o,i g
celkem 100,0 g 100,0 g
Každá z dávek potažených granuli se odděleně uloží do tvrdých želatinových kapslí velikosti 00 (LOK-CAP, Eli Lilly) v množství 400 mg granulí na kapsli. Kapsle se potom sprejovým nanášením opatří povlakem povlakotvorného roztoku následujícího složeni v množství 150 μπιΐ na kapsli:
-7CZ 281792 B6
Eudragit L prášek3 g diethylftalát 0,75ml silikonová tekutina 200 cs 0,75ml aceton do 100 ml
Sedmi zdravým dobrovolníkům se potom naslepo podávají při třech různých příležitostech jednotkové dávky obsahující a) 8 tablet entericky potažených sulfasalazinových tablet o hmotnosti 500 mg, b) 8 entericky potažených kapslí obsahujících granule 5-ASA potažené 20 % Eudragitu a c) 8 entericky potažených kapslí obsahujících granule 5-ASA potažené 25 % Eudragitu. Po podání se měří hladina 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru v různou dobu a zároveň se také měří celkové množství 5-ASA a N-acetyl-5-ASA vyloučené močí. Střední hodnoty se zaznamenají a jsou uvedeny v tabulkách 1 až 3. Ve všech případech se těmto hodnotám přidělí 3 signifikantní čísla, z nichž číslo 0 znamená množství nižší než 2 ng/mg. Používá se následujících zkratek:
Tmax d°ba, P° níž se dosáhne maximální koncentrace v séru (v hodinách), mediánové a interquarciální rozmezí cmax dosažená maximální koncentrace v séru (ng/ml)
AUC plocha pod křivkou závislosti koncentrace v séru na době (50 h; ng.h/ml) Thalf odhadnutý biologický poločas eliminace
KE odhadnutý první řád rychlostní konstanty eliminace
Tabulka 1
Průměrná hladina 5-ASA (ng/ml) v séru sedmi dobrovolníků po podání tří různých lékových forem
doba (h) 5-ASA 20% Sulfasalazin 5-ASA 25%
0 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
2 9 ± 7 0 ± 0 1 ± 0
3,5 102 ± 88 0 ± 0 70 ± 40
5 227 + 142 7 ± 4 155 ± 65
6,5 153 ± 101 30 ± 19 54 ± 22
8 193 ± 108 30 ± 15 73 ± 37
9,5 143 ± 104 49 ± 19 37 ± 15
12 17 ± 7 61 ± 29 17 ± 9
15 38 ± 23 99 ± 31 22 ± 15
26 56 ± 28 43 ± 23 4 ± 3
36 19 ± 10 12 ± 9 10 ± 10
50 6 + 4 1 ± 1 14 ± 14
T Xmax 6,5(3,1-13,6) 15(6,5-15) 5(3,8-6,9)
cmax 400 ± 142 102 ± 32 215 ± 54
AUC 2 480 ± 450 1 610 ± 664 1 080 ± 299
Thalf 7,2 ± 3,0 19,4 ± 12,9 1,7 ± 0,6
KE 0,2 ± 0,1 0,1 ± 0,04 0,7 ± 0,3
-8CZ 281792 B6
Tabulka 2
Průměrná hladina N-Ac-5-ASA (ng/ml) v séru sedmi dobrovolníků po podání tří různých lékových forem
doba (h) 5-ASA 20% Sulfasalazin 5-ASA 25%
0 0 ± 0 0 ± 0 0 ± 0
2 90 ± 53 0 ± 0 9 + 9
3,5 383 ± 267 18 ± 17 258 ± 113
5 756 ± 388 97 ± 52 473 ± 174
6,5 714 ± 280 186 ± 84 410 ± 93
8 650 ± 228 343 ± 134 453 ± 77
9,5 545 ± 205 391 ± 117 436 ± 69
12 417 ± 119 556 ± 88 440 ± 151
15 425 + 184 763 ± 151 355 ± 86
26 590 ± 124 505 ± 130 182 ± 40
36 389 ± 140 285 ± 117 169 ± 72
50 188 ± 92 191 ± 133 125 ± 92
T ΪΠ3Χ 26(6,1-26) 15(13,3-17,8) 8(5-9,5)
c πΊΑ Y 1 420 ± 296 841 ± 153 822 ± 112
Αϋδ 21 300 ± 2 270 18 400 ± 3 820 11 800 ± 2 090
Thalf 10,8 ± 2,4 60,1 ± 50,1 12,8 ± 4,5
0,1 ± 0,02 0,1 ± 0,02 0,1 ± 0,01
Tabulka 3
Průměrné vylučování 5-ASA a N-Ac-5-ASA (ng/ml) močí u sedmi dobrovolníků po podávání tří různých lékových forem
5-ASA 20% Sulfasalazin 5-ASA 25%
5-ASA N-AC-5-ASA 5,35 ± 2,59 194 + 24 0 ± 0 170 ± 35 1,40 ± 0,35 129 ± 29
Jak je zřejmé z tabulek, průměrná koncentrace 5-ASA v séru je nižší než průměrná koncentrace jejího acetylovaného metabolitu po orálním požití všech tří přípravků. Špičkové koncentrace 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru se dosáhne dříve s oběma kapslemi s obsahem 5-ASA, ve srovnání se sulfasalazinem. Po podání kapsle obsahující 5-ASA potaženou 20 % Eudragitu dochází však ke druhému nárůstů jak koncentrace 5-ASA, tak koncentrace 5-acetyl-5-ASA v séru po 15 hodinách, přičemž dosažená hladina je potom podobná jako v případě sulfasalazinu.
Tyto výsledky naznačují, že po požití kapslí s 5-ASA je ve srovnání se sulfasalazinem k dispozici více 5-ASA pro časnou absorpci. Časné píky v případě obou kapslí odpovídají léčivu absorbovanému v tenkém střevě po rozpuštěni kapsle potažené Eudragitem L. Jiné granule dosáhnou terminálního ilea a proximálního tračníku, kde lze očekávat při pH nad 7 další uvolnění léčiva. To se projeví druhým nárůstem koncentrace 5-ASA a N-acetyl-5-ASA v séru po 15 hodinách po požití kapsle obsahující 5-ASA potaženou 20 % Eudragitu.
_9_
Uvolnění volné 5-ASA v proximálním tenkém střevě nebo podstatné uvolnění léčiva v jedné oblasti ileální nebo ileo-caecální plochy může vést k vysoké píkové hladině 5-ASA nebo jejích metabolitů v séru, což způsobuje, že je k dipozici méně léčiva pro topický účinek v tračníku. Systém potažené granule/potažené kapsle podle tohoto vynálezu dodává 5-ASA do distálního tenkého střeva, omezuje náhlé uvolnění volné sloučeniny a způsobuje, že léčivo je k dispozici pro absorbci delší dobu, než je tomu v případě sulfasalazinu.
Příklad 2
Potahovací postup pro granule z příkladu 1 se opakuje za použití 12 %, 16 %, 20 %, 22 % a 25 % potahovací směsi. Rozpouštění potažených granulí se zkouší pomocí standardního rozpouštěcího systému s průtočnou buňkou, v němž se automaticky mění pH v předem určených intervalech. Potažené granule jsou vystaveny pH
1.2 po dobu 2 hodin, potom pH 6,4 po dobu 1 hodiny a nakonec pH
7.2 po dobu 1 hodiny. 5-ASA se stanovuje spektrofotometríčky a naměřené výsledky jsou uvedeny na obr. 1.
Jak je zřejmé, ovlivňuje pH uvolňování léčiva z granulí potažených lakovou látkou v množství alespoň 16 % (vztaženo na sušinu) .
Při obsahu lakové látky 20 % (vztaženo na sušinu) je podíl 5-ASA uvolněný po 2 hodinách při pH 1,2 7,8 %, ve srovnání s 18,5% podílem, který se uvolní po 1 hodině při pH 6,4 a 77,8% podílem po 1 hodině při pH 7,2 (procenta jsou kumulativní). Při obsahu lakové látky 25 % (vztaženo na sušinu) se dosáhne odpovídajících procentických podílů uvolněné 5-ASA, které mají hodnotu 3,6, 10 a 48 %.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orálně podávatelná farmaceutická dávkovači forma pro selektivní podávání léčiva, například 5-aminosalicylové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo esteru, topicky účinného steroidu nebo soli nebo komplexu vizmutu, do střev, zahrnující větší počet granulí léčiva obsažených v kapsli, jež je potažena povlakotvorným materiálem, který se rozpouští ve střevech a který nezávisle zahrnuje acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, polyvinylacetát-ftalát a/nebo kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, vyznačující se tím, že také granule jsou potaženy výše uvedeným povlakotvorným materiálem, přičemž povlakotvorné materiály na granulích a kapsli jsou shodné nebo se od sebe liší.
  2. 2. Dávkovači forma podle nároku 1, obsahující větší počet granulí léčiva umístěných v entericky potažené kapsli uvolňující granule do tenkého střeva, vyznačující se tím, že granule jsou potaženy povlakem, který zůstává neporušen do té doby, než se potažené granule dostanou přinejmenším do
    -10CZ 281792 B6 ilea.
  3. 3. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak zajišťuje odložené uvolňování léčiva do tračníku.
  4. 4. Dávkovači forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že povlak granulí obsahuje aniontový polymer, který je nerozpustný v žaludeční šťávě a střevní šťávě při pH nižším než 7, ale rozpustný ve střevní šťávě tračníku, takže na uvolněných potažených granulích zůstává neporušen do té doby, než se granule dostanou přinejmenším do ilea.
  5. 5. Dávkovači forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že povlak zajišťuje odložené uvolňování léčiva v tračníku.
  6. 6. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem je 5-aminosalicylová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo ester.
  7. 7. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivem je topicky účinný steroid nebo sůl nebo komplex vizmutu.
  8. 8. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že poměr volných kyselinových skupin k esterovým skupinám v polymeru kyseliny methakrylové, a methylmethakrylátu je 1 : 2.
  9. 9.
    Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující tím, že kapsle je tvořena tvrdou želatinovou kapslí.
  10. 10. Dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že povlak kapsle je tvořen kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu.
  11. 11. Dávkovači forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že povlak kapsle je tvořen kopolymerem kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, v němž je poměr volných kyselinových skupin k esterovým skupinám 1:1.
CS931626A 1991-02-22 1992-02-21 Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev CZ281792B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9103795A GB2253346A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ162693A3 CZ162693A3 (en) 1994-10-19
CZ281792B6 true CZ281792B6 (cs) 1997-01-15

Family

ID=10690451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS931626A CZ281792B6 (cs) 1991-02-22 1992-02-21 Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5401512A (cs)
EP (1) EP0572486B1 (cs)
JP (1) JP2958116B2 (cs)
KR (1) KR100220322B1 (cs)
AT (1) ATE129893T1 (cs)
AU (1) AU652032B2 (cs)
CA (1) CA2104686C (cs)
CZ (1) CZ281792B6 (cs)
DE (1) DE69205971T2 (cs)
DK (1) DK0572486T3 (cs)
ES (1) ES2079183T3 (cs)
FI (1) FI105255B (cs)
GB (1) GB2253346A (cs)
GE (1) GEP19971086B (cs)
GR (1) GR3018455T3 (cs)
HU (1) HU219449B (cs)
IE (1) IE74225B1 (cs)
IL (1) IL101036A (cs)
IN (1) IN179089B (cs)
NO (1) NO307405B1 (cs)
NZ (1) NZ241687A (cs)
WO (1) WO1992014452A1 (cs)
YU (1) YU17892A (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69229710T2 (de) * 1991-11-15 2000-03-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Esterbindung enthaltende Polymere für pharmazeutische Zubereitungen
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
US6166024A (en) 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
US20040018236A1 (en) * 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
GB2300807B (en) * 1995-05-15 1999-08-18 Tillotts Pharma Ag Oral dosage forms of omega-3 polynunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease
AUPN327695A0 (en) * 1995-05-30 1995-06-22 Chemeq Pty. Limited Chemotherapeutic compositions
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5908912A (en) * 1996-09-06 1999-06-01 Ppg Industries Ohio, Inc. Electrodepositable coating composition containing bismuth and amino acid materials and electrodeposition method
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
PT1126826E (pt) * 1998-11-02 2008-11-25 Elan Pharma Int Ltd Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20090297597A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Gary Liversidge Modified Release Ticlopidine Compositions
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US6962717B1 (en) 1999-01-29 2005-11-08 Disphar International B.V. Pharmaceutical compositions
ITMI991316A1 (it) * 1999-06-14 2000-12-14 Cip Ninety Two 92 S A Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
EP2269587A1 (en) 1999-10-29 2011-01-05 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6638532B2 (en) 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6632453B2 (en) 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6627222B2 (en) 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
AU3984101A (en) 2000-02-24 2001-09-03 Advanced Pharma Inc Antibiotic and antifungal compositions
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6669948B2 (en) 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6667042B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6610328B2 (en) 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
IT1318376B1 (it) * 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7105174B2 (en) * 2000-10-13 2006-09-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
RU2253452C2 (ru) 2000-10-30 2005-06-10 Эро-Селтик С.А. Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US6887492B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Leiner Health Services Corp. Magnesium plus interactive agent delivery
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US20020197314A1 (en) 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
FR2830446B1 (fr) * 2001-10-09 2004-02-06 Univ Pasteur Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon
US8282955B2 (en) 2001-10-15 2012-10-09 Ferring B.V. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US20040114368A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Shyu Shing Jy Light device having rotatable or movable view
JP2007523664A (ja) * 2003-04-23 2007-08-23 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 医薬組成物用サシェ
AU2004258944B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) * 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004264939A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Robust pellet
EP1653924A4 (en) 2003-08-12 2009-09-09 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED
US8246996B2 (en) * 2003-08-29 2012-08-21 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
CA2550983C (en) * 2003-12-24 2013-09-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Enhanced absorption of modified release dosage forms
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
KR101222281B1 (ko) 2004-03-29 2013-01-28 가르파마 컴퍼니 리미티드 신규 갈렉틴 9 개변체 단백질 및 그 용도
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
LT1799196T (lt) 2004-10-08 2016-09-12 Forward Pharma A/S Kontroliuojamo atpalaidavimo farmacinė kompozicija, apimanti fumaro rūgšties esterį
US20060121112A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceutical composition
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US20060222700A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 Groenewoud Pieter J Tablet and capsule form of liquid active ingredient
CN101184477A (zh) * 2005-04-12 2008-05-21 依兰药物国际有限公司 治疗细菌感染的含头孢菌素控释组合物
US20100136106A1 (en) * 2005-06-08 2010-06-03 Gary Liversidge Modified Release Famciclovir Compositions
US8865197B2 (en) * 2005-09-06 2014-10-21 Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
US20100136125A1 (en) * 2006-12-28 2010-06-03 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease
WO2009049160A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Takeda Pharmaceuticals North America Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
JP2013508428A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 トーマス・ジュリアス・ボロディ 新規な腸の併用療法
BR112014024159A2 (pt) 2012-03-29 2017-06-20 Therabiome Llc Formulações de vacina oral específicas do local gastrintestinal , ativas no íleo e apêndice.
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
CN105188677A (zh) 2013-03-13 2015-12-23 特瑞斯制药股份有限公司 苯佐那酯调释固体片剂和胶囊剂
US9180104B2 (en) 2013-03-13 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
JP6464142B2 (ja) 2013-03-14 2019-02-06 セラバイオーム，エルエルシー プロバイオティクス生物及び／又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー
MX2015012074A (es) 2013-03-15 2016-05-10 Warner Chilcott Co Llc Composicion farmaceutica de mesalamina con multiples elementos de dosis para viabilidad de administracion reducida.
WO2018013957A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Greco Chad Hybrid formulation of responsive polymeric nanocarriers for therapeutic and diagnostic delivery

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2021409B (en) * 1977-05-25 1982-09-22 Fisons Ltd Pharmaceutical composition
US4250166A (en) * 1977-05-27 1981-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin
FR2426477A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-21 Monsanto Co Composition de retardement d'incendie comprenant notamment du sulfate d'ammonium et un ether carboxyalkylique ou hydroxyalkylique d'un polygalactomannane
WO1981002671A1 (en) * 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
SE8003805L (sv) * 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
ZA825384B (en) * 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IL92343A0 (en) * 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
DK0386967T3 (da) * 1989-03-10 1995-11-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Coatingmateriale til styring af lægemiddelafgivelse i langtidsvirkende formuleringer
JPH0334929A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与用組成物
US5260071A (en) * 1989-12-18 1993-11-09 Lemelson Jerome H Drug units and methods for using same
JPH064531B2 (ja) * 1990-06-04 1994-01-19 アイセロ化学株式会社 大腸崩壊性硬質カプセル

Also Published As

Publication number Publication date
EP0572486B1 (en) 1995-11-08
IL101036A0 (en) 1992-11-15
ES2079183T3 (es) 1996-01-01
JPH06505246A (ja) 1994-06-16
NZ241687A (en) 1993-09-27
GEP19971086B (en) 1997-12-02
HU9302379D0 (en) 1993-11-29
EP0572486A1 (en) 1993-12-08
AU1279592A (en) 1992-09-15
IE74225B1 (en) 1997-07-16
KR100220322B1 (ko) 1999-09-15
ATE129893T1 (de) 1995-11-15
FI105255B (fi) 2000-07-14
GB9103795D0 (en) 1991-04-10
DE69205971T2 (de) 1996-04-11
GB2253346A (en) 1992-09-09
HUT65914A (en) 1994-07-28
NO932979D0 (no) 1993-08-20
NO932979L (no) 1993-08-20
IN179089B (cs) 1997-08-23
YU17892A (sh) 1994-12-28
NO307405B1 (no) 2000-04-03
US5401512A (en) 1995-03-28
KR930702963A (ko) 1993-11-29
GR3018455T3 (en) 1996-03-31
IE920548A1 (en) 1992-08-26
WO1992014452A1 (en) 1992-09-03
CA2104686C (en) 2000-05-02
IL101036A (en) 1996-05-14
HU219449B (hu) 2001-04-28
FI933680L (fi) 1993-08-20
FI933680A0 (fi) 1993-08-20
DE69205971D1 (de) 1995-12-14
DK0572486T3 (da) 1995-12-11
CA2104686A1 (en) 1992-08-23
JP2958116B2 (ja) 1999-10-06
AU652032B2 (en) 1994-08-11
CZ162693A3 (en) 1994-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281792B6 (cs) Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev
JP6815358B2 (ja) 時限パルス放出システム
JP3194974B2 (ja) 標的制御釈放薬剤
JP3902229B2 (ja) 結腸デリバリー用の、多腸溶ポリマー被覆物を有する医薬投与形態
CA2337046C (en) Sustained release pharmaceutical preparation
USRE42096E1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system
JP4216912B2 (ja) 結腸送逹のための多層腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態
RU2744576C2 (ru) Пероральные фармацевтические композиции месалазина
JP2011500552A (ja) 胃腸障害を処置するための医薬用組み合わせおよび組成物
US11744803B2 (en) PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
EP4340847A1 (en) Composition of mesalazine enteric tablet formulation
JP2022511119A (ja) 遅延放出製剤を製造する方法
AU732210B2 (en) Colonic delivery of weak acid drugs
Kaur et al. Recent approaches for colon drug delivery
RU2412694C2 (ru) pH-КОНТРОЛИРУЕМЫЕ СИСТЕМЫ ИМПУЛЬСНОЙ ДОСТАВКИ, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
TR2023014802T2 (tr) Mesalazi̇n enteri̇k tablet formülasyon bi̇leşi̇mi̇
Shah et al. Enteric coating for colonic delivery
JP2017203031A (ja) ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法
HK40005191B (en) Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide
JP2016040307A (ja) ｐＨ制御パルス送達システム、その調製法及び使用法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110221