JPH0334929A - 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ａ瘍性大陽炎およびクローン病の治療に有用
で薬剤の放出制御能を有する経［Ｉ投与用組成物に関す
る。さらに詳しくは、有効成分として５−アミノサリチ
ル酸もしくはザラゾスルファピリジンまたはそれらの薬
学的に許容し得る塩、および結合剤として、アルギン酸
もしく（よその塩をカルシウム塩と混合して生じた水不
溶性のアルギン酸カルシウムを含有し、さらに必要に応
じて腸溶性高分子物質の被膜を施したことを特徴とづ−
る潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物
に関ケる。本発明の組成物は、有効１戊分である５−ア
ミノサリチル酸ししくはザラゾスルファピリジンまたは
それらの薬学的に許容し得る塩を作用部位である小腸下
部ないし結腸へ効率よく運搬し、薬効を無駄なく顕著に
発現することができる。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）潰瘍
性大腸炎は、原因か不明な結腸の慢性炎症疾病であり、
クローン病は、潰瘍性大腸炎と関連した領域的腸炎また
は大腸肉芽腫症として知られた疾病である。潰瘍性大腸
炎およびクローン病の架剤治療に通常用いられている薬
剤として、５アミノザリチル酸およびサラゾスルファピ
リジンが知られている。これらの薬剤は、経し１または
注腸により投すされるものであるか、一般に注腸投与（
よｉＫ＃　Ｌ　＜、また通常の製剤で経口投与した場合
でも、薬剤か小腸て吸収されてしまって瓶女部よて到達
しなかったり、副作用の発現（たとえば、ザラゾスルフ
ァピリンンの場合（」芯心１．ｒｊう吐舌の消化器系症
状や肝臓、腎臓の障古７．・）に、１、り継続投−ｊｊ
に困難をきたすとい−）ノこ問題かぁ−〕た４、そこで
、小腸下部ないしれ！１陽に４５いてのめこれらの薬剤
を放出し、他の部位て（Ｊ薬剤の放出が起こらない製剤
の開発が特に欧米を中心にして持方的に進められている
（たとえば特公表昭５８−５０１７４号および特公表昭
５７−５００４３２号各明細書参Ｉｌｌ　）。

般に、こうした薬剤放出の制御は錠剤にフィルム−１−
テインクを施すことによりｉｊなわれて４３す、この場
合、フィルムコーチインクに用いる１４１ｉ分子として
！ｊ：、　ｐＨのより畠い領域て溶角！−が起こるもの
（たどλｉＪオイトシギットＳ／ｌｊ′と）、また（、
Ｌ水に不溶性て被膜を通過４−る水により薬剤を放出さ
せるもの（たとえばエチルセル〔ノースなと）九゛とか
用いられている。しかしなから、１１１］者の場合ては
、腸管内ｐ　Ｈの個人差やフィルノ１、コーチインクの
不均一さ等のため錠剤が崩壊されずに体外に初泄される
ことがしばしげ起こり、また後者の場合でも、小腸にお
いて薬剤の放出を完全に抑制することができず、薬剤の
約５０％は小腸」二部で放出されてしまう。このように
、現在開発されている薬剤はいずれも小腸での薬剤放出
コノトロールが未だ充分ではなかった。

従って、小腸下部ないし結腸においてのみ薬剤の放出が
起こり、他の部付（胃や小腸の大部分など）では薬剤の
放出が起こらないようにコントロールされた製剤の開発
が依然強く望まれている。

（課題を解決するための手段） かかる情況のもと、本発明者らは上記効果を有する製剤
を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、アルギン酸ししく
はその塩をカルシウム塩と混合して生した水不溶性のア
ルギン酸カルシウムを結合剤として用い、製剤自体に薬
剤放出制御能を持たせるととちに、さらにこれとフィル
ムコーティングを組合わせれば薬剤放出制御能が一層向
」ニして所望の効果が得られることを見たし、本発明を
完成するに至った。すなイつち、不発［す１（ユ、（１
′効成分として５−アミノサリチル酸ししくＩＪサラゾ
スルファピリジンまたはそれらの薬パを的に８１容し得
る塩、および結合剤として、アルギン酸もｌ、　＜　＋
Ｊ、その塩をカルシウム塩と混合して生じた水不溶性の
アルギン酸カルンウ１、を含有１５、さらに必要に心し
て腸溶性高分子物質の被膜を施したことを特徴とするｄ
１瘍性大腸炎およびクローン病治療用経し１投与組成物
を提供するしのである。

本発明組成物において結合剤と１２で使用する水不溶性
のアルギン酸カルシウム・は、アルギン酸もしくはその
塩をカルシウム塩と製剤化工程中に発会反応させて生成
させる必要かあり、既存のアルギン酸カルシウムを用い
る場合は所望の製剤力＜　？４？られない。

上記アルギン酸もしく（よその塩は、こんぶ専の藻類よ
り抽出ｔ１１１製したもので、も１１度（：、Ｌ４０〜
１１００ｃｐｓ程度のものが好ましいく、アルギン酸の
塩の例としては、アルギン酸ナトリウムなとを挙げるこ
とができる。具体例として（Ｊ、市販のダソクアルギン
などか挙げられる。また上記カルノウ八塩として（Ｊ、
塩化カルシウムなどを用いることかで、きる。

本発明の組成物は、」−記有効成分と、アルギン酸らし
く　１４その塩およびカルノウム塩どから常法によって
製造ずろことができる。すなわち、アルギン酸らしくは
その塩（たとえはアルギン酸す）・リウム）を水に溶解
した後、この水溶液を有効成分、お上び賦形剤、滑沢剤
、崩壊剤等の各種添加物の見合粉末Ｌ１」に加えてよく
混練し、これにカルノウｌ−１塩の水溶液を１１τコえ
てさらに混練し、ｔｔｌｌ　Ｌ出し造粒機その他適当な
方法により顆粒剤または細粒剤を製造ずろことができる
。

本発明の組成物の網形については特に制限かないが、顆
粒剤および細粒剤が好ましい。

かくして得られた本発明の顆粒剤または細粒剤に（Ｊ、
さらに腸溶性高分子物質の被膜を施すことか好ましく、
これにより胃内ての顆粒剤または細粒剤の崩壊をほぼ完
全に抑えることができる。かかる腸溶性高分子物質の具
体例としては、ヒドロキンプロピルメチルセル〔Ｊ−ス
フタレ−１・（以下、１１ＰＭＣという）、ヒドロキノ
プロピルメチルセルロースアセデーｉ・ザクラネー１・
（以下、ＩＩ　＋’）　ＭＣΔＳどし）う）、ンエラッ
ク、オイドラキソトＬ１オイトラギソ）・Ｓ１オイドラ
ギゾｌ−Ｅ、フタル酸酢酸セルロース（以下、ＣＡＰと
いう）などが挙げられる。

腸溶１生高分子物質の被膜（Ｊ、ｊ）１法に従い、たと
えば流動層コーティング法により行うことができる。こ
れらの被膜（Ｊ１顆粒御の重量に対して０１〜３倍程度
の重量にて施すことが好ましい。

各成分の組成物中にお１１Ｊる使用量としては、顆粒、
細粒等の固形分全量に対して、アルギン酸らしくｉよそ
の塩は１〜３０重量％、カルノウム塩（ｊ該アルギン酸
もしくはその塩に対Ｉ−で０２５〜３倍程度、有効成分
である５−アミノサリチル酸らしくはザラゾスルフγピ
リンンまたはそ２１、らの塩は５０〜９０重量％である
。

本発明の組成物中に使用する賦形剤としては、顆粒等の
製造に通常使用するもの、たとえばデンプン、乳糖など
が挙げられる。滑沢剤については、必ずしも必要とＩＪ
：　ｌ、ないか、添加する場合には、たどえばステアリ
ン酸マグネノウムなどを用いることができる。崩壊剤（
Ｊ、添加の有無によって薬剤の溶出時間がＬシ響される
ため、溶出を早めたい場合に（１必要に応じて使用すれ
ばよし）。崩壊剤として（Ｊｌ、たとえばＣ’、ＭＣカ
ルシウムなどを用いることができる。　つぎ（こ本発明
を実施例に基づいてさらに詳しく説明ケるが、本発明は
これらに限られるものではない。

害施例１ アルギン酸す）・リウへ（ｔｏｙ）を水に溶解し、この
水溶液を５−アミノサリチル酸（１００ｇ）、乳糖（ｌ
Ｊｒ）およびステアリン酸マクネソウム（２９）よりな
る混合粉末中に加え、よく混練した後、塩化カルシウム
（２０！７）を水（２０ｍ（りに懸濁したものを全体に
散布し、さらに混練し〕こ。つぎに、押し出い査粒機を
用いて直径１ｉｉの円柱状顆粒を調製し、約４０℃の恒
温乾燥機中で乾燥した後、ふるいにより分級し、径１　
ｍｍＡ：満６００７ｚｇ以上の部分を取り、顆粒剤を得
た。また上記顆粒を乾燥後、パワーミルを用いて粉砕し
、ふるいて分級し、径５００μｍ未満１０５７ｚｚ以上
の部分を取り、細粒剤を得た。

Ｘ輿廻−え 塩化カルノウ１、の使用量を１０９としノコ他（Ｊ丈施
例１と同様の操作を行い、％ｊ／ｉ粒剤Ｊ３よび細粉、
剤を得た。

梁施し」− ５−アミノサリチル酸の代イつりにザラブスルソアピリ
ンン（＋ｏＯ！７）を用いた他（Ｊ丈施例１と同様の燥
イ′ｌをｉ」い、冑工粒剤わよび細凡剤をｉ’、）た。

害−褪−称４− ５−アミノサリチル酸の代わりにザラゾスルファピリジ
ン（ＩＯＪ）を用いた他（」、実施例２ど同様の操作を
行い、顆粒剤および細粒剤を得た。

書奥廻」− 実施例１て１６　）こｌｉイ（抗剤に、ヒトＶｌキンブ
［１ピルメチルセル（’！−スアセテートザクンネー１
−　（３００９）およびクエンＭｌ・すｊ−チル（３０
ソ）全ユ、タノ−ル（２０００９）および水（１０００
ｙ）の混合物に溶解した溶液を用いて流動層コーチイン
クを施し、顆抗剤１００ｇ当たり５０ｇの被膜を有する
顆粒剤を得た。

場艷鰐 アルギン酸ナトリウム（ｌｏｇ）を水（３０ｉＣ）に溶
解し、この水溶液を５−アミノサリチル酸（１００９）
、乳糖（１０ｇ）およびステアリン酸マグネノウム（２
，５ｙ）よりなる混合粉末中に加え、上く混練した後、
押し出し造粒機を用いて直径１朋の円柱状の顆粒を得、
これを／ＩＯ’Ｃの恒温乾燥機中で乾燥した後、ふるい
を用いて分級し、顆粒剤および細粒剤を得た。

試験例 実施例１および２および比較例で得た顆粒剤を用い、第
十−改正薬局方溶出試験第１法（回転バスケット法）に
準じて溶出試験を行った。試験液として崩壊試験第２液
（ｐｉ（６、８）を用いた。５アミノザリチル酸の定ｌ
Ｘ１は、紫外吸光光度計を用い、３０５ｎｍにお（」る
吸光度を測定して比色定損することにより行った。試料
は、５．１５．３０．６０．９０．１２０分、以後は６
０分間隔でｌ＋＋＋（７ずつ分取し、これを０．ＩＮ塩
酸（９＋ａＱ）に加え、崩壊試験第２肢またはリン酸塩
緩衝液（１Ｍｃ）にＯＩＮ塩酸溶ｉ（９ｍのを加え）こ
溶液に５−アミノサリチル酸をそれぞれｌｘｙ、０５即
４；よび０２５Ｈずつ溶解した溶液の吸光度より作成し
た検量線を用いて農産を求め、顆粒中の５−アミノサリ
チル醗含５１との比を求めて溶出率を算出した１、結果
を第１図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の顆粒剤の溶出率の経時次代を、アル
ギン酸ナトリウムのみをＩＩＩＬ）た顆粒剤と比較して
示づ゛グラフである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として５−アミノサリチル酸もしくはサ
   ラゾスルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得
   る塩、および結合剤として、アルギン酸もしくはその塩
   をカルシウム塩と混合して生じた水不溶性のアルギン酸
   カルシウムを含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎お
   よびクローン病治療用経口投与用組成物。
2. （２）さらに腸溶性高分子物質の被膜を施した請求項（
   １）記載の組成物。
3. （３）腸溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースアセテートサクシネート、シェラック、オイドラ
   ギットおよびフタル酸酢酸セルロースよりなる群から選
   ばれた１種または２種以上である請求項（２）記載の組
   成物。
4. （４）カルシウム塩が塩化カルシウムである請求項（１
   ）、（２）または（３）記載の組成物。
5. （５）有効成分の５−アミノサリチル酸もしくはサラゾ
   スルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩
   の含量が５０〜９０重量％であり、アルギン酸もしくは
   その塩の含量が１〜３０重量％であり、カルシウム塩の
   含量が該アルギン酸もしくはその塩に対して０．２５〜
   ３倍量である請求項（１）、（２）、（３）または（４
   ）記載の組成物。
6. （６）腸溶性高分子の被膜を全製剤重量に対して０．１
   〜３倍重量で施した請求項（２）または（３）記載の組
   成物。