JPH0334928A - 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明（よ、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に有
用で薬剤の放出制御能を有する経口段！ｊ用製剤に関す
る。さらに詳しくは、有効成分として５−アミノサリチ
ル酸もしくはサラゾスルファピリジンまたはそれらの薬
学的に許容し得る塩、結合剤としてカルポキンヒニルボ
リマーおよびポリビニルピロリドンを含有し、ざらに必
要に応じて腸溶性高分子物質の披１１Ｑを施したことを
も１ノ徴とする４り瘍性人脹炎わよびり〔ｌ−７１１行
む療用径ｌ投１）製剤に関する。本発明の製剤は、有効
成分である５　アミノザリヂル酸もしくはサラゾスルフ
ァピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を作用
部位である結腸へ効率よく運搬し、薬効を無駄なく顕昔
に発現することかてきる。

（従来の技術および発明か解決しようとする課題）請瘍
Ｖ１′大腸炎（Ｊ、原因が不１す］ムれ１１胆の慢性炎
症疾病であり、りＣ１−ン病は、潰瘍ヤ１ミ大腸炎と関
連した領域的腸炎または大腸肉芽腫症として知られた疾
病である。潰瘍性大腸炎およびクローン病の薬剤治療に
通゛ｊ；；用いられている薬剤として、５アミノザリチ
ル酸およびサラゾスルファピリジンがつ４］られでいる
３、これらの薬剤（ｉ、経「］またｉＪ：　ｔｌ：腸に
より投′ｊされるものであるか、一般に注腸投与は難し
く、また通常の製剤で杼口投与した場合てら、薬剤か小
腸て吸収されてしまって病変部まて到達しなかったり、
副作用の発現により継続投与に困難をきたすといった）
＋　ｊ＋題かあった。そこで、小腸下部ん゛いし結腸に
おし）でのｉ）これらの架剤全放出し、他の部（１′１
．て（Ｊ薬剤の放出か此こらない４剤の開発か特に欧米
を中心に１．て梢力的に追められでいる（たとえは特公
表昭５８−、５０１１７４号および特公表昭５７−５０
　（］　４．３２号各明細書参照）。

一般に、こうした薬剤放出の制御（」錠剤にフィルムコ
ーティングを施すことにより行なわれて４６す、この場
合、フィルノ・＝１−ティアクに用いろ高分子としては
、ｐ　Ｉ−Ｉのより高い領域で溶ｉ竹が起こるもの（た
とえばオイトラギットＳなと）、または水に不溶１生で
被膜を通過する水により薬剤を放出さ（するもの（たと
えばエチルセル１１＋−スなと）などが用いられている
。しかしながら、１）１］者の場合では、腸管内ｐ　Ｈ
の個人差やフィル１３コーテイングの不均一さ′０！ト
のため錠剤が崩壊ざ４１４’に体外にｔｅｌ泄されるこ
とがしばしば起こり、また後者の場合でも、小腸におい
て薬剤の放出を完全に抑制することかできす、薬剤の約
５０％は小腸」一部で放出されてしまう。このように、
現在開発されている薬剤はいずれも小腸での薬剤放出コ
ントロールが未だ充分ではなかった。

従って、小腸下部ないし結腸においてのみ薬剤の放出が
起こり、他の都立（胃や小腸の大部分なと）で（上薬剤
の放出か起こらないようにコントロールサした製剤の開
発か依然強く望まれている。

（課題を解決するための手段） かかる情況のもと、本発明者らは上記効果を有する製剤
を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、カルポキンヒニル
ボリマー４３よびポリビニルピロリドンを結合剤として
用い、錯体を形成させて製剤１’１体に薬剤放出制御能
を持たせるとともに、さらにこれどフィルムコーチイン
クを組合わＵれば薬剤放出制御能が一層向」ニして所望
の効果が得られることを見たし、本発明を完成するに至
った。ずなわら、本発明（よ、有効成分として５−アミ
ノザリチル酸ししく（よサラゾスルファピリジンまたは
そ２］らの薬学的に許容し得る塩わよび結合剤としてカ
ルポキンヒニルボリマーわ」、びボリヒニルピロリトン
を含有し、さらに必要に応して腸溶性高分子物質の被膜
を施したことを特徴とづ−る潰瘍性大腸炎才３よびり〔
ｌ−ン病治療用経１」投与製剤を捉供するものである。

本発明の製剤において結合剤として使用４−るカルボキ
ソヒニルボリマーは、ポリアクリル酸やその一部を架橋
したもので、分子量が１万〜４００万程度のものか用い
られる。具体例としては、１１１販のカーボボール、ジ
コリマー、ハイヒスヮコーなどを利用することかできる
。同じく結合剤として使用するボリヒニルピＬフリＩ・
ンは、分子量力用万〜４０万Ｊ、’１ｌｊｌ：のちので
あれば、ｌ；＜、具体例としてはプラストンＫ　（Ｐ　
ｌ　ａｓｄｏｎｅ　Ｋ　）などを半げろことかできろ。

本発明の製剤は、上記有効成分とカルホキンビニルボリ
マーおよびポリビニルピロリドンとから常法によって製
造４−ることかでき、たとえげ、カルホキノヒニルボリ
マーを水に溶解した後、この水溶液を’ＩＴ効成分成分
よび賊形剤、滑沢剤、１ゎ１壊剤等の各種添加物の混合
粉末中に加えてよく混練し、これにポリビニルピロリド
ンの水溶液を加えてさらに混練し、抑し出し造粒機等を
用いて顆粒剤または細粒剤を製造することかできる。

本発明の製剤の網形については特に制限かないか、顆粒
剤および細粒剤が打ましい。

かくして得られた本発明の顆粒剤または細粒剤に（よ、
ざらに腸溶性高分子物質の被膜を施すことか好ましい。

かかる腸溶性高分子物質の具体例としては、ヒドロキノ
プロピルメチルセルロースフタレート（以下、Ｉ−Ｉ　
Ｐ　Ｍ　Ｃという）、ヒトロギノブロビルメヂルセル〔
ンースアセテートザクノ不−ｌ・（以下、Ｉ−１１〕Ｍ
　ＣＡ　Ｓという）、ソエラッタ、オイトラギノト■１
、オイトラギ′ノｌ−Ｓ、オイドラギッ１−Ｅ、フタル
酸酢酸セルロース（以下、ＣＡＰという）なとか挙げら
れる。

腸溶性高分子物質の被膜は、常法に従い、たとえば流動
層コーティング法により行うことができる。これらの被
膜は、顆粒等の重量に対して０１〜３倍程度の重量にて
施すことが好ましい。

各１戊分の製剤中に４５（Ｊる使用量として（」１、顆
粒、細粒Δ・の固形分全ｉｔｋに対して、カルホキンヒ
ニルボリマー、１３ｊ、ひボリヒニルピ［！リドン（４
６７７０５〜１５重里％、有効成分てあろ５−アミノザ
リチル酸もしくはザラゾスルフγピリノンまたはそれら
の塩（よ７０〜９９重量％、好ましく　ｉｌｌ：　７５
〜９５重量％である。

製剤中に（Ｕ　Ｊｉ＋−１する賦形剤として（」、顆粒
寺の製造に通常使用するもの、たとえげデンプン、丸紐
（なとが挙げられる。滑沢剤について（１必４゛シも必
要とはしないが、添加する場合には、たとえばステアリ
ン酸マグネシウムなどを用いることかてきる。崩壊剤（
ユ必ずしも加える必要はｔヱいか、添加する場合にはカ
ルボキノメチルセルしｌ−スカルノウム（ＣＭＣカルノ
ウノ、）なとを用いることがてきる。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるしのてはない。

寒叛牲夫− ５−アミノサリチル酸（＋００＆）、乳籾１（１０□）
、１’；　Ｊ−〇ステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を
粉砕混合し、これに：／コリマー８％水溶液（６２汎ソ
ユリマ−１ｊ５１形分どして５９）を１１１１えて、１
−＜況紗しノこ。

つぎにポリビニルピロリドンに−３０（５９）を水（Ｉ
Ｑｇ）に溶解し得られた水溶液を上記混錬物に加えてざ
らに混練した後、押し出し造粒機を用いて直径１．　ｍ
ｙの円柱状顆粒を調製した。これを約４０°Ｃの恒温乾
燥機中で乾燥した後、ふるいにより分級し、径１ｍｍ未
満６００μＩＩＩ以上の部分を取り、顆粒剤を得た。ま
た」二足顆粒を乾燥後、パワーミルを用いて粉砕し、ふ
るいで分級し、径５００μｍ未１１０５１１ｍ以」二の
部分を取り、細粒剤を得た。

寒里例主 ンコリマー８％水溶液の使用量を３１９、ポリビニルピ
ロリドンに−３０の使用量を７．５９とした他は実施例
Ｉと同様の操作を行い、顆粒剤および細粒剤を得た。

Ｘ奥り一這 ジ、リマー８％水溶液の使用量を９４ｇ、ボリヒニルピ
「ｌリドンＩく−３０の使用量を２５９としノー化（ｊ
、大施例１と同様０）操イ′Ｉを行い、頼も）、剤１５
．Ｌび細ｔＱ剤をｉｌ、Ｊノこ３゜ 犬嫡七′Ｌづ一 実施例１て得た顆粒剤に、ヒト［ノキンブロビルメヂル
セル「１−スアセテートフタレート（３００ｙ）わよび
クエン酸トリエチル（３０ｙ）をエタノール（２ｏ００
ｙ）および水（＋ｏＯＯｇ）の混合物に溶解した溶液を
用いて流動層コーティングを施し、顆粒剤１００９：”
：５たり５０曾の被膜を右４′る類↑ｈ′剤を得た。

害−１和性４ ５−アミノザリチル酸の代わりにサラゾスルファピリジ
ン（ｌｏｏｈ）を用いた他（１実施例１と同様の操作を
行い、顆粒剤」うよび細粒剤を得た。

焦韓貝Ｊ− ５−アミノサリチル酸（１００９）、乳糖（ｌＯｈ）お
よびステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を混合し、これ
にノコリフ−８％水溶液（１２５＆；固形分として１Ｏ
ｈ）を加えて練合し、４０°Ｃの恒温屹燥機中で乾燥し
た後、パワーミルを用いて粉砕し、ふるいを用いて分級
し、径１＋ａｘ未満６００ｐｍ以」二の部分を取り、顆
粒剤を得た。

坦栓旦−４ ５−アミンサリチル酸（１０（ＩＶ）、乳１．’１（１
０曾）」Ｓよびステアリン酸マグネノウム（２ｇ）を粉
砕混合し、これにポリビニルピロリドンに−３０（１０
ｇ）を水（３０１？）に溶解した溶液を加えてよく練合
した後、押し出し造粒機を用いて直径ＩＲｍの円柱状の
顆粒を調製し、４０℃の恒温乾燥機中で乾燥した後、ふ
るいを用いて分級し、径１ｍπ未満６００μ灰以」−の
部分を取り、顆粒剤を得た。

試験例１ 実施例１．２および３および比較例１および２で得た顆
粒剤を用い、第十−改正薬局方溶出試験第１法（回転バ
スケント法）に準して溶出試験を行った。試験液として
崩壊試験第２液（ｐＨ６，８）を用いた。５−アミンサ
リチル酸の定量は、紫外吸光光度ｚｌを用い、３０５ｎ
ｍにね（Ｊる吸光度を測定して比色定量することにより
行った。試料は、５．１５．３０．６０，９０．１２０
分、以後は６０分間隔で１ｍｒｌずつ分取し、これを０
　、　Ｉ　Ｎ塩酸（９Ｍ）に加え、崩壊試験第２液また
はリン酸塩緩衝肢（Ｉ　ｚ＆）にＯ，ＩＮＮ塩酸液液９
ＭＯを加えた溶液に５−″）２ミノザリヂル酸をそれぞ
れｌｚｐ’４．０　、５７ｒｔ７および０．２５即ずつ
溶解した溶液の吸光度より作成した検量線を用いて濃度
を求め、顆粒中の５＝アミノザリチル酸含量との比を求
めて溶出率を算出した。結果を第１図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の顆粒剤の溶出率の経時変化を、カル
ボキンビニルビリマーまた（１ポリビニルピロリドンの
一方のみを用いた顆粒剤と比佼して示すグラフである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として５−アミノサリチル酸もしくはサ
   ラゾスルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得
   る塩および結合剤としてカルボキシビニルポリマーおよ
   びポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする潰
   瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与製剤。
2. （２）カルボキシビニルポリマーがポリアクリル酸また
   はその一部架橋体である請求項（１）記載の製剤。
3. （３）カルボキシビニルポリマーとポリビニルピロリド
   ンの配合比が１：０．２〜２の範囲にある請求項（１）
   または（２）記載の製剤。
4. （４）さらに腸溶性高分子物質の被膜を施した請求項（
   １）、（２）または（３）記載の製剤。
5. （５）腸溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースアセテートサクシネートおよびフタル酸酢酸セル
   ロースよりなる群から選ばれた１種または２種以上であ
   る請求項（４）記載の製剤。
6. （６）有効成分の５−アミノサリチル酸もしくはサラゾ
   スルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩
   の含量が７０〜９９重量％であり、結合剤のカルボキシ
   ビニルポリマーおよびポリビニルピロリドンの含量が各
   々０．５〜１５重量％である請求項（１）、（２）また
   は（３）記載の製剤。
7. （７）腸溶性高分子の被膜を全製剤重量に対して０．１
   〜３倍重量で施した請求項（４）または（５）記載の製
   剤。