JPH06505246A - 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤本発明は、薬物を腸に投与する方法に関 し、その具体的な適用は−これに専ら限らないが−１たとえば５−アミノ−サリ チル酸（以下、５−ＡＳＡと称する）などの薬物を空部および／または結腸に投 与することにより結腸疾患を治療することである。

腸の疾患の治療には、通常は薬物を罹患部位に送達させることが要求される。当 該疾患が、たとえば潰瘍性結腸炎またはクローン結腸炎における結腸などのよう に腸の特定の部分に本質的に限定されている場合は、当該薬物の濃度を局所的に 最適濃度としかつこのような最適濃度を制御するために、薬物を当該部分に投与 することを目標とすることが望ましい。こうすることによって、薬物の中には、 例えば５−ＡＳＡなどのように小腸内で吸収されたりまた不活性化されるものが ある。

ある薬物を通常の腸溶性コーティング処理したカプセルまたは錠剤に調合し、製 剤化しても、当該薬物の放出がただ単に小腸のアルカリ性雰囲気に到達するまで 防止されるに過ぎない。当該薬物を有効カリ実行可能な態様で結腸にまでターゲ ット送達させるという問題は、本発明者等によって固形の経口製剤をｐＨ依存溶 解特性を特定したアニオン性ポリマーから成る分厚いコーテイング膜で被覆する ことが提案されて初めて、解決されたのである。

（ＥＰ−Ａ−００９７６５１を参照）。

経口投与可能な薬物の”遅延放出性”製剤としては、幾つかのものがこれまでに 提案されている。このような遅延放出は、製剤の物理的性質または当該薬物の誘 導体の物理的かつ化学的性質に起因する可能性がある。カプセルや錠剤が胃の酸 性雰囲気または小腸のアルカリ性雰囲気に到達したときに、崩壊して薬物を徐々 に放出するコーテイング膜をカプセルや錠剤に設けることは公知である。同様に 、封入されている薬物に対して透過性を有するかまたは薬物を通過させて徐々に 放出させるようなコーテイング膜を、カプセルや錠剤に設けることも知られてい る。

特定の溶解特性を有し、崩壊や溶解が緩徐である樹脂マトリ・ソクスの中に薬物 の粒子を個別に埋没せしめ、か（して薬物を大腸にまで選択的に投与するための 経口投与可能な製剤処方を提供することが、ＧＢ−Ａ−１２１９０２６において 提案されている。このような樹脂の選択は、粒子が患者の胃や小腸を通過してい る間は当該薬物はその樹脂マトリックスの内部で実質的に保護された状態にある が、粒子が大腸に到達した時点では薬物は実質的に完全に露出するように行われ るのである。具体的には、この樹脂の性質と量とは、以下のようにして選択され る：即ち、埋没処理した薬物を一定量シュトールーゲルシュベルク崩壊装置（Ｓ ｔｏｌｌ−Ｇｃｒｓｈｂｅｒｇ　ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　ａｐｐａｒａ ｔｕｓ）に入れ、シミュレートした腸液（アメリカ薬局方、ＸＶＩＩ巻、１９６ ５．９１９ページ。ただし、パンクレアチンを含めずに方法を変えた）に浸漬し 、本特許明細書に記載したように操作したとき、２ないし１２９６の薬物が、腸 液中への該製剤導入後１時間以内に溶解し、また１８％ないし８８％の薬物が、 前記導入後３時間以内に溶解するものであること；当該樹脂は薬物の溶解速度が ｐＨ依存性ではなく、時間依存性であるように選択するものである、ということ を特記しておく。好ましい樹脂は、高粘度タイプの変成酢酸ビニル樹脂（登録商 標”ゲルバ（Ｇｅｌｖａ）”Ｃ３−Ｖ２Ｏとして市販）であり、その他の特定の 樹脂としては、カルボキシル化ポリ酢酸ビニル、ポリビニル／無水マレイン酸／ コポリマー、ポリ（メタアクリル酸）、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、 エチルセルロース、メチルアクリル酸／メチルメタアクリル酸エステルコポリマ ー、ワックス類およびセラックとの混合物などを包含するこれらの混合物である 。セルロースーアセテートーフタール酸エステルを含む標準コーティング溶液で 被覆したこのような埋没処理粒子の錠剤が、報告されている。

ＧＢ−Ａ−１２１９０２６において開示されたキャリアー系は、製剤が胃腸管を 通過するに応じて、当該樹脂が崩壊又は溶解する際の速度に依存していることが 、理解されるであろう。時間依存性であれば、当該薬物の投与を結腸に限定する ことは不可能となる。その理由は、胃腸管を通過する時間、特に胃を通過する時 間が、患者間にみならず、時には同一の患者においても大幅に異なるからである 。このようなキャリアーシステムは、英国国内又は国外で現在入手可能な該当す る製品については本発明者等は知らないので、医療の実際で奏効したことはこれ 迄になかったように思われる。

カプセル用コーティング剤を製造するのにアニオン性ポリマーを使用することお よびカプセルに封入した薬物の遅延放出または緩徐な持続放出を行わしめること は、長年公知となっている。具体的に言えば、前記コーティング剤のためにメタ アクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーを使用し ていることが、少なくとも１９７４年以降公知となっている。

このようなコポリマーとしては、遊離カルボン酸基とエステル基との比がほぼ１ ：２でありかつ平均分子量が１３５，０００であるコポリマー（レームファルマ 有限会社　（Ｒｏｅｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ）、ダルムシュタット、ドイ ツから”オイトラギットＳ　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ）”なる登録商標で市販さ れている）があるが、このものは、胃液中では不溶でありまた腸液中では難溶性 である。一方、前記比がほぼ１：１である点でだけが相違する類似のコポリマー （レーム　ファルマ有限会社−ダルムシュタット、ドイツ−から”オイトラギッ トＬ　（Ｅｕｄｒａｇｉｊ　Ｌ）”なる登録商標で市販されている）があるが、 このものもやはり胃液中では不溶であるが、腸液中では易溶性である。ＥＰ−Ａ −００９７６５１の発明以前では、前記コポリマーは、厚さが２５と４０ミクロ ンとの間にあるコーテイング膜を得るために通常は用いられていたものであるが 、この難溶性（腸液において）コポリマーは、現在は易溶性コポリマーの溶解性 （腸液中における）を低減させるために通常用いられている。ＢＰ−Ａ−００９ ７６５１の発明に関連した場合以外では、経口製剤に塗布したアニオン性ポリマ ーコーティング剤は一般的に、ｐＨ７以下、通常はｐＨ５，５とｐＨ７との間の 水性媒体中で溶解することが要求されていた。オイラギットＳは、ｐＨ７以上で 溶解するものの、上記したように通常はオイドラギットＬとの混合物として用い られる。本発明者等が知るかぎりでは、前記混合物は常にｐＨ７以下で溶解する 。

サリチルアゾスルファピリミジン（スルファサラジンまたはサラゾピリンとして も知られている。以降５ＡＳＰと略記する）は、スルファピリジンにサリチル酸 基をジアゾ結合で結合させたものであり、ここ数十年来、結腸炎、クローン氏病 、特発性直腸肛門炎や慢性関節炎の治療に用いられてきた。経口投与された５Ａ ＳＰは、直腸に到達するまでは僅かに吸収されるに過ぎないが、直腸内では、直 腸細菌によって生成されたアゾ還元酵素が作用して、５ＡＳＰをスルファピリジ ンと５−ＡＳＡとに分解するのである。Ａ、に、Ａ、　Ｋｈａｎら（ＴｈｅＬａ ｎｃｅｔ、　０ｃｔｏｂｅｒ　２９．１９７７、ｐ、８９２）やその他の研究者 による研究の結果、５−ＡＳＡが、５ＡＳＰによる結腸疾患の治療における薬理 学的な有効成分であることが判っている。スルファサラジンは、単に５−８ＡＳ を直腸に送達するための化学的なキャリアーとして作用するに過ぎないように見 える。これらを結合するアゾ結合のない状態で経口投与した場合は、スルファピ リミジンおよび５−ＡＳＡは、結腸に到達する前に小腸から殆ど完全に吸収され る。

スルファピリミジン部分に起因する副作用の発生を低減させるために、近年５Ａ ＳＰの使用を回避して５−ＡＳＡを経口投与するため幾つかの提案がなされてい る。たとえば、ＵＳ−Ａ−４１９０７１６（１９８０年２月公告）に於ては、ア ゾ結合によって芳香環炭素原子および５−ＡＳＡの５−位炭素原子に橋架けした 、複数の芳香環を包含する有機ポリマー骨格であって、非吸収性の薬理学的に受 容可能なものに、５−ＡＳＡを共有結合的に結合させることが提案されている。

ＧＢ−Ａ−２０２１４０９（１９７９年１２月公告）においては、５−ＡＳＡを 幾つかのクロモグリシン酸ジナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌｙ ｃａｔｅ）様化合物と併用して又は同時に投与することが提案されている。また 、５−ＡＳＡ粒子またはその顆粒の一部または全部を、たとえば蜜蝋、カルナウ バ蝋、ステアリン酸やパルミチン酸またはセチルアルコールなどの物質から成る 、溶解もしくは消化が緩徐な層又は半透性の層で被覆することによって５−ＡＳ Ａを徐放性又は放出制御性剤形に製剤することも言及されている。さらには、胃 分泌液に対しては抵抗性がありかつ非透過性であるが、腸分泌液の作用を受け易 い、シェラツクやフタール酸酢酸セルロースなどの物質の連続被膜で、コーティ ング処理されたまたはコーティング処理されていない５−ＡＳＡの錠剤をコーテ ィングすることにも言及されている。この明細書において記載されまたは指摘さ れたコーティング材料の何れも、そのままでは５−ＡＳＡの放出を直腸以前では 防止することは出来ない。

ＷＯ−Ａ−８１７０２６７１（１９１１１１年１０月公告）によれば、徐放性錠 剤または腸溶性錠剤の形に製剤することが提案されており、好ましいコーティン グ材料としてエチルセルロースが挙げられている。セルロース誘導体以外のコー ティング材料は一切、言及されていないが、コーティング処理される四記載され ているのは、顆粒剤であり、これは錠剤やその他の固形の経口製剤とは異なるも のである。このようなコーティング処理は、小腸および大腸の全般にわたって５ −ＡＳＡの緩徐で持続した放出を行わしめることを意図したものである。

ＥＰ−Ａ−００４０５９０（１９８１年１１月公告）においては、少なくとも（ ａ）１０ないし８５重量％のｐＨ５，５以上でのみ溶解するアニオン性カルボキ シルポリマーおよび（ｂ）１５ないし９０重量％の水溶性四級アンモニウム置換 アクリルポリマーとから構成されるコーティング材料で５−ＡＳＡの核を被覆す ることが、提案されている。このコーテイング膜は、厚さが通常は３から６０ミ クロン、好ましくは１０から３０ミクロンであることおよび部分メチルエステル 化メタアクリル酸ポリマーが成分（８）として使用するのに適当なアニオン性ポ リマーであることが、記述されている。実施例においては、オイトラギットしお よびオイトラギットＬとオイトラギットＳとの混合物が、成分（ａ）を構成して おり、またすべての場合において、このようなコーテイング材はｐＨ７以下で溶 解している。このＥＰ−Ａ−００４０５９０のコーティング処理物は、その後製 剤単位に封入されるが、この製剤単位は、通常は少なくとも１０個のコーティン グ処理物を含む。

このコーティングシステムの理論的根拠として、幽門部においてｐＨが酸性から 中性に変化すると、それがきっかけとなってこのコーティングの物理的状態が変 化し、その結果５−ＡＳＡは製剤が結腸に到達するだけの時間に相当するあらか じめ定められたタイムラグが経過した後放出されることになる、口述べられてい る。小腸の通過時間は比較的一定であるが、それでもなお２時間から５時間まで 変化するのであり、従ってこのキャリアーシステムは、特に結腸において５−Ａ ＳＡを信頼性良く放出させることは出来ない。

ＥＰ−Ａ−００９７６５１（１９８３年２月、ＷＡ−Ａ−８３００４３５として 公告）においては、胃液中およびｐＨ７以下の腸液中においては不溶であるが結 腸液中では可溶であるアニオン性ポリマーから成る、６０から１５０ミクロン厚 の層で固形の経口製剤を単にコーティングし、その結果当該経口投与製剤は直腸 に到達するまでは変化を受けないまま残留させることによって、５−ＡＳＡが信 頼性良く、特異的に大腸に、特に結腸に投与することが出来る旨開示されている 。このキャリアーシステムは、５−ＡＳＡに関連して以前に開示されたシステム とは、コーティング処理された製剤が結腸に入るまでは溶解又は崩壊が生起しな いという点で異なっている。具体的に言えば、通常の患者においては、結腸の下 方ではかかる５−ＡＳＡの溶出が実質的に一切起こらないのである。このキャリ アーシステムは、５−ＡＳＡに限定されるのではなく、その他の薬物、たとえば プレドニゾロンメタスルホベンゾエートなど直腸へのターゲット送達を必要とす る薬物にも使用することが出来る。

ＥＰ−Ａ−００９７６５１に係わる５−ＡＳＡの製剤は、潰瘍性結腸炎又はクロ ーン氏病の治療において広くまた一層多（用いられるようになってきているが、 結腸において５−ＡＳＡ又はその他の薬物を巨大塊として放出するのを回避し、 その代わりに当該薬物を小腸に送達せしめて、かくして巨大塊放出によって惹起 される急速なピーク吸収よりも、平坦部（プラトー）放出をもっと多く起こさせ ること、および局所刺激の危険性を低減させることが、望ましいとされる場合が 時にある。さらには、結腸内ではなく小腸内においてターゲット放出を行わせる ことが出来るような、それ以上に柔軟性の高い放出システムを提供することが望 ましい。従って、本発明者等は、腸に種々の薬物をターゲット送達させるために また別の代替製剤の可能性について検討を行ってきたのであるが、種々検討した 結果、ＥＰ−Ａ−００９７６５１に係わるコーティング処理した経口製剤を代替 するのに、顆粒を個別にコーティング処理したものを腸溶性カプセルの中に封入 することによって、薬物を成功裡にターゲット送達させることが出来ることを見 い出したのである。

本発明は、そのもっとも広い局面において、複数の薬物顆粒をカプセル内に封入 して成る、薬物を腸に選択的に投与するための経口投与可能な医薬製剤であって 、腸内において溶解する同−又は異なるコーテイング材で前記顆粒および前記カ プセルをコーティング処理することを特徴とする、前記経口投与可能な医薬製剤 を提供するのである。

ひとつの好ましい実態様によれば、本発明は、薬物顆粒を小腸内において放出さ せるカプセル内に複数の薬物顆粒を封入して成る、薬物を大腸に選択的に投与す るための経口投与可能な医薬製剤でありで、前記顆粒が、コーティング処理後の 顆粒が少なくとも回腸に到達するまでは、実質的に変化する。−と？、（り留り かつ好ましくはその後結腸に於て該薬物の緩徐で持続した放出を行わしめるコー ディング材でコーディング処理されることを特徴とする、前記経１〕投与可能な 医薬製剤を提供するのである。

本発明の特に好ましい一つの実施態様によれば、薬物顆粒を小腸内において放出 する腸溶性コーティング処理されたカプセル内に複数の薬物顆粒を封入して成る 、薬物を結腸に選択的に投与するための経口投与可能な医薬製剤であって、前記 顆粒が、胃液中およびＰ）（７以下の腸液中に於ては不溶であるが結腸液中では 溶解するアニオン性ポリマーから成るコーテイング材でコーティング処理され、 その結果放出されたコーティング処理顆粒上のコーディング材は、該顆粒が少な くとも回腸に到達するまでは実質的に変化することなく留まりかつ好ましくはそ の後結腸に於て該薬物の緩徐で持続１１．た放出を行わしめるようにしたことを 特徴とする、前記経口投与可能な医薬製剤が提供されるのである。

本発明は、具体的には５−ＡＳＡに適用さオ′するのであるが、所望される薬物 ならばいかなるものでも、特に局所的に活性を有する薬物を爬にターゲット送達 させるために用いることが出来る。具体的！：言えば、例えばプｌノドニゾロン メタスルホベンゾエ−１・など局所的な作用を有するステ「１イド類を回腸およ び／または結腸に投り７することに適用される。本発明によって投与することが 出来るその他の薬物としては、例えばビスマスカルボマー錯体（ｂｉｓｒｎｕｊ ｈｃａｒｂｏｍｃｒ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）などのビスマス塩又は錯塩がある。

該当する薬物は、本発明に係わる製剤においては適当な単位投与量だけ存在し、 含まれておればよい。前記した量は、当該技術分野に通暁した当業者であれば既 知であるか又は容易に確認可能であろう。前記した量は、本発明に係わる製剤の 臓器特異性が高いために多くの場４は、従来の遅延放出性又は徐放性製剤によっ て現在投与されている量よりも少なくなる可能性がある。

当該薬物は、本発明に係わる製剤中においては顆粒として存在し、含まれる。好 適には、該顆粒は直径が、０．２５から４ｒｎｍまで、通常は０．４から１．５ 　ｒｒ＋ｍまで、特に０．６１ｎｍ前後である。

このようなツー・ティング材の該顆粒への塗布は、従事公知ｅ適当なコーチ、イ ングカ法であれば何れの方法によっても行うことが出来る。１４体的には、スプ Ｉノー法又はバンク・〜ティング法などの従来の−１−ティング法を用いるごと が出来る（例えば、”Ｆｉｌｙｎ　ｃｏＩｌｌｔｉｎｇｓ　ｏｎ　ｎｃｒｙｌｉ ｅ　ｒｅｓｉｎ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏ凾高刀@ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｒｕｇ　ｆｅｌｅａｇｅ（薬物徐放性製剤のためのア クリル樹脂べ・−スのフィルムコーテイング材）７、Ｐｈａｒｍａ　ｆｆｎｔｅ ｒｎａｔｆｏｎａｌ　Ｘ／２　（Ｘ９７５）　３を参照）、、好ま（バは、本コ ーテイング材は、水性分散液がら塗布適用される。

顆粒のコーテイング材は、例えばフタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、フタル酸エチルセルロースまたはポリ酢酸ビニルな ど適当なコーテイング材であれば何でもよいが、好ましいフーテ７ｆング祠とし ては、アニオン性ポリマー、特にＥＰ−Ａ−００９７６５１において記載された 溶解特性を有するアニオン性ポリマーであって、好ましくは中性の、不溶性で、 透過性である中性ポリマーとの混合物である。目下のところ好ましいアニオン性 ポリマーとしては、アニオン性カルボキシルポリマー、即ぢ、アニオン基が少な くとも過半数が遊離のカルボキシル基および／またはエステル化カルボキシル基 であるポリマーである。該アニオン性ポリマーが、アクリルポリマー・であるこ とが特に好ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、部分メチルエステル 化メタアクリル酸ポリマーであ、）Ｃ１遊離酸基とエステル基との比がほぼｔ： １であるもの（即ち、オイトラギソトＬ）かまたは特にその比がほぼ１：２（オ イトラギットＳ）である。不溶性で、透過性を有する中性ポリマーは、好ましく はアクリルエステルポリマー、特にメタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルと のコポリマーである。好適には、アクリルポリマー・と中性ポリマーとのモル比 は、５：１から１：５までの範囲にあり、特に３：１゜から１：３までの範囲、 最も好ましくは１：１からに３までの範囲にある。

顆粒に要求されるコーテイング膜の厚さは、特定のコーテイング材の溶解特性お よびカプセルに塗布した腸溶性コーテイング膜の溶解特性に依存して異なるであ ろう。しかしながら、本発明に係わる特定の製剤に必要とされる特定のコーテイ ング膜の最適厚さを、試験錯誤法による実験によって決定することは、当業界の 平均的技術を有する者の能力であれば可能であろう。オイトラギットＳである部 分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーをメタアクリル酸メチル／アクリル 酸エチルコポリマーと混合して分散させた水性分散液を用いた場合は、コーテイ ング材の量は、１５と３０（コーティング処理されていない顆粒に基く乾燥量） との間にあるであろうが、２０から２５が好ましい。

このコーテイング材は、可塑剤および例えば着色剤、光沢付与剤、タルクおよび ／またはステアリン酸マグネシウムなどコーティング業界でよく知られているそ の他のコーティング添加剤を含有していてもよ（また通常はこれらを含有する。

具体的に言えば、アニオン性カルボキシルアクリルポリマーは通常は、可塑剤、 特にフタル酸ジエチルを１０から２５重危％含有している。

尤も、このような可塑剤の存在は、コーティング処理を行うために水性分散液を 用いる場合は必要でない可能性がある。

通常は、このようにコーティング処理した顆粒を充填するカプセルは、ソフトカ プセル又は好ましくはハードカプセルである。ただ、小腸内で溶解するその他の カプセルも使用することが出来る。このカプセルには、カプセルが胃を通過する 間保護する腸溶性コーテイング膜でコーティング処理する。

従来公知の腸溶性コーテイング材は、小腸内で溶解するものであれば何でも使用 することが出来る。即ち、例えばフタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシ ルプロピルメチルセルロース、または当初エチルセルロース次いでフタル酸ポリ 酢酸ビニルとの組み合わせなどが用いられる。しかし、適当な溶解特性を有する アニオン性ポリマーを用いるのが好ましい。目下のところ好ましいポリマーは、 アニオン性カルボキシルポリマーである。即ち、アニオン性基が少なくともその 過半数は、遊離のカルボキシル基および／又はエステル化カルボキシル基である ようなポリマーである。このようなポリマーは、アクリルポリマーであるのが特 に好ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、遊離酸基とエステル基との 比がほぼ１：１である部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマー（即ち、オ イトラギットし）である。

このような腸溶性コーテイング材は、可塑剤および例えば着色剤、光沢付与剤、 タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどコーティング業界でよく知 られているその他のコーティング添加剤を含有していてもよくまた通常はこれら を含有する。具体的に言えば、アニオン性カルボキシルアクリルポリマーは通常 は、可塑剤、特にフタル酸ジエチルを１０から２５重量％含有している。

このような腸溶性コーテイング膜を適用するために、例えばスプレー法又はパン コーティング法など通常のコーティング方法が用いられる（例えば、Ｄ、　Ｄｒ ｅｈｅｒ　”ＦｉｌｍｃｏａＮｎｇｓ　ｏｎ　ａｃｒｙｌｉｅ　ｒｅｓｉｎ　ｂ ａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍｓ　翌奄狽■ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅｓ”　（薬物徐放性製剤のた めのアクリル樹脂ベースのフィルムコーテイング材）Ｐｈａｒｍａ　［ｎｔｅｒ ｒ＋ａｔｉｏｎａｌ　１／２　（１９７５）　３を参照）。

以下に記載する、これに限定しない実施例は、本発明に係わる製剤を具体的に説 明するため示すものである。

実施例　１ 径が０．５から２．１ｍｍ間での範囲にある顆粒を、乾式で稠密化し、次に５− ＡＳＡを含有する錠剤体を篩いがけすることによって調製した。得られた顆粒物 を次に水性分散液でスプレーコーティングして、コーティング処理されていない 顆粒の重量を規準とした乾燥重量増加が、オイトラギット５１００とオイトラギ ットＮＥ　３０Ｄ　（レーム７フルマ有限会社　（Ｒｏｅｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　 ＧｍｂＨ）　−ダルムシュタット、ドイツ）との比率が３＝７である混合物とし て、２０％から２５％となるようにした。オイトラギット５１００は、メタアク リル酸とメタアクリル酸メチルが１：２の比率である粉末状のコポリマーであり 、またオイドラギットＮＥ　３０Ｄは、アクリル酸エチルとメタアクリル酸エチ ルが２：１の比率であるコポリマーの３０％水性分散液である。

得られた顆粒は、以下のような処方・組成であった。

−」顎　、　、　２０％″−元り乙乙ｊ墾や：ｊ工２久５−ＡＳＡ　５９．１　 ｇ　５５．８　ｇ乳糖　１ｔ、３　ｇ　１０．７ｇ ポビドン（即チ、ＰＶＰ）　ｔ、３　ｇ　１．２　ｇＥｘｐｌｏｊａｂ　（ｊｉ ｌ粉グリコール酸ナトリウム）　２．７ｇ　２．５ｇステアリン酸マグネシウム 　０・９ｇ　０・９ｇタルク　９．２　ｇ　１０．６　ｇ オイトラギット５１００　４．６　ｇ　５．４　ｇオイトラギット　ＮＥ　３０ ０　１０．８　ｇ　１２．７　ｇ消泡剤エマルジョンＳＥ２　０．１　ｇ　０． １　ｇ合計　１００．０　ｇ　１００．０　ｇコーティング処理した顆粒の各パ ッチを、カプセル当たり４００　ｍｇずつサイズ００番のゼラチンハードカプセ ル（ＬＯＫ−ＣＡＰ、　Ｅ！ｉ　Ｌｉ１ｌｙ）に充填した。次０でカプセルを、 以下の処方のコーティング溶液でカプセル当たり１５０　ｍｇとなるようスプレ ーコートした： オイトラギットしパウダー　３ｇ フタル酸ジエチル　０．７５　ｍｌ シ’）１−：／　液状物　２００　ｃｓ　Ｏ，７５ｍｌアセトン　全体を１００ 　ｍｌとする。

七人の健常な志願者のそれぞれに、ブラインドで三回別々の機会に分けて次のよ うな単回投与量を服用させた：即ち、ａ）　５００　ｍｇの腸溶性コート処理し た錠剤を八錠、ｂ）　２０％のオイトラギットでコート処理した５−ＡＳＡ顆粒 を含有する腸溶性コート処理したカプセルを八錠、およびＣ）２５％のオイトラ ギットでコート処理した５−ＡＳＡ顆粒を含有する腸溶性カプセルを／入錠。投 与した後異なる時点で、５−ＡＳＡおよびＮ−アセチル−５−ＡＳＡの血清中濃 度を５−ＡＳＡおよびＮ−アセチル−５−ＡＳＡの全尿中排泄率と合わせて測定 した。記録したｌｌｌ０定値の平均値を、下記の第１表から第３表に示す。それ ぞれの場合におし）で、数値は、有意数字を三つとして示してあり、０は、２　 ｎｇ／ｍｌ以下を表す。なお、以下の省略記号を用いる： Ｔ　＝血清濃度最高値の時間、時間。平均および範囲Ｃ＝血清濃度最高値の時間 、時間。平均および範囲ＡＵＣ−血清中血清中濃度一時間曲線稜（５０ｈ；　ｎ ｇ、ｈ／ｍｌ）”ＩＩ＠１１一体外排出の推定生物学的半減期ＫＥ＝推定一時体 外排出速度定数 第１表 三種の異なる薬物処方製剤を投与した場合の七人の志願者における５−Ａ、ＳＡ の平均血清中濃度（ｎｇ／ｍ１） ｈｒ　５−ＡＳＡ　２０％　スルフ　サージン　５−ＡＳＡ　２５％０　０±０ 　０±０　０±０ ２　９±７　０±０　１±０ ３．５　１０２±８８　０±０　７０±４０５２２７±１４２７±４１５５±６ ５ ６．５　１５３±１０１　３０±１９５４±２２８１９３±１０８　３０±１５ ７３±３７９．５　１４３±１０４　４９±１９３７±１５１２１７±７　６１ ±２９１７±９ １５３８±２３９９±３１２２±１５ ２６５６±２８４３±２３　４±３ ３６１９±１０１２±９　１０±１０ ５０　６±４　１±１　１６±１４ Ｔ　６．５（３，１−１３，６）　１５（６，５−１５）　５（３，８−６，９ ）Ｃ４００±１４２　１０２±３２　２１５±５４ＡＵＣ２４８０±４５０　１ ６１０±６６４　１０８０±２９９”ｂ＝ｕ　７．２±３．０　１９．４±１２ ．９　１．７±０．６ＫＢ　０．２±０．１　０．１±０．０４　０．７±０． ３第２表 三種の異なる薬物処方製剤を投与した場合の七人の志願者におけるＮ−Ａｃ−５ −ＡＳＡの平均血清中濃度（ｎｇ／ｍ１）ｈｒ　５−ＡＳＡ　２０％　スルフ　 サラジン　５−ＡＳＡ　２５％ＯＯ±０　０±０　０±０ ２　９０±５３　０±０　９±９ ３．５　３８３±２６７　１８±１７　２５８±１１３５７５６±３８８　９７ ±５２　４７３±１７４６．５　７１４±２８０　１８６±８４　４１０±９３ ８６５０±２２８　３４３±１３４　４５３±７７９．５　５４５±２０５　３ ９１±１１７　４３６±６９１２　４１７±１１９　５５６±８８　４４０±１ ５１１５　４２５±１８４　７６３±１５１　３５５±８６２６　５９０±１２ ４　５０５±１３０　１８２±４０３６　３８９±９２　２８５±１７７　１６ ９±７２５０　１８８±９２　１９１±１３３　１２５±９２Ｔ、Ｂｌ、　２６ （３，１−１３，６）　１５（１３，３−１７，８）　８（５−９，５）（、、 、１４２０±２９６　８４１±１５３　８２２±１１２ＡＵＣ２１３００±２２ ７０　１８４００±３８２０　１１８００±２０９０Ｔｂ−５，１０，８±２． ４　６０．１±５０．１　１２．８±４．５ＫＢ　０．２±０．１　０．１±０ ．０４　０．７±０．３第３表 三種の異なる薬物処方製剤を投与した場合の七人の志願者における５−ＡＳＡお よびＮ−Ａｃ−５−ＡＳＡの平均尿中排泄率（ｎｇ／ｍ＋）−−一一一±至人鍋 １−」基１パ至２乙−≦Ｗす塁−５−ＡＳＡ　５．３５±２．９５　０±０　１ ．４０±０．３５Ｎ−Ａｃ−５−ＡＳＡ　１９４±２４　１７０±３５　１２９ ±２９これらの表から判るように、５−ＡＳＡの平均血清中濃度は、上記三種の 製剤のいずれを経口投与した場合でも、そのアセチル化代謝物の濃度よりも低か った。５−ＡＳＡおよびＮ−アセチル−５−ＡＳＡの血清中ピーク濃度は、スル ファサラジンの場合と比較すると二つの５−ＡＳＡの処方の場合の方が早（到達 した。しかしながら、２０％オイトラギットでコーティング処理した５　−ＡＳ Ａを含有するカプセルを投与した場合では、５−ＡＳＡおよびＮ−アセチル−５ −ＡＳＡの血清中濃度のいずれにおいても、１５時間後に二回目の上昇が生起し たが、その後は血清中濃度はスルファサラジン投与の場合と類似していた。

これらの結果から、５−ＡＳＡカプセルを経口投与した場合の方が、スルファサ ラジンの場合と較べて一層多（の５−ＡＳＡがより早く吸収可能な状態になるこ とが判る。これら二種のカプセルの場合は何れも、ピーク濃度が早く認められる が、このことは、オイトラギットしてコーティング処理したカプセルが溶解した 後で小腸で薬物が吸収されることに相当する。その他の顆粒は、回腸端末および 隣接結腸に到達した後、ｐＨが７以上であれば更に追加した薬物放出が期待され るであろう。このことが、２０％オイトラギットでコーティング処理した５−Ａ ＳＡを含有するカプセルを投与した場合５−ＡＳＡおよびＮ−アセチル−５−Ａ ＳＡの血清中濃度のいずれも１５時間後に二回目の上昇が来したことの原因とな っている。

近接小腸内で遊離５−ＡＳＡが放出された場合または回腸部もしくは回盲腸部の 何れか一つの領域で薬物放出された場合は、５−ＡＳＡおよびその代謝物の血清 中ピーク濃度が高（なる可能性があり、その結果、結腸内で局所的な作用を発揮 する薬物量が低くなる。本発明に係わるコート処理した顆粒ｌコート処理したカ プセルは、遊離化合物の急激な放出を制限しかつスルファサラジンの場合よりも 長期間に亘って薬物を吸収可能な状態に保持するのである。

実施例　２ コーテイング材混合物を１２％、１６％、２０％、２２％および２５％用いて、 実施例１の操作を繰り返した。コーティング処理した顆粒の溶解性を、予め定め た間隔でｐＨを自動的に測定する標準貫流セル溶解システムによって検討した。

コーティング処理した顆粒を、ｐＨ１，２に２時間、次いでＰＨ６，４に１時間 そして最後にｐＨ７，２に１時間それぞれ暴露し、５−ＡＳＡを分光光度計を用 いて測定した。

その結果を第１図に示す。

これから容易に判るように、ｐＨ値は、少なくとも１６％の乾燥コーテイング材 でコーティング処理した顆粒からの薬物放出に影響を及ぼしている。

２０％の乾燥コーテイング材を用いたところ、５−ＡＳＡ放出量は、ｐＨ１，２ においては２時間後で７．８％であったが、これに対して、ｐＨ６，４とすると １時間の間で１８．５％となり更にｐＨ７，２にすると１時間後では７７．８％ となった（累積パーセントとして）。乾燥コーテイング材を２５％用いた場合は 、５−ＡＳＡの放出量はそれぞれ、百分率として３．６％、１０％および４８％ であった。

ＦＩＧ　、　７ 、　＆　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１００３１Ｂフロントページの続き （７２）発明者　エバンス、ブライアン・ケネスイギリス国、シーエフロ・４エ イチエス、サウス・グラモーガン、ダイナス・ポーイス、ザ・コモン、メアベイ ル、９

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．複数の薬物顆粒をカプセル内に封入して成る、薬物を選択的に腸に投与する ための経口投与可能な医薬製剤であって、前記顆粒および前記カプセルとが、腸 内で溶解する同一又は異なるコーティング剤でコーティング処理されることを特 徴とする前記経口投与可能な医薬製剤。
2. ２．前記顆粒が、少なくとも空腸に到達するまでは実質的に変化しないまま留ま るようなユーティング材でコーティング処理されていることを特徴とする、複数 の薬物顆粒を薬物顆粒を小腸で放出する腸溶材でコーティング処理されたカプセ ルの内部に封入して成る、前記特許請求の範囲第１項に記載された製剤。
3. ３．前記コーティング剤が、結腸内で薬物の緩徐で、持続した放出を行わしめる ものである、特許請求の範囲第２項に記載された製剤。
4. ４．前記顆粒コーティング剤が、胃液およびｐＨ７以下の腸液中では不溶である が、結腸腸液中では溶解するアニオン性ポリマーから成り、その結果放出された 被覆顆粒が、少なくとも空腸に到達するまでは実質的に変化しないままで留まる ようにした、特許請求の範囲第２項に記載された製剤。
5. ５．前記コーティング剤が、結腸で当該薬物の緩徐で継続した放出を行わしめる 、特許請求の範囲第４項に記載された製剤。
6. ６．前記薬物が、５−アミノサリチル酸又は薬学的に許容される塩もしくはエス テルである、特許請求の範囲第１項に記載された製剤。
7. ７．該薬物が、局所的に作用するステロイド又はビスマスの塩もしくは錯体であ る、特許請求の範囲第１項に記載された製剤。
8. ８．該アニオン性ポリマーが、部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーで ある、特許請求の範囲第４項に記載された製剤。
9. ９．該部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーが、その遊離酸基とエステ ル基との比がほぼ１：２である、特許請求の範囲第８項に記載された製剤。
10. １０．該カプセルがハードゼラチンカプセルである、特許請求の範囲第１項に記 載された製剤。
11. １１．該カプセルが、アニオン性カルボキシルアクリル酸ポリマーである、特許 請求の範囲第１項に記載された製剤。
12. １２．該カプセルコーティグ剤が、部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマ ーである、特許請求の範囲第１１項に記載された製剤。
13. １３．該カプセルコーテイング剤が、遊離酸基とエステル基との比がほぼ１：１ である部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリマーである、特許請求の範囲第 １１項に記載された製剤。