FI105255B - Menetelmä viivästyneesti vapauttavan, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä viivästyneesti vapauttavan, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105255B
FI105255B FI933680A FI933680A FI105255B FI 105255 B FI105255 B FI 105255B FI 933680 A FI933680 A FI 933680A FI 933680 A FI933680 A FI 933680A FI 105255 B FI105255 B FI 105255B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
coating
granules
drug
coated
asa
Prior art date
Application number
FI933680A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933680A (fi
FI933680A0 (fi
Inventor
John Rhodes
Brian Kenneth Evans
Original Assignee
John Rhodes
Brian Kenneth Evans
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Rhodes, Brian Kenneth Evans filed Critical John Rhodes
Publication of FI933680A publication Critical patent/FI933680A/fi
Publication of FI933680A0 publication Critical patent/FI933680A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105255B publication Critical patent/FI105255B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/245—Bismuth; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

, 105255
Menetelmä viivästyneesti vapauttavan·, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi Förfarande för framställning av orala doseringsformer med fördröjd frigöring
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen annostelumuodon valmistamiseksi. Tätä annostelu-muotoa voidaan käyttää lääkeaineiden antamiseen suolistoon ja sitä voidaan soveltaa erityisesti, ei kuitenkaan yksinomaan, paksusuolessa ("colon") esiintyvien häiriöiden hoitamiseen antamalla sykkyräsuoleen ja/tai paksusuoleen esimerkiksi sellaisia lääkeaineita kuten 5-aminosalisyylihappoa (johon viitataan seuraavassa lyhenteellä 5-ASA).
Suolistossa esiintyvien sairauksien hoito edellyttää tavallisesti lääkeaineen viemistä sairaaseen kohtaan. Kun sairaus rajoittuu olennaisesti suoliston erityiseen osaan kuten paksusuoleen haavaisen paksusuolentulehduksen tai Crohn:in paksusuo-ientulehduksen tapauksessa, niin tällöin on toivottavaa kohdentaa lääkeaineen antaminen tähän osaan lääkeaineen optimaalisen paikallisen pitoisuuden aikaansaamiseksi ja säätämiseksi. Tähän liittyen, eräät lääkeaineet kuten 5-ASA imeytyvät tai inaktivoituvat ohutsuolessa.
Lääkeaineen saattaminen tavanomaiseksi, enteerisen pinnoitteen käsittäväksi kapseliksi tai tabletiksi estää pelkästään lääkeaineen vapautumisen niin kauan, kunnes ohutsuolen alkalinen ympäristö on saavutettu. Ongelmaa, joka liittyy lääkeaineen kohdentamiseen paksusuoleen tehokkaalla ja käyttökelpoisella tavalla, ei ole saatu ratkaistuksi ennen oheisten keksijöiden tekemää ehdotusta, jonka mukaan kiinteät, suun kautta annettavat annostelumuodot pinnoitetaan anionista polymeeriä olevalla paksulla pinnoitteella, jolla on määrätty pH-liukenemisprofii-•li (katso EP-A-0097651).
Alalla on ehdotettu suun kautta annettavien lääkeaineiden useita erilaisia "viivästyneesti vapauttavia" muotoja. Viivästynyt vapautuminen voi johtua valmisteen fysikaalisista ominaisuuksista tai lääkeaineen johdannaisen kemiallisista tai 2 105255 fysikaalisista ominaisuuksista. Tunnettua on sellaisten kapseleiden ja tablettien aikaansaaminen, joiden kapseleiden ja tablettien käsittämä pinnoite hajoaa, lääkeaineen vapautuessa tällöin vähitellen, kun kapseli tai tabletti on saavuttanut mahan happaman ympäristön tai ohutsuolen alkalisen ympäristön. Tunnettua on samoin sellaisten kapseleiden ja tablettien aikaansaaminen, joiden kapseleiden ja tablettien käsittämä pinnoite läpäisee niiden sisältämää lääkeainetta, joka vapautuu vähitellen pinnoitteen läpi.
Patenttijulkaisussa GB-A-1219026 (julkaistu tammikuussa 1971) on ehdotettu erillisten lääkeainehiukkasten sulkemista hitaasti hajoavan tai hitaasti liukenevan hartsimatriisin sisään, jolla hartsimatriisilla on erityinen liukenemisprofiili, suun kautta annettavan valmisteen aikaansaamiseksi, jonka valmisteen avulla lääkeainetta voidaan antaa selektiivisesti paksuun suoleen ("large intestine"). Hartsi valitaan siten, että lääkeaine pysyy olennaisesti suojassa hartsimatriisin sisällä hiukkasten kulkiessa potilaan mahan ja ohutsuolen läpi, ja että lääkeaine paljastuu olennaisen täydellisesti hiukkasten saavutettua paksun suolen. Erityisesti, hartsin luonne ja määrä valitaan siten, että kun eräs määrä hartsin sisään suljettua lääkeainetta laitetaan Stoll-Gershberg: in hajotuslaitteeseen ja upotetaan siinä suolistonestettä jäljittelevään nesteeseen ; (joka on tehty teoksen US Pharmacopoeia, Volume XVII, 1965, sivulla 919 kuvatulla tavalla, kuitenkin siten, ettei se sisällä lainkaan pankreatiinia) ja kun laitetta käytetään patenttijulkaisun selitysosassa kuvatulla tavalla, niin 2-12 % lääkeaineesta liukenee yhden tunnin kuluttua valmisteen laittamisesta tähän nesteesseen, ja 18-88 % lääkeaineesta liukenee kolmen tunnin kuluttua tästä laittamisesta. Erityisesti on mainittu, että hartsi on valittu siten, ettei lääkeaineen liukenemisnopeus riipu pH: sta vaan ajasta. Edullinen hartsi on viskositeetiltaan suuri, muokattu vinyyliasetaattihartsi (jota on saatavana rekisteröitynä tavaramerkkinä "Gelva" C3-V30) ja muita erityisesti mainittuja hartseja ovat karboksiloidut polyvinyy-liasetaatit, polyvinyyli/maleiinihappoanhydridi-sekapolymee-rit, poly(metakryylihappo), eteeni/maleiinihappoanhydridi-seka- 3 105255 polymeerit, etyyliselluloosa, metakryylihappo/metyylimetakry-laatti-sekapolymeerit, vahat ja niiden seokset, mukaan lukien seokset shellakan kanssa. Julkaisussa on mainittu hartsiin upotettuja hiukkasia käsittävät tabletit, jotka on pinnoitettu selluloosa-asetaatti-ftalaattia sisältävällä tavanomaisella pinnoiteliuoksella.
Huomattakoon, että patenttijulkaisussa GB-A-1219026 kuvattu kantajajärjestelmä perustuu hartsin hajoamis- tai liukenemis-nopeuteen valmisteen kulkiessa ruuansulatuskanavan läpi. Tästä aikariippuvuudesta johtuen lääkeaineen vapautumista ei voida rajoittaa paksusuoleen, koska kulkuaika ruuansulatuskanavan, erityisesti mahan läpi vaihtelee huomattavasti potilaasta toiseen sekä samassa potilaassa eri aikoina. Näyttää siltä, ettei tämä kantajajärjestelmä ole osoittautunut tyydyttäväksi käytännössä, koska tiedossamme ei ole mitään vastaavaa tuotetta, jota olisi saatavana tällä hetkellä Isossa Britanniassa tai jossain muualla.
Jo useiden vuosien ajan on tiedetty, että anionisia polymeerejä voidaan käyttää kapseleiden pinnoitteiden valmistukseen ja että niiden avulla saadaan aikaan kapseloidun lääkeaineen viivästynyt tai pitkittynyt vapautuminen. Erityisesti jo ainakin vuodesta 1974 lähtien on ollut tunnettua käyttää näissä pinnoitteissa metakryylihapon ja metakryylihappo-metyylieste-rin välisiä anionisia sekapolymeereja. Tällainen sekapolymeeri (jota on saatavana yhtiöstä Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksa, rekisteröitynä tavaramerkkinä "Eudragit" S), jossa vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:2, ja jonka keskimääräinen molekyylipaino on 135 000, tiedetään liukenemattomaksi mahanesteeseen ja niukkaliukoiseksi suolistonesteeseen, kun taas analoginen sekapolymeeri (jota on ' saatavana yhtiöstä Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksa, rekiste röitynä tavaramerkkinä "Eudragit" L), joka eroaa edellisestä vain siinä suhteessa, että mainittu suhde on noin 1: 1, on myös liukenematon mahanesteeseen sen liuetessa kuitenkin helposti : suolistonesteeseen. Ennen patenttijulkaisun EP-A-0097651 mu kaista keksintöä mainittuja sekapolymeereja käytettiin tavaili- 105255 sesti paksuudeltaan 25-40 mikrometriä olevan pinnoitteen aikaansaamiseksi, ja (suolistonesteeseen) niukkaliukoista sekapo-lymeeria käytettiin tavallisesti (suolistonesteeseen) helposti liukenevan sekapolymeerin liukenemisen vähentämiseksi. Yleisesti, paitsi patenttijulkaisun EP-A-0097651 mukaisen keksinnön yhteydessä, suun kautta annettavien annnostelumuotojen anionisten polymeeripinnoitteiden on vaadittu liukenevan vesipitoisessa väliaineessa, jonka pH on alle 7, tavallisesti pH 5, 5 - pH 7. Eudragit S liukenee pH-arvon 7 yläpuolella, mutta kuten edellä on mainittu, sitä käytetään tavallisesti seoksena Eudragit L:n kanssa. Tietojemme mukaan nämä seokset liukenevat poikkeuksetta pH-arvon 7 alapuolella.
Salisyyliatsosulfapyridiini (joka tunnetaan myös sulfasalat-siinina tai salatsopyriininä ja johon viitataan seuraavassa lyhenteellä SASP) koostuu sulfapyridiinistä, joka on kytkeytynyt salisylaattiryhmään diatsosidoksen avulla, ja sitä on käytetty jo vuosikymmenten ajan paksusuolentulehduksen, Crohn.· in sairauden, idiopaattisen peräsuolentulehduksen ja kroonisen niveltulehduksen hoitoon. Suun kautta annettu SASP imeytyy vain rajoitetusti ennen paksusuolta, jossa paksusuolen baktee-reiden tuottamat atsoreduktaasit pilkkovat SASP: in sulfapyri-diiniksi ja 5-ASA: ksi. A. K. A. Khan: in et ai. (The Lancet, 29. lokakuuta 1977, sivu 892) sekä muiden tutkijoiden tekemät ; tutkimukset ovat osoittaneet, että 5-ASA toimii farmakologi sesti aktiivisena aineena, kun paksusuolessa esiintyviä sairauksia hoidetaan SASP:11a. Näyttää siltä, että sulfasalatsii-ni toimii pelkästään kemiallisena kantajana 5-ASA: n kuljettamiseksi paksusuoleen. Kun sul f apyridiiniä ja 5-ASA: aa annetaan suun kautta ilman niitä toisiinsa liittävää atsosidosta, ne imeytyvät lähes täydellisesti ohutsuolessa ennenkuin ne ehtivät saavuttaa paksusuolen.
Alalla on tehty viime vuosina useita ehdotuksia 5-ASA: n antamiseksi suun kautta siten, että SASP: n käyttö vältetään, sulfa-pyridiiniosasta johtuvien sivuvaikutusten esiintymisen vähentämiseksi. Esimerkiksi patenttijulkaisussa US-A-4190716 (julkais- 5 105255 tu helmikuussa 1980) on ehdotettu, että 5-ASA sidotaan kova-lenttisesti imeytymättömään, farmakologisesti hyväksyttävään, -lukuisia aromaattisia renkaita käsittävään orgaaniseen polymee-rirunkoon atsosidosten avulla, jotka atsosidokset muodostavat ' sillan aromaattisten hiiliatomien ja 5-ASA: n 5-asemassa olevan hiilen välille.
Patenttijulkaisussa GB-A-2021409 (julkaistu joulukuussa 1979) on ehdotettu, että 5-ASA: aa tulisi antaa rinnakkain tai samanaikaisesti tiettyjen dinatriumkromoglykaatin kaltaisten yhdisteiden kanssa. Tässä yhteydessä on viitattu hidastetusti tai hallitusti vapauttavan muodon valmistukseen 5-ASA: sta pinnoittamalla osa 5-ASA-hiukkasista tai sen rakeista tai ne kaikki mehiläisvahaa, karnaubavahaa, steariini- tai palmitiini-happoa tai setyylialkoholia olevalla, hitaasti liukenevalla tai hajoavalla tai puoliläpäisevällä materiaalikerroksella. Julkaisussa on myös viitattu pinnoitetusta tai pinnoittamatto-masta 5-ASA:sta tehtyjen tablettien pinnoittamiseen esimerkiksi sellaista materiaalia kuin shellakkaa ta selluloosa-asetaat-tiftalaattia olevalla jatkuvalla kalvolla, joka kestää maha-eritteitä eikä läpäise niitä, mutta joka on herkkä suolisto-eritteille. Yksikään näistä tässä patenttijulkaisussa kuvatuista tai mainituista pinnoitemateriaaleista ei kykene estämään 5-ASA: n vapautumista ennen paksusuolta.
Patenttijulkaisussa WO-A-81/02671 (julkaistu lokakuussa 1981) on ehdotettu, että 5-ASA: sta muodostetaan hidastetusti vapauttava tabletti tai suolessa liukeneva tablettimuoto ja julkaisussa on mainittu etyyliselluloosa edulliseksi pinnoitemateri-aaliksi. Julkaisussa ei ole mainittu selluloosajohdannaisten ; lisäksi muita pinnoitemateriaaleja, ja pinnoittamisen on ku- vattu kohdistuvan nimenomaan rakeisiin, eikä tabletteihin tai muihin kiinteisiin, suun kautta annettaviin annostelumuotoi-hin. Pinnoitteen avulla on tarkoitus päästä 5-ASA: n hidastuneeseen vapautumiseen kaikkialla ohutsuolessa ja paksussa suolessa.
6 105255
Patenttijulkaisussa EP-A-0040590 (julkaistu marraskuussa 1981) on ehdotettu 5-ASA-ytimen pinnoittamista sellaisella pinnoite-materiaalilla, joka käsittää vähintään (a) 10-85 paino-% ani-onista karboksyylipolymeeria, joka liukenee vain pH-arvon 5,5 yläpuolella, sekä (b) 15-90 paino-% vesiliukoista, kvaternääri-sellä ammoniumilla substituoitunutta akryylipolymeeria. Julkaisussa on mainittu, että pinnoite on normaalisti paksuudeltaan 3-50, edullisesti 10-30 mikrometriä, ja että osittain metyyliesteröityneet metakryylihappopolymeerit ovat sopivia anionisia karboksyylipolymeereja, joita voidaan käyttää komponenttina (a). Esimerkeissä Eudragit L sekä Eudragit L:n ja Eudragit S:n seos toimivat komponenttina (a) ja kaikissa tapauksissa pinnoitteet liukenivat pH-arvon 7 alapuolella. Julkaisun EP-A-0040590 mukaiset pinnoitetut kappaleet sisällytetään tämän jälkeen annosteluyksiköihin, jotka sisältävät normaalisti vähintään 10 pinnoitettua kappaletta. Tämän pinnoite-järjestelmän perusperiaatteeksi on esitetty se, että pH: n muuttuminen mahaportissa happamasta neutraaliksi laukaisee muutoksen pinnoitteen fysikaalisessa tilassa siten, että 5-ASA: a vapautuu tämän jälkeen ennaltamäärätyn aikaviiveen kuluttua, jonka ajan kuluessa valmisteen olisi ehdittävä paksusuoleen. Vaikka kulkuaika ohutsuolen läpi onkin suhtellisen vakio, niin kuitenkin se vaihtelee 2 tunnista 5: een tuntiin, joten tällä kantajajärjestelmällä ei päästä 5-ASA: n luotettavaan vapautumiseen erityisesti paksusuolessa.
Patenttijulkaisussa EP-A-0097651 (julkaistu helmikuussa 1983 julkaisuna WO-A-8300435) on esitetty, että 5-ASA: aa voidaan antaa luotettavasti erityisesti paksuun suoleen ("large intestine” ), etenkin paksusuoleen ("colon"), yksinkertaisesti pinnoittamalla kiinteä, suun kautta annettava annnostelumuoto anionista polymeeriä olevalla, 60-150 mikrometrin paksuisella kerroksella, joka on liukenematon mahanesteeseen ja suolisto-nesteeseen pH-arvon 7 alapuolella, mutta joka liukenee paksusuolen nesteeseen, jolloin tämä suun kautta annettava annoste-lumuoto pysyy vahingoittumattomana niin kauan, kunnes se on . saavuttanut paksusuolen. Tämä kantajajärjestelmä eroaa aikai semmin kuvatuista järjestelmistä 5-ASA: n suhteen siten, ettei 105255 liukenemista tai hajoamista tapahdu ennenkuin pinnoitettu annostelumuoto on saavuttanut paksusuolen. Erityisesti mainit- takoon, ettei 5-ASA:aa uutu olennaisesti lainkaan paksusuolen jälkeen normaalissa potilaassa. Kantajajärjestelmä ei rajoitu • 5-ASA:aan vaan sitä voidaan käyttää myös muiden lääkeaineiden kuten prednisoloni-metasulfobentsoaatin yhteydessä, jotka lääkeaineet on tarkoitus kohdentaa paksusuoleen.
Vaikka patenttijulkaisun EP-A-0097651 mukaista 5-ASA-valmis-tetta käytetäänkin nykyään laajasti ja lisääntyvässä määrin haavaisen paksusuolentulehduksen tai Crohn: in paksusuolentuleh-duksen hoitamiseen, niin kuitenkin on tilanteita, joissa olisi toivottavaa välttää suurten 5-ASA- tai muiden lääkeaineannos-ten vapautuminen paksusuoleen, vaan joissa sen sijaan lääkeainetta saadaan pienempinä määrinä, jotka vastaavat enemmän tasaista vapautumista eikä suurten annosten vapautumisesta johtuvaa, nopeana piikkinä tapahtuvaa imeytymistä. Näin paikallisen ärsytyksen vaara vähenisi. Edelleen on toivottavaa saada aikaan joustavampi vapauttamisjärjestelmä, joka sallisi kohdennetun vapautumisen ohutsuolessa paksusuolen sijasta. Näin ollen oheisen keksinnön puitteissa on tutkittu vaihtoehtoisten valmisteiden mahdollisuutta lääkeaineiden kohdentamiseksi suolistoon. Näiden tutkimusten tuloksena olemme todenneet, että lääkeaine voidaan kohdentaa onnistuneesti korvaamalla patenttijulkaisun EP-A-0097651 mukainen pinnoitettu, suun kautta annettava annostelumuoto enteerisesti pinnoitetun kapselin sisällä olevilla, yksittäin pinnoitetuilla rakeilla.
Laajimman piirteensä mukaisesti oheisessa keksinnössä saadaan aikaan menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen • ’ annostelumuodon valmistamiseksi lääkeaineen selektiiviseksi antamiseksi suolistoon, oheisten patenttivaatimusten määritte- • lemällä tavalla.
Edullisen suoritusmuotonsa mukaisesti oheisessa keksinnössä valmistetaan suun kautta annettava farmaseuttinen annostelu- β 105255 muoto, jolla lääkeaine voidaan selektiivisesti antaa paksuun suoleen ("large intestine"), tämän annostelumuodon käsittäessä lukuisia lääkeainerakeita enteerisesti pinnoitetun kapselin sisällä, joka kapseli vapauttaa rakeet ohutsuolessa. Keksinnön mukaan rakeet pinnoitetaan pinnoitteella, joka säilyy olennaisesti vahingoittumattomana niin kauan, kunnes pinnoitetut rakeet ovat saavuttaneet vähintään sykkyräsuolen, minkä jälkeen edullisesti paksusuolessa päästään lääkeaineen hidastuneeseen vapautumiseen.
Oheisen keksinnön erään erityisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti aikaan saadaan suun kautta annettava farmaseuttinen annostelumuoto lääkeaineen selektiiviseksi antamiseksi paksusuoleen ("colon"), tämän annostelumuodon käsittäessä lukuisia lääkeainerakeita enteerisesti pinnoitetun kapselin sisällä, joka kapseli vapauttaa rakeet ohutsuolessa, jolloin rakeet pinnoitetaan pinnoitteella, joka käsittää anionista polymeeriä, joka ei liukene mahanesteeseen eikä suolistonesteeseen pH-arvon 7 alapuolella, mutta joka liukenee paksusuolen nesteeseen, vapautuneiden pinnoitettujen rakeiden pinnoitteen säilyessä olennaisesti vahingoittumattomana niin kauan, kunnes rakeet ovat saavuttaneet vähintään sykkyräsuolen, minkä jälkeen edullisesti paksusuolessa päästään lääkeaineen hidastuneeseen vapautumiseen.
Vaikka keksintöä voidaankin soveltaa erityisesti 5-ASA:aan, niin kuitenkin sitä voidaan käyttää minkä tahansa toivotun lääkeaineen, erityisesti paikallisesti vaikuttavan lääkeaineen kohdentamiseksi suolistoon. Sitä voidaan käyttää erityisesti paikallisesti vaikuttavien steroidien kuten prednisoloni-meta-sulfobentsoaatin antamiseksi sykkyräsuoleen ja/tai paksusuoleen. Muista lääkeaineista, joita voidaan antaa keksinnön mukaisesti, voidaan mainita vismuttisuolat tai -kompleksit, esimerkiksi vismutti-karbomeeri-kompleksit. Kulloinkin kyseessä olevaa lääkeainetta sisällytetään keksinnön mukaiseen annos-telumuotoon sopivina yksikköannosmäärinä. Nämä määrät ovat : tunnettuja tai alan asiantuntijan helposti selvitettävissä.
Useissa tapauksissa nämä määrät ovat mitä todennäköisemmin 9 105255 pienempiä kuin tällä hetkellä tavanomaisissa, viivästyneesti tai hidastetusti vapauttavissa annostelumuodoissa annetut * määrät oheisen keksinnön mukaisen annostelumuodon suuren elin-spesifisyyden ansiosta.
9 Lääkeaine sisällytetään rakeina keksinnön mukaisessa annostelu-muodossa. Näiden rakeiden halkaisija on sopivasti 0,25-4 mm, tavallisesti 0,25-2,5 mm, erityisesti 0,4-1,5 mm ja etenkin noin 0,6 mm.
Pinnoite voidaan levittää rakeisiin millä tahansa sopivalla tunnetulla pinnoitustekniikalla. Erityisesti voidaan käyttää sellaisia tavanomaisia pinnoitustekniikoita kuten sumutus- tai astiapinnoitusta. [Katso esim. "Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release" (Akryy-lihartsipohjaiset kalvopäällysteet lääkeainetta hallitusti vapauttavia annostelumuotoja varten), Pharma International 1/2 (1975) 3.] Pinnoite levitetään edullisesti vesisuspensiosta.
Rakeiden pinnoitemateriaali voi olla mitä tahansa sopivaa pinnoitetta, esim. selluloosa-asetaatti-ftalaattia, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaattia, etyyliselluloosa- tai polyvinyyliasetaattiftalaattia, mutta edullinen pinnoitemateriaali on anioninen polymeeri, erityisesti sellainen, jonka ; liukenemisprofiili on määritelty patenttijulkaisussa EP-A- 0097651, valinnaisesti seoksena neutraalin liukenemattoman mutta läpäisevän polymeerin kanssa. Tällä hetkellä edulliset anioniset polymeerit ovat anionisia karboksyylipolymeereja, eli sellaisia polymeerejä, joissa anioniset ryhmät ovat vähintään suureksi osaksi vapaita karboksyyliryhmiä ja/tai esteröi- • ’ tyneitä karboksyyliryhmiä. Erityisen edullista on se, että anioniset polymeerit ovat akryylipolymeereja ja tällä hetkellä . kaikkein edullisimmat polymeerit ovat osittain metyyliesteröi- tyneen metakryylihapon polymeerejä, joissa vapaiden happoryh-mien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:1 (eli Eudragit L) tai erityisesti noin 1:2 (eli Eudragit S). Neutraalit liu-; kenemattomat mutta läpäisevät polymeerit ovat edullisesti akryyliesteripolymeereja, erityisesti metyylimetakrylaatties- ίο 105255 terin ja etyyliakrylaatin välisiä sekapolymeerej a. Anionisen polymeerin ja neutraalin polymeerin välinen molekyylisuhde on sopivasti alueella 5: 1-1: 5, erityisesti 3: 1-1: 3, edullisimmin 1: 1-1: 3.
Rakeisiin tarvittavan pinnoitteen paksuus riippuu erityisten pinnoitemateriaalien liukoisuusprofiilista ja mahdollisesti myös kapselin enteerisen pinnoitteen liukoisuusprifiilista. Alan asiantuntija kykenee kuitenkin määrittämään helposti yritykseen ja erehdykseen peruscuvien kokeiden avulla keksinnön mukaisessa erityisessä annostelumuodossa tarvittavan erityisen pinnoitteen optimaalisen paksuuden. Kun pinnoittamiseen käytetään vesidispersiota, joka sisältää Eudragit S-tyyppistä, osittain metyyliesteröityneen metakryylihapon polymeeriä seoksena metyylimetakrylaatti/etyyliakrylaatti-sekapolymeerin kanssa, niin pinnnoittavan materiaalin määrä on tavallisesti 15-30 % (laskien kuivapainona pinnoittamattomasta rakeesta), edullisen määrän ollessa 20-25 %.
Pinnoite voi sisältää, ja se sisältääkin tavallisesti pehmen-nintä ja mahdollisesti muita pinnoitteen lisäaineita kuten väriaineita, kiiltoa tuottavia aineita, talkkia ja/tai magnesiums tearaattia, pinnoitealalla hyvin tunnetulla tavalla. Erityisesti anioniset karboksyyliakryylipolymeerit sisältävät tavallisesti 10-25 paino-% pehmennintä, erityisesti dietyyli-ftalaattia, vaikka tällaisen pehmentimen läsnäolo ei ehkä olekaan välttämätöntä, kun pinnoittamiseen käytetään vesisuspensiota.
Kapseli, jonka sisään pinnoitetut rakeet laitetaan, on tavallisesti pehmeä tai edullisesti kova gelatiinikapseli, vaikka käyttökelpoisia ovat myöskin muut sellaiset kapselit, jotka liukenevat ohutsuolessa. Tämä kapseli on pinnoitettu enteeri-sellä pinnoitteella, joka suojaa sitä kapselin kulkiessa mahan läpi. Käyttökelpoisia ovat kaikki sellaiset tavanomaiset en-teeriset pinnoitemateriaalit, jotka liukenevat ohutsuoleen, esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyylime-tyyliselluloosaftalaatti tai aluksi etyyliselluloosa, jota 105255 seuraa polyvinyyliasetaattiftalaatti, mutta edullisesti käytetään anionista polymeeriä, jolla on sopiva liukoisuusprofiili. Tällä hetkellä edulliset polymeerit ovat anionisia karboksyy-lipolymeereja, eli polymeerejä, joissa anioniset ryhmät ovat vähintään suureksi osaksi vapaita karboksyyliryhmiä ja/tai esteröityneitä karboksyyliryhmiä. Erityisen edullista on se, että polymeerit ovat akryylipolymeereja ja tällä hetkellä kaikkein edullisimmat polymeerit ovat osittain metyyliesteröi-tyneen metakryylihapon polymeerejä, joissa vapaiden happoryh-mien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1: 1 (eli Eudragit L).
Enteerinen pinnoite voi sisältää ja se sisältääkin tavallisesti pehmennintä ja mahdollisesti muita pinnoitteen lisäaineita kuten väriaineita, kiiltoa tuottavia aineita, talkkia ja/tai magnesiumstearaattia, pinnoitealalla tunnetulla tavalla. Erityisesti, anioniset karboksyyliakryylipolymeerit sisältävät tavallisesti 10-25 paino-% pehmennintä, erityisesti dietyyli-ftalaattia.
Enteerisen pinnoitteen levittämiseen käytetään tavanomaisia pinnoitus tekniikoita kuten sumutus- tai astiapinnoitusta (katso esimerkiksi D. Dreher, "Film coatings on acrylic resin basis fos dosage forms with controlled drug release", Pharma International 1/2 ( 1975) 3. )
Keksinnön mukaisia annostelumuotoja havainnollistetaan seuraa-villa rajoittamattomilla esimerkeillä:
Esimerkki 1
Rakeita, joiden koko oli alueella 0,5-2,1 mm, valmistettiin ensin kokoonpuristamalla kuivana ja sitten seulomalla 5-ASA:aa sisältävää tablettimass aa. Sitten rakeita sumutuspinnoitettiin vesisuspensiolla siten, että pinnoittamattomien rakeiden kuiva-paino kasvoi 20 % tai 25 %, käyttäen pinnoittamiseen tuotteita- ; Eudragit S100 ja Eudragit NE 30 D (Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksa) suhteessa 3: 7 sisältävää seosta. Eudragit » 105255 SIOO on jauhemaista sekapolymeeria, joka muodostuu metakryyli-haposta ja metyylimetakrylaatista suhteessa 1:2, ja Eudragit NE 30 D on etyyliakrylaatista ja metyylimetakrylaatista suhteessa 2: 1 muodostuvan sekapolymeerin 30 % vesidispersio.
Tuloksena olleiden rakeiden koostumus oli seuraava:
Materiaali_20 % pinnoitetta 25 % pinnoitetta 5-ASA 59, 1 g 55, 8 g
Laktoosi 11,3 g 10,7 g
Povidone (eli PVP) 1, 3 g 1/ 2 g
Explotab 2, 7 g 2, 5 g (Na-tärkkelysglykolaatti)
Mg-stearaatti 0/ 9 g 0, 9 g
Talkki 9, 2 g 10, 6 g
Eudragit S100 4, 6 g 5, 4 g
Eudragit NE 30 D 10, 8 g 12, 7 g
Vaahdonestoemulsio SE 2 0, 1 g 0, 1 g
Yhteensä 100,0 g 100,0 g
Kukin pinnoitettujen rakeiden erä pakattiin erikseen kokoa 00 oleviin kovagelatiinikapseleihin (LOK-CAP, Eli Lilly), määränä 400 mg rakeita kutakin kapselia kohden. Sitten kapselit sumu-tuspinnoitettiin 150 ml: 11a pinnoiteliuosta kapselia kohden, tämän pinnnoiteliuoksen koostumuksen ollessa seuraava:
Eudragit L-jauhe 3 g
Dietyyliftalaatti 0, 75 mk
Silikonineste 200 es 0, 75 ml
Asetoni, siten että saadaan 100 ml
Sitten seitsemälle terveelle vapaaehtoiselle annettiin satunnaisesti kolmena erillisenä tapahtumana yksi ainoa annos, joka koostui (a) 8:sta enteerisesti pinnoitetusta 500 mg: n sulfasa-latsiinitabletista; (b) 8:sta enteerisesti pinnoitetusta kapselista, jotka sisälsivät 20 %:sti Eudragit-pinnoitettuja 5-ASA- rakeita; (c) 8:sta enteerisesti pinnoitetusta kapselista, jotka sisälsivät 25 %:sti Eudragit-pinnoitettuja 5-ASA-rakei- • · 13 105255 ta. Seerumin 5-ASA-pitoisuus ja N-asetyyli-5-ASA-pitoisuus eri ajanhetkillä antamisen jälkeen sekä virtsaan erittyneen 5-ASA: n ja N-asetyyli-5-ASA: n kokonaismäärä määritettiin. Määritettyjen arvojen keskiarvot on esitetty seuraavissa tau-' lukoissa 1-3. Kussakin tapauksessa arvot on esitetty kolmen merkitsevän numeron tarkkuudella, arvon 0 tarkoittaessa alle 2 ng/ml olevaa määrää. Seuraavia lyhenteitä on käytetty:
Tm«x aika, joka tarvitaan suurimman seerumipitoisuuden saavuttamiseksi tunteina, mediaani ja kvartiilivä-lit;
Cm»x suurin saavutettu seerumipitoisuus yksikössä ng/ml; AUC alue, joka jää seerumipitoisuus-aika-käyrän alapuo lelle (50 h; ng-h/ml);
Ti/2 häviämisen arvioitu biologinen puoliintumisaika; KE arvioitu ensimmäinen kertaluokka häviämisnopeusvaki- ossa.
m « 105255
Taulukko 1 5-ASA: n keskimääräinen seerumipitoisuus (ng/ml) seitsemässä vapaaehtoisessa kolmen erilaisen lääkeainevalmisteen antamisen j älkeen
Aika (h) 5-ASA 20 % Sulfasalatsiini_5-ASA 25 % 0 0±0 0 ± 0 0 ± 0 2 9 ± 7 0±0 1 ± 0 3, 5 102 ± 88 0 ± 0 70 ± 40 5 227 ± 142 7 ± 4 155 ± 65 6, 5 153 ±101 30 ± 19 54 ± 22 8 193 ± 108 30 ±15 73 ± 37 9,5 143 ± 104 49 ± 19 37 ± 15 12 17 ± 7 61 ± 29 17 ± 9 15 38 ±23 99 ± 31 22 ± 15 26 56 ± 28 43 + 23 4 ± 3 36 19 ± 10 12 ± 9 10+10 50 6 ± 4 1 ± 1 14 ± 14 T max 6,5 (3,1-13,6) 15 (6,5-15) 5 (3,8-6,9)
Cmax 400 ± 142 102 ± 32 215 ± 54 AUC 2480 + 450 1610 + 664 1080 + 299
Ti/a 7,2 ± 3,0 19,4 ± 12,9 1,7 ± 0,6 KE 0, 2 ± 0, 1 0, 1 ± 0, 04 0, 7 ± 0, 3 15 105255
Taulukko 2 N-Ac-5-ASA: n keskimääräinen seerumipitoisuus (ng/ml) seitsemässä vapaaehtoisessa kolmen erilaisen lääkeainevalmisteen antamisen jälkeen t
Aika (h) 5-ASA 20 %_Sulfas ai ats iini_5-ASA 25 % 0 0±0 0 ± 0 0±0 2 90 ±53 0±0 9 ± 9 3, 5 383 ± 267 18 ± 17 258 ± 113 5 756 ± 388 97 ± 52 473 ± 174 6.5 714 ± 280 186 ± 84 410 ± 93 8 650 ± 228 343 ± 134 453 ± 77 9.5 545 ± 205 391 ± 117 436 ± 69 12 417 ± 119 556 ± 88 440 ± 151 15 425 ± 184 763 ± 151 355 ± 86 26 590 ± 124 505 ± 130 182 ± 40 36 389 ± 140 285 ± 117 169 ± 72 50 188 ± 92 191 ± 133 125 ± 92 26 (6, 1-26) 15 ( 13, 3-17, 8) 8 (5-9, 5)
Cn>»x 1420 ± 296 841 ± 153 822 ± 112 AUC 21300 ± 2270 18400 ± 3820 11800 ± 2090 Τι/a 10,8 ± 2, 4 60, 1 ± 50,1 12,8 ±4,5 KE 0, 1 ± 0,02 0, 1 ± 0,02 0, 1 ± 0,01 »
Taulukko 3
Virtsaan keskimäärin erittynyt 5-ASA ja N-AC-5-ASA (ng/ml) seitsemässä vapaaehtoisessa kolmen erilaisen lääkeainevalmisteen antamisen jälkeen v 5-ASA 20 % Sulfasalatsilni 5-ASA 25 % ’ 5-ASA 5, 35 + 2, 59 0 ± 0 1,40 ± 0,35 N-AC-5-ASA 194 ± 24 170 ± 35 129 ± 29 16 105255
Kuten taulukoista voidaan nähdä, 5-ASA: n keskimääräiset seerumipitoisuudet olivat pienemmät kuin sen asetyloidulla metabo-, liitilla näiden kolmen valmisteen suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen. 5-ASA: n ja N-asetyyli-5-ASA: n huippupitoi-suudet seerumissa saavutettiin aikaisemmin kummallakin 5-ASA-kapselilla sulfasalatsiiniin verrattuna. Kuitenkin 20 %.· sesti Eudragit-pinnoitettua 5-ASA: aa sisältävän kapselin antamisen jälkeen sekä seerumin 5-ASA-pitoisuus että N-asetyyli-5-ASA-pitoisuus nousivat toisen kerran 15 tunnin kuluttua, tasojen ollessa sitten samankaltaiset kuin sulfasalatsiinin jälkeen saadut tasot.
Näiden tulosten perusteella voidaan päätellä, että käytettävissä on enemmän 5-ASA:aa aikaisempaan imeytymiseen 5-ASA-kapseleiden nauttimisen jälkeen kuin sulfasalatsiinin jälkeen. Kummankin kapselin jälkeen saadut aikaiset huippupitoisuudet vastaavat ohutsuolessa imeytynyttä lääkeainetta Eudragit L:llä pinnoitetun kapselin liukenemisen jälkeen. Muut rakeet saavuttavat sykkyräsuolen loppuosan ja paksusuolen alkuosan, jossa voidaan odottaa lääkeaineen lisävapautumista yli 7 olevassa pH-arvossa. Tämä johtaa seerumissa 5-ASA- ja N-asetyyli-5-ASA-pitoisuuksien suurenemiseen toisen kerran, joka todetaan 15 tunnin kuluttua 20 %:sesti Eudragit-pinnoitettua 5-ASA:aa sisältävän kapselin nauttimisen jälkeen.
Vapaan 5-ASA: n vapautuminen ohutsuolen alkuosassa tai lääkeaineen olennainen vapautuminen sykkyräsuolialueen tai sykkyrä-um-pisuolialueen jossakin osassa voi aiheuttaa seerumiin 5-ASA:n ja sen metaboliittien suuria huippupitoisuuksia, jolloin jäljelle jää vähemmän paksusuolessa paikallisesti vaikuttavaa lääkeainetta. Keksinnön mukaisista pinnoitetuista rakeista/pinnoi-tetuista kapseleista saadaan 5-ASA: aa distaaliseen ohutsuoleen, ne rajoittavat vapaan yhdisteen äkillistä vapautumista ja lääkettä saadaan niistä imeytymistä varten pitempien ajanjaksojen ajan kuin sulfasalatsiinia käytettäessä.
17 105255
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen rakeiden pinnoitustoimenpide toistettiin käyttäen pinnoiteseosta 12 %, 16 %, 20 %, 22 % sekä 25 %.
Pinnoitettujen rakeiden liukenemista tarkasteltiin tavanomaisella läpivirtaus kennon käsittävällä liuotusjärjestelmällä, jossa pH muuttui automaattisesti edeltäkäsin määrätyin aikavälein. Pinnoitetut rakeet alistettiin pH-arvoon 1,2 2 tunnksi, sitten pH-arvoon 6,4 1 tunniksi ja lopulta pH-arvoon 7, 2 1 tunniksi. 5-ASA mitattiin spektrofotometrisesti ja tulokset on esitetty kuviossa 1.
Kuten nähdään, pH vaikutti lääkeaineen vapautumiseen rakeista, jotka oli pinnoitettu vähintään 16 %: sesti kuivalla pinnoite-aineella.
Kun pinnoittamiseen käytettiin 20 % kuivaa pinnoiteainetta, niin 2 tunnin kuluttua pH-arvossa 1,2 vapautuneen 5-ASA: n määrä oli 7, 8 %, tämän vapautuneen määrän ollessa 18,5 % pH-arvossa 6, 4 1 tunnin kuluttua ja 77,8 % pH-arvossa 7, 2 1 tunnin kuluttua (kertyneinä prosenttisina osuuksina esittäen); kuivan pinnoiteaineen osuuden ollessa 25 % vapautuneen 5-ASA: n vastaavat prosentuaaliset osuudet olivat 3, 6 %, 10 % ja 48 %.
« 9 *

Claims (12)

105255
1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen annostelu-muodon valmistamiseksi lääkeaineen selektiiviseksi antamiseksi suolistoon, tunnettu siitä, että lääkeaineen lukuiset rakeet pinnoitetaan yksittäin pinnoitemateriaalilla, joka liukenee suolistossa, mainitut pinnoitetut rakeet suljetaan kapseliin, ja mainittu kapseli pinnoitetaan samanlaisella tai erilaisella pinnoitemateriaalilla, joka liukenee suolistossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitut rakeet pinnoitetaan pinnoitteella, joka säilyy olennaisesti vahingoittumattomana niin kauan, kunnes pinnoitetut rakeet saavuttavat vähintään sykkyräsuolen, ja kapseli pinnoitetaan enteerisellä pinnoitteella, joka vapauttaa rakeet ohutsuolessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeiden pinnoite käsittää anionista polymeeriä, joka ei liukene mahanesteeseen eikä suolistonesteeseen pH-arvon 7 alapuolella, mutta joka liukenee paksusuolen nesteeseen, vapautuvasti pinnoitettujen rakeiden pinnoitteen säilyessä olennaisesti vahingoittumattomana niin kauan, kunnes rakeet ovat saavuttaneet vähintään sykkyräsuolen. « 4
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anioninen polymeeri on osittain metyyliesteröity-neen metakryylihapon polymeeri.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osittain metyyliesteröityneen metakryylihapon ' polymeerissä vapaiden happoryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:2.
6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinnoitteen avulla saadaan aikaan . lääkeaineen hidastunut vapautuminen paksusuolessa. 19 105255
7. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on 5-aminosalisyyli- ' happo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine on paikallisesti vaikuttava steroidi tai vismuttisuola tai -kompleksi.
9. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli on kovagelatiinikapseli.
10. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselin pinnoite on anioninen karboksyyliakryylipolymeeri.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselin pinnoite on osittain metyyliesteröityneen metakryylihapon polymeeriä.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselin pinnoite on osittain metyyliesteröityneen metakryylihapon polymeeriä, jossa vapaiden happoryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:1. w f * 105255
FI933680A 1991-02-22 1993-08-20 Menetelmä viivästyneesti vapauttavan, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi FI105255B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9103795A GB2253346A (en) 1991-02-22 1991-02-22 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
GB9103795 1991-02-22
PCT/GB1992/000318 WO1992014452A1 (en) 1991-02-22 1992-02-21 Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
GB9200318 1992-02-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933680A FI933680A (fi) 1993-08-20
FI933680A0 FI933680A0 (fi) 1993-08-20
FI105255B true FI105255B (fi) 2000-07-14

Family

ID=10690451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933680A FI105255B (fi) 1991-02-22 1993-08-20 Menetelmä viivästyneesti vapauttavan, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5401512A (fi)
EP (1) EP0572486B1 (fi)
JP (1) JP2958116B2 (fi)
KR (1) KR100220322B1 (fi)
AT (1) ATE129893T1 (fi)
AU (1) AU652032B2 (fi)
CA (1) CA2104686C (fi)
CZ (1) CZ281792B6 (fi)
DE (1) DE69205971T2 (fi)
DK (1) DK0572486T3 (fi)
ES (1) ES2079183T3 (fi)
FI (1) FI105255B (fi)
GB (1) GB2253346A (fi)
GE (1) GEP19971086B (fi)
GR (1) GR3018455T3 (fi)
HU (1) HU219449B (fi)
IE (1) IE74225B1 (fi)
IL (1) IL101036A (fi)
IN (1) IN179089B (fi)
NO (1) NO307405B1 (fi)
NZ (1) NZ241687A (fi)
WO (1) WO1992014452A1 (fi)
YU (1) YU17892A (fi)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69229710T2 (de) * 1991-11-15 2000-03-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka Esterbindung enthaltende Polymere für pharmazeutische Zubereitungen
US5322697A (en) * 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
GB2292079B (en) * 1994-08-12 1998-07-15 Flexpharm Ltd Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
US20040018236A1 (en) * 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
GB2300807B (en) * 1995-05-15 1999-08-18 Tillotts Pharma Ag Oral dosage forms of omega-3 polynunsaturated acids for the treatment of inflammatory bowel disease
AUPN327695A0 (en) * 1995-05-30 1995-06-22 Chemeq Pty. Limited Chemotherapeutic compositions
US6004581A (en) * 1995-12-21 1999-12-21 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases
US5846983A (en) * 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5889028A (en) * 1996-02-09 1999-03-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5908912A (en) * 1996-09-06 1999-06-01 Ppg Industries Ohio, Inc. Electrodepositable coating composition containing bismuth and amino acid materials and electrodeposition method
GB9620709D0 (en) * 1996-10-04 1996-11-20 Danbiosyst Uk Colonic delivery of weak acid drugs
US6544523B1 (en) 1996-11-13 2003-04-08 Chiron Corporation Mutant forms of Fas ligand and uses thereof
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20090297597A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Gary Liversidge Modified Release Ticlopidine Compositions
JP2002535353A (ja) 1999-01-29 2002-10-22 ロザン ファルマ ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツンク 医薬品組成物
ITMI991316A1 (it) * 1999-06-14 2000-12-14 Cip Ninety Two 92 S A Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
US6667042B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6669948B2 (en) 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
WO2001062195A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic and antifungal compositions
US6638532B2 (en) 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6627222B2 (en) 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
US6632453B2 (en) 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US6610328B2 (en) 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
IT1318376B1 (it) * 2000-03-07 2003-08-25 Pharmatec Internat S R L Forme solide orali a rilascio controllato contenenti mesalazina comeprincipio attivo.
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7105174B2 (en) * 2000-10-13 2006-09-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US6887492B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Leiner Health Services Corp. Magnesium plus interactive agent delivery
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US20020197314A1 (en) 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
FR2830446B1 (fr) * 2001-10-09 2004-02-06 Univ Pasteur Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon
AR036797A1 (es) 2001-10-15 2004-10-06 Ferring Bv Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US20040114368A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Shyu Shing Jy Light device having rotatable or movable view
WO2004093883A2 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
AU2004258944B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) * 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) * 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
US8062672B2 (en) * 2003-08-12 2011-11-22 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
EP1701705A4 (en) * 2003-12-24 2007-08-08 Advancis Pharmaceutical Corp IMPROVED ABSORPTION OF MODIFIED RELEASE DOSAGE FORMS
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
JP4792390B2 (ja) 2004-03-29 2011-10-12 株式会社ガルファーマ 新規ガレクチン９改変体タンパク質及びその用途
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
PT2801355E (pt) 2004-10-08 2015-09-18 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
US20070298098A1 (en) * 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US20060222700A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 Groenewoud Pieter J Tablet and capsule form of liquid active ingredient
AU2006235483B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-25 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
US8865197B2 (en) * 2005-09-06 2014-10-21 Israel Oceanographic And Limnological Research Ltd. Food formulation for aquatic animals with integrated targeted delivery of bioactive agents
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2008085484A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
CN102014638A (zh) * 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
WO2011050397A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 Borody Thomas J Novel enteric combination therapy
AU2013240289B2 (en) 2012-03-29 2018-01-25 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
EP2968151B1 (en) 2013-03-13 2017-04-19 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
US9180104B2 (en) 2013-03-13 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules
NZ711298A (en) 2013-03-14 2021-07-30 Therabiome Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
EP2953619A1 (en) 2013-03-15 2015-12-16 Warner Chilcott Company, LLC Mesalamine pharmaceutical composition with multiple dosage elements for reduced delivery variability
US20200181649A1 (en) * 2016-07-14 2020-06-11 University Of Delaware Hybrid formulation of responsive polymeric nanocarriers for therapeutic and diagnostic delivery

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2021409B (en) * 1977-05-25 1982-09-22 Fisons Ltd Pharmaceutical composition
US4250166A (en) * 1977-05-27 1981-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin
FR2426477A1 (fr) * 1978-05-26 1979-12-21 Monsanto Co Composition de retardement d'incendie comprenant notamment du sulfate d'ammonium et un ether carboxyalkylique ou hydroxyalkylique d'un polygalactomannane
WO1981002671A1 (en) * 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
SE8003805L (sv) * 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
ZA825384B (en) * 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IL92343A0 (en) * 1988-12-20 1990-07-26 Gist Brocades Nv Granulate for multiparticulate controlled release oral compositions,their preparation and oral pharmaceutical compositions containing them
ES2077023T3 (es) * 1989-03-10 1995-11-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Material de recubrimiento que controla la liberacion de un medicamento para formulaciones de actividad prolongada.
JPH0334929A (ja) * 1989-06-29 1991-02-14 Teikoku Seiyaku Kk 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与用組成物
US5260071A (en) * 1989-12-18 1993-11-09 Lemelson Jerome H Drug units and methods for using same
JPH064531B2 (ja) * 1990-06-04 1994-01-19 アイセロ化学株式会社 大腸崩壊性硬質カプセル

Also Published As

Publication number Publication date
CZ162693A3 (en) 1994-10-19
IL101036A (en) 1996-05-14
GEP19971086B (en) 1997-12-02
HU9302379D0 (en) 1993-11-29
IL101036A0 (en) 1992-11-15
GB9103795D0 (en) 1991-04-10
JP2958116B2 (ja) 1999-10-06
DE69205971T2 (de) 1996-04-11
NO932979L (no) 1993-08-20
FI933680A (fi) 1993-08-20
IE920548A1 (en) 1992-08-26
DE69205971D1 (de) 1995-12-14
DK0572486T3 (da) 1995-12-11
FI933680A0 (fi) 1993-08-20
KR930702963A (ko) 1993-11-29
YU17892A (sh) 1994-12-28
NZ241687A (en) 1993-09-27
AU1279592A (en) 1992-09-15
CA2104686A1 (en) 1992-08-23
ATE129893T1 (de) 1995-11-15
EP0572486A1 (en) 1993-12-08
NO932979D0 (no) 1993-08-20
US5401512A (en) 1995-03-28
IN179089B (fi) 1997-08-23
GR3018455T3 (en) 1996-03-31
KR100220322B1 (ko) 1999-09-15
AU652032B2 (en) 1994-08-11
ES2079183T3 (es) 1996-01-01
IE74225B1 (en) 1997-07-16
NO307405B1 (no) 2000-04-03
HUT65914A (en) 1994-07-28
WO1992014452A1 (en) 1992-09-03
CA2104686C (en) 2000-05-02
JPH06505246A (ja) 1994-06-16
EP0572486B1 (en) 1995-11-08
HU219449B (hu) 2001-04-28
GB2253346A (en) 1992-09-09
CZ281792B6 (cs) 1997-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105255B (fi) Menetelmä viivästyneesti vapauttavan, suun kautta annettavan annostelumuodon valmistamiseksi
JP3194974B2 (ja) 標的制御釈放薬剤
FI85216C (fi) Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra.
CA2297832C (en) Pellet-type formulation intended for treating the intestinal tract
CA2337046C (en) Sustained release pharmaceutical preparation
CN101287443B (zh) pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途
AU2005226927B2 (en) Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423)
CA2383306A1 (en) Novel pharmaceutical compositions
WO2022245307A1 (en) Composition of mesalazine enteric tablet formulation
AU732210B2 (en) Colonic delivery of weak acid drugs
RU2412694C2 (ru) pH-КОНТРОЛИРУЕМЫЕ СИСТЕМЫ ИМПУЛЬСНОЙ ДОСТАВКИ, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Kaur et al. Recent approaches for colon drug delivery
MXPA99003093A (en) Colonic delivery of weak acid drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed