JP4726414B2 - 潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に使用するための５−アミノサリチル酸を含む医薬組成物の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、現在は「炎症性腸疾患」（ＩＢＤ）と称される、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に有用な医薬組成物の調製方法に関する。より具体的には、本発明は、固体経口剤形の調製に使用するための５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）を含む顆粒の新規な製造方法に関する。

潰瘍性大腸炎は、原因不明の大腸の慢性的な炎症性疾患である。その急性段階では、感染症に類似しているが、その原因として決定的に確立されている微生物はない。この疾患により大腸粘膜の炎症が引き起こされ、重度の症例では粘膜下層まで拡大している。一般的には、大腸だけでなく直腸も発症するが、回腸が関与することは極めて稀である。潰瘍形成およびその程度は疾患の進行段階に応じて変化するが、肉眼検査（Ｓ字結腸鏡検査および結腸鏡検査）によって判定できることが多い。

限局性大腸炎または肉芽腫性大腸炎としても知られる、関連した疾患であるクローン病は、小腸（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（小腸（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ））、特に回腸に限局することが最も多いが、十二指腸および大腸の任意の部分（直腸を含む）に罹患する場合もある。後者の場合、クローン病を潰瘍性大腸炎と区別する上で大きな診断的問題が提起される。一般に、炎症は、粘膜よりも深い層に進行し、上皮にはより軽度に罹患する点で潰瘍性大腸炎とは異なる。

両疾患は、特に先進諸国では次第に頻繁になりつつある。米国では、潰瘍性大腸炎の発生率は、住民１００，０００人あたり５〜１５症例であり、一方、クローン病の場合では住民１００，０００人あたり約５症例であり、この数字は増加し続けている。それ故、ＩＢＤの治療は、現代医療の重要な問題となっている。

ＷＯ８１／０２６７１は、経口投与によりＩＢＤを治療するための医薬組成物を開示している。この発明は、遊離酸として、または、その塩もしくはエステルの形態での５−ＡＳＡの経口投与が、特に持続放出錠剤の形態で投与した場合、潰瘍性大腸炎に対して有用な治療効果を示すという知見に基づいていた。ＷＯ８１／０２６７１は、５−ＡＳＡおよびポリビニルピロリドンのイソプロパノール溶液から顆粒を調製し、溶媒を蒸発させ、顆粒をエチルセルロースでコーティングし、コーティングされた顆粒を錠剤へと製剤化するステップを含む、持続放出錠剤の調製方法をさらに開示している。

さらに、米国特許第４，６３２，９２１号は、５−ＡＳＡを、生理的および毒性学的に許容される基本的補助剤および／または緩衝剤混合物（１％の水溶液中で８〜１２の範囲のｐＨ値を示す）と混合することによる、易溶解性の５−ＡＳＡ調製物の製造方法を開示しており、得られた混合物を公知の方法で、錠剤、フィルム錠、糖衣錠、カプセル剤、または坐剤、すなわち、ＩＢＤの治療に使用するための５−ＡＳＡをベースとした経口または直腸適用のための安定で易溶解性の医薬調製物を形成するように処理する。

米国特許第４，８８０，７９４号は、ＩＢＤの実際の部位により投与される有効量の５−ＡＳＡの塩の放出を制御する薬学的に許容される担体と混合された、薬学的に許容される遊離５−ＡＳＡの塩から実質的になる組成物の有効量を経口投与することを含む、ＩＢＤの治療方法を開示している。

さらに、米国特許第４，９６０，７６５号は、患者の大腸に到達するまで実質的に組成物からの５−ＡＳＡの放出を遅延させるような薬学的に許容される担体と混合された、遊離５−ＡＳＡのエステルから実質的になる組成物の有効量を経口投与することを含む、ＩＢＤの治療方法を開示している。大腸におけるｐＨ依存的放出は、５−ＡＳＡの段階的な放出がなされるようなコーティングを使用することにより達成される。粒子は、エチルセルロースでコーティングされている。

米国特許第４，９８０，１７３号は、有機溶媒を使用して５−ＡＳＡおよびＰＶＰを含む顆粒を調製することによる、ＩＢＤの治療に有用な持続放出錠剤の調製方法を開示している。顆粒は、ｐＨ感受性コーティング（セルロース誘導体）でコーティングする。第２のコーティングされていない顆粒を調製し、コーティングされた顆粒および滑沢剤と混合する。

米国特許第５，０１３，７２７号は、経口投与によりＩＢＤの治療を可能にする、活性成分として５−ＡＳＡまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、医薬組成物を開示している。特定の徐放性錠剤製剤およびその調製が開示されている。

さらに、米国特許第５，５４１，１７０号は、経口投与によりＩＢＤを治療するための医薬組成物および方法を開示している。この発明は、経口剤形が大腸に到達するまで損われずにいるに十分な量の、ｐＨが７より低い胃液および腸液中では不溶性であるが大腸液中では可溶性である、アニオン性ポリマーでコーティングされた薬理学的に活性のある薬剤を含む、固体剤形、例えばカプセル剤または錠剤であり得る。好ましいアニオン性ポリマーは、部分的にメチルエステル化されているメタクリル酸ポリマーであり、遊離カルボン酸基とエステル基の比は約１：２である。この発明は、プレドニゾロンおよびその塩、インドメタシン、イブプロフェン、および特に５−アミノサリチル酸の剤形に特に適用される。

５−ＡＳＡは、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に非常に有用であることが判明している。種々の５−ＡＳＡ持続放出型の２５０ｍｇ錠および後に５００ｍｇ錠、例えばペンタサ（登録商標）は、何年も前から各国で登録されている。

５−ＡＳＡ錠剤製剤に関するすべての従来技術が、５−ＡＳＡ顆粒の調製における結合剤の主な溶媒としてイソプロピルアルコールの使用を開示している。錠剤製造のために、水などの別の溶媒が有機溶媒の代わりになるということは、何処にも開示されていない。

ＷＯ９７／２３１９９は、溶媒である水の中で調製され、律速バリア材料でコーティングされた、５−ＡＳＡのコアおよび球状化助剤を含む球状顆粒を含む、ＩＢＤの治療のための放出改変組成物を開示している。この組成物により、胃における５−ＡＳＡの放出は少なくなり、顆粒はサシェに包装され得る。これらの顆粒は錠剤に使用するのには適していない。

５−ＡＳＡ含有医薬に対する要求は依然として高まっているために、５−ＡＳＡ含有錠剤の製造プロセスを改善することが必要とされている。

各々の５−ＡＳＡ含有錠剤または用量は、治療効果を最大化するために比較的多量の活性成分を含んでいるので、大量の材料を製造施設で取り扱わなければならない。

５−ＡＳＡ含有薬物の市場は依然として拡大しているので、今までに使用されている５−ＡＳＡ含有錠剤の製造法を改善することが求められている。本発明では、改善により、５−ＡＳＡの品質およびバイオアベイラビリティーを損うことなく、５−ＡＳＡ含有錠剤を製造するための、より良好で、より速く、よりコストがかからない製造方法が提供される。

本発明の目的は、ペンタサ（登録商標）または類似の錠剤において使用するための、改善された押し出し顆粒組成物を得ることである。顆粒は強く滑らかで、製造中の種々の処理ステップに耐用性で、狭く再現性のある粒子サイズ分布で製造されるべきである。

驚くべきことに、既存の製造プロセスの主な原理を変化させることなく改善を行なうことができた。

本発明により調製した５−ＡＳＡ含有錠剤は、依然として、最初に、活性成分の５−アミノサリチル酸を、薬学的に許容される結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液と混合することにより製造される。この混合物を押し出して顆粒とし、これを流動床で乾燥する。乾燥後に顆粒を粉砕しふるいにかけ、その後、顆粒は、例えば流動床におけるコーティングの準備が整う。コーティングプロセスでは、所望の崩壊速度プロファイルが得られるまで、ポリマーを顆粒上にコーティングする。その後、コーティング顆粒を錠剤賦形剤と混合し、錠剤へと圧縮する。

本発明の１つの態様において、驚くべきことに、既存の方法に使用される有機溶媒を、有利には、一部または完全に、水で置き換えることができることを見出した。

米国再発行特許３３，２３９号は、５−ＡＳＡは湿気および光に感受性で安定性が低いと教示している。前記特許は、５−ＡＳＡを安定化するための添加剤と共に、溶液中にまたは懸濁液として５−ＡＳＡを含む薬剤組成物を開示する。さらに、組成物は、不活性ガスと共に拡散しないように密封された光−不浸透性パッケージに包装されている。

したがって、主な溶媒として水を使用することは、５−ＡＳＡ錠剤の製剤化に関する教示に相反する。既存の方法では、水分に関連した安定性の問題は、主な溶媒として有機溶媒を使用することにより回避される。驚くべきことに、実質的に５−ＡＳＡの安定性に影響を及ぼすことなく、錠剤製剤に使用するための５−ＡＳＡ含有顆粒の調製において、溶媒の主部分として水を実際に使用し得ることが今回判明した。例えば流動床における連続的な乾燥プロセスの使用は、安定な生成物を得るために、迅速で穏やかな乾燥プロセスが可能で、光に対して生成物を保護することができるという点で有益である。

ＷＯ９７／２３１９９では、水が、球状顆粒の製造における溶媒として使用されていたが、これには異なる結合剤が含まれており、球状化および乾燥プロセスにおいて直ちに処理されている。球状顆粒は、分離のために錠剤における使用には最適ではない。

今回驚くべきことに、有機溶媒の全部または一部を水で置き換えることにより、より狭い粒子サイズ分布を有する顆粒が製造されるプロセスがもたらされ、得られる顆粒はより滑らかな表面を持ち、より強度があることが判明した。これらの改善により、プロセスからの錠剤の収量は増加する。

さらに、顆粒の表面が滑らかであることにより、コーティングプロセスはより再現性が高くなり、プロセスに使用するコーティング材料の量は減少する。

前記した生成物の改善の他に、有機溶媒の使用の減少が結果であり、これにより製造施設の作業員および環境に対する危険性の減少だけでなく、最終生成物中の有機溶媒の全体的な含量の減少がもたらされる。さらに、有機溶媒のコストが大幅に削減され得る。

本発明の第２の態様において、５−ＡＳＡおよび結合剤の湿潤塊からの顆粒の調製は、５−ＡＳＡ顆粒の製造における連続的な製造ラインの一部を形成する。

本発明の第３の態様において、顆粒の調製法は、５−ＡＳＡ錠剤を調製する方法の一部を形成する。

上記で述べたように、製造ラインで大量の材料を取り扱うことが望まれ得る。それ故、製造ラインは有利には連続的となるように設計され得、５−ＡＳＡは押し出し機より前にまたは押し出し機中でＰＶＰ水溶液と混合され、得られた顆粒は、１つの連続したプロセスで乾燥され、粉砕され、ふるいにかけられる。個々の成分の供給は、例えば、製造ラインの一部である種々の供給物の重量測定により、連続的に調節される。

本発明は、５−ＡＳＡ顆粒の新規な調製方法および５−ＡＳＡ含有錠剤の新規な製造方法に関する。

本発明により、本発明の目的によれば望まれた改善である、錠剤の全体的な製造プロセスの改善ならびに５−ＡＳＡ含有顆粒の製造の改善がもたらされたが、成功のための手段は、予期も予見もされることがなかった。有機溶媒を水で置き換えることで発明の目的を達成することができ、したがって所望の改善がもたらされることは、従来技術には示されていない。従来技術による方法は、約９０％ｗ／ｗのイソプロパノールおよび１０％ｗ／ｗの水を含む溶媒の使用を教示している。

本発明によると、結合剤の溶解に適した溶媒は、水をベースとする。溶媒は、少なくとも５０％ｗ／ｗの水、好ましくは少なくとも８５％ｗ／ｗの水、より好ましくは少なくとも９５％ｗ／ｗの水、最も好ましくは１００％ｗ／ｗの水を含む。溶媒の残りの部分は、有機溶媒などの任意の適切な液体であり得る。溶媒はまた、プロセスまたは最終生成物のための重要な添加剤を含み得る。このような添加剤は当業者の知見の範囲内である。例としては、キレート剤、抗酸化剤、還元剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、共溶媒、または任意の他の適当な賦形剤が挙げられる。有機溶媒は、添加剤の可溶化剤として少量存在させることができる。好ましくは、溶媒は有機溶媒を含まない。

各錠剤は高用量の活性成分の５−アミノサリチル酸を含んでいるので、製造施設で大量の材料を取り扱うことが望ましい。したがって、本発明の目的は、既存のプロセスを改善することであり、これにより、より多くの錠剤をより低いコストで、生成物の品質を損うことなく製造できる。

本発明の主な焦点は、より強度のある、より滑らかな表面を有し、従来の方法により得られた顆粒よりも狭い粒子サイズ分布で製造される顆粒を得ることのできる方法を見出すことである。

より強度のある顆粒がその後の製造ステップでは非常に重要であり、その後の製造ステップでは、顆粒の磨耗が最小限になるように、応力に耐えることができることが重要である。磨耗により微細物が生じ、これにより生ずる表面積のばらつきが原因で、コーティングプロセスにとって好ましくない。微細物が、全体の収量の減少をも招く。

顆粒上の滑らかな表面は、その表面積の確実な測定を行なうために、そして、正しい溶出速度プロファイルを得るために顆粒に適用しなければならないポリマーの量を正確に予測するために重要である。さらに、本発明により製造した顆粒の表面積の減少により、コーティング材料の量をかなり減少することができる。

顆粒の再現性のある粒子サイズ分布は、コーティングプロセスの制御における前記２つのパラメータと同じ様に重要である。粒子サイズ分布は、ふるい解析を実施するのに使用した方法により規定される。解析に使用し得る装置は、互いの上端に配置された異なるスクリーンを有する多くのふるいであり得る。最初のスクリーンのメッシュは、次のスクリーンのメッシュよりも大きく、これは第３のスクリーンなどのメッシュよりも大きい。同時に使用し得るメッシュの例は、１４００μｍ、１２５０μｍ、１１８０μｍ、１０００μｍ、８５０μｍ、７１０μｍ、６００μｍおよび５００μｍのメッシュであり得る。したがって、８５０〜１０００μｍの画分は、１０００μｍのメッシュを通過できるが、８５０μｍのメッシュは通過できない顆粒画分である。

開発研究の結果により、所望の特性を有する顆粒を得ることが実際に可能であることが示される。驚くべきことに、所望の特性を得るための、既存のプロセスと比較した唯一の変化は、既存のプロセスにおけるＰＶＰを溶かすのに使用した９：１のイソプロピルアルコールと水の比が、より水の方向にシフトしていることである。本発明による比は１：１またはそれより低い。表２に示した初期の結果により、収量はイソプロピルアルコール含量に反比例していることが示された。理論により拘束されるものではないが、既存の方法により調製した顆粒の粗い表面およびばらつきのあるサイズは、イソプロピルアルコールの爆発に似た蒸発が顆粒の大片および小片を破壊することにより引き起こされる、乾燥ステップ中の顆粒の破壊に起因すると考えられる。粗い表面はまた、乾燥プロセス中のより強度の低い顆粒の磨耗により引き起こされる場合がある。本発明による連続的乾燥プロセスと組み合わせた水系造粒の使用により、より穏やかに顆粒が乾燥され、より滑らかな表面を有するより強度のある顆粒が得られると考えられる。

顆粒の強度改善により、予め決定された再現性のある粒子サイズ分布が得られる可能性があるとさらに考えられる。

上記で述べたような顆粒の望ましい特性が得られる他に、結果により、新しい製造プロセスに関連したいくつかの利点も示される。すなわち、以下の利点である。
−より環境的に許容される。
−製造領域の環境が作業者にとってより安全である。
−より製造コストが低い。

有機溶媒のイソプロピルアルコールを使用せずに済むかまたは使用量を低減できることは、取り扱いプロセス（作業者は、製造領域におけるイソプロピルアルコールの使用に関連したリスクを回避または最小限とする）、および、顆粒の乾燥中および乾燥後のイソプロピルアルコールの回収および廃棄に関連した環境面の両方において、非常に大きな利点である。さらに、イソプロピルアルコールの購入および取り扱いコストが減少する。しかし、適宜、５０％ｗ／ｗまで、好ましくは１５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは５％ｗ／ｗの溶媒が含まれるように有機溶媒を添加してもよい。最も好ましくは、有機溶媒を使用しない。

したがって、本発明の製造プロセスの主な原理は、既存のプロセスと比較して変わっていない。５−ＡＳＡ錠剤は、活性成分の５−アミノサリチル酸を、結合剤の溶液と、例えばポリビニルピロリドンと、本発明では少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶媒中で最初に混合することにより製造される。好ましくは、溶媒は有機溶媒を含まない。この湿潤塊を押し出して顆粒とし、これは連続的な流動床で乾燥する。乾燥後、顆粒は、例えば流動床でのコーティングの前に、粉砕されふるいにかけられる。コーティングプロセスでは、所望の溶出速度プロファイルが得られるまでポリマーを顆粒上にコーティングする。その後、コーティングされた顆粒を、錠剤賦形剤と混合して、錠剤へと圧縮する。

したがって、本発明は、第１の基本的な態様において、
（ａ）薬学的に許容される結合剤を溶媒に溶かし；
（ｂ）溶かした結合剤を５−ＡＳＡと混合して湿潤塊を形成し、
（ｃ）湿潤塊を押し出して顆粒とし、
（ｄ）溶媒の蒸発時に顆粒を乾燥するステップを含み、
新しく驚くべき有利な特徴は、溶媒が少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含むことである、
５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルおよび薬学的に許容される結合剤を含む顆粒の調製法に関する。

その後、顆粒を粉砕しふるいにかける。

本発明の好ましい態様において、溶媒は、８５％ｗ／ｗを超える水を含む。別の好ましい態様において、溶媒は、９５％ｗ／ｗを超える水を含む。最も好ましくは、溶媒は有機溶媒を含まない。溶媒は選択的には１つ以上の添加剤を含み得る。

別の好ましい態様において、得られた顆粒は、粉砕した後で、ふるい解析により測定した、主な画分が８５０μｍから１０００μｍである粒子サイズ分布を有する。押し出し機の穴は、所望の粒子サイズが得られるように変更し得る。７５％を超える、好ましくは８５％を超える、最も好ましくは９０％を超える顆粒が、８５０μｍから１０００μｍの粒子サイズを有する。

得られた顆粒における、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）と活性成分の５−ＡＳＡの比は、好ましくは、８：１００まで、より好ましくは６．５：１００まで、最も好ましくは５：１００までである。所望であれば、他の結合剤がポリビニルピロリドンの代用となり得る。顆粒に考えられ得る結合剤は、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、予めゲル化したコーンスターチ、または任意の他の適切な結合剤を含む群より選択される。このような結合剤は、５−ＡＳＡに対して種々の量で使用し得る。

別の態様において、本発明は、
（ａ）５−アミノサリチル酸またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、８重量％までの（５−アミノサリチル酸に対する固体含量）結合剤から顆粒を、少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶媒中で調製し、
（ｂ）前記顆粒上に、薬学的に許容されるポリマー材料の有機溶媒溶液を含むポリマー組成物を施し、これにより溶媒の蒸発時にコーティングされた顆粒が得られ、
（ｃ）コーティングされた顆粒と、薬学的に許容される錠剤賦形剤とを混合し、
（ｄ）得られた混合物から錠剤を形成するステップを含む、
潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療に有用な持続放出錠剤の調製法において第１の基本的な態様を利用する。

顆粒は、好ましくは、本発明の第１の態様により調製し、すなわち、顆粒を、１つの連続するプロセスで押し出し、乾燥し、粉砕し、そして、ふるいにかける。

この方法の１つの態様において、顆粒は流動床で乾燥する。

別の態様において、コーティング材料は、エチルセルロースなどのセルロース誘導体である。

さらなる態様において、錠剤賦形剤は、微結晶セルロースなどの錠剤担体、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合によりタルクなどのさらなる賦形剤を含む。

工業的適用性
１．全般的考察
各錠剤または用量は比較的大量の材料を含むので、大量の材料を製造ラインで取り扱わなければならない。顆粒はバッチ式でまたは連続プロセスで製造され得、すなわち、顆粒は、１つの連続するプロセスで押し出し、乾燥、粉砕、およびふるいにかけられ得る。

連続プロセスで顆粒を製造するための製造ラインは、以下の製造ステップを取り扱うことができなければならない（図４も参照）。

１．５−ＡＳＡを、例えばポリビニルピロリドン（ポビドン）水溶液（５０％ｗ／ｗ以上）などの結合剤溶液と湿式混合する。
２．押し出し
３．乾燥
４．粉砕
５．ふるい
連続的プロセスであるので、装置は、種々の成分のプロセスへの流れを制御できるように構成されていなければならない。流れを制御することにより、全プロセスを通じて成分間の正確な比率を得ることが可能である。

２．ＰＶＰを含む顆粒の製造
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、溶媒、例えば１００％ｗ／ｗの水に溶かす。５−ＡＳＡおよびＰＶＰの水溶液を混合し、押し出し機に加える。または、５−ＡＳＡおよびＰＶＰの水溶液を押し出し機中で混合し得る。５−ＡＳＡおよびＰＶＰからなる湿潤塊を、スクリーンを通して押し出し、湿潤顆粒の乾燥のための装置中に落下する。

水性溶媒は、好ましくは適切な品質の水であるが、キレート剤、抗酸化剤、還元剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤などの添加剤も含むことができる。

有利には、押し出し機は、直径０．５から１．３ｍｍ、好ましくは０．９ｍｍの多くの環状の穴を有するスクリーンを含む。スクリーンの厚さは０．９から２．０ｍｍであり、好ましくは、スクリーンの厚さは１．５ｍｍである。穴は、スクリーン全体を通じて同じ横断面を有してもよいし、または、いずれかの方向にテーパ状になっていてもよい。好ましくは、穴はテーパ状になっており、各穴のスクリーンの入口側の横断面は、スクリーンの出口側の横断面よりも大きく、好ましい出口直径は０．９ｍｍであり、好ましい入口直径は０．９５ｍｍである。

有利には、乾燥装置は好ましくは流動床である。しかし、当業者に知られている他の可能性のあるものも使用し得る。

流動床を使用する場合、流動床における滞留時間が約２ １／２時間であるように設計され得る。しかし、より短いまたはより長い時間も本発明の範囲内である。流動床は、有利には二部に分離されており、第１の部分の顆粒は、顆粒が一緒に粘着するのを避けるために、その表面上が乾燥される。この部分では顆粒の無作為な混合が起こる。流動床の第２の部分では最終乾燥が起こり、顆粒は、底のプレートの穴のパターンにより流動床を通じて導かれる。

顆粒が乾燥すると、流動床から放出され粉砕機に移動し、顆粒の長さは小さくなる。粉砕プロセスにより少量の微細物が生じ、これはふるいにかけることにより除去しなければならず、この後に顆粒のコーティングの準備が整う。この段階において、前記されているようなふるい解析を実施し得る。

３．コーティング
得られた顆粒をコーティングする。顆粒は、プロセスに適用可能な任意のコーティング装置でコーティングし得る。当業者であれば、どの装置が本プロセスに適しているかが容易に分かるであろう（例えば、Ｋｕｇｅｌｃｏａｔｅｒなどの流動床システム）。顆粒は、好ましくは、ポリマーに適した溶媒、好ましくはアセトンなどの有機溶媒に溶かしたポリマーでコーティングする。

顆粒に適用しなければならないポリマーの量を決定できるようにするために、表面積を測定する。表面積あたりのポリマーの量と溶出速度プロファイルとの公知の相関に基づいて、必要なポリマーの量を、測定した顆粒の表面積から予測できる。顆粒の表面がより滑らかになればなるほど、表面積は小さくなり、表面積が小さくなればなるほど、必要なポリマーの量は少なくなる。コーティングステップ中に形成された凝集物は、ふるいにかけることにより除去される。

選択するコーティングポリマーは、殆ど、所望の放出パターンに依存する。それは、律速バリア材料、例えば腸溶性または遅延性コーティング材料（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳの形態でそれぞれ市販されているポリメタクリレート）から選択され得る。半透過性ポリマーを使用する場合、エチルセルロースが最も好ましいポリマーである。

４．混合
コーティングされた顆粒を、従来の乾燥混合プロセスにおいて、残りの錠剤賦形剤と混合する。

錠剤賦形剤は、当業者によく知られている任意の適切な薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、および滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク）を含み得る。好ましい担体の構成成分は、微結晶セルロースである。

従来の方法により製造したペンタサ（登録商標）錠剤は、錠剤賦形剤として、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを含む。本発明による錠剤は、有利には、同じ賦形剤を含み得る。

５．圧縮および埃の除去
コーティングされた顆粒と賦形剤の最終ブレンドを、回転打錠機械などの任意の適切な打錠機械で圧縮して錠剤とし、錠剤の埃を除去する。錠剤は、任意の考えられるサイズまたは重量、例えば１００ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは５００ｍｇから３ｇであり得る。

６．活性成分
５−アミノサリチル酸またはその任意の塩もしくはエステルが、顆粒中の活性成分である。５−ＡＳＡの塩は、酸付加塩、特に塩酸塩であるが、任意の薬学的に許容される無毒性の有機酸または無機酸も使用し得る。

カルボン酸基を用いて形成された塩も使用し得る。例としてアルキル金属塩（Ｋ、Ｎａ）、アルカリ土類金属塩（Ｃａ、Ｍｇ）を挙げ得るが、ここでも任意の薬学的に許容される非毒性の塩を使用し得る。Ｎａ塩およびＣａ塩が好ましい。

本明細書に参照して取り込んだ独国特許出願番号第２７１２３９４号（ＡＵ出願番号第７７２３５４８号）において、多くのオルト−、メタ−およびパラ−サリチル酸のエステルが開示されている。開示されたメタ−（または５−）アミノサリチル酸エステルおよび多くの関連したエステルも、本発明により製造した組成物中の活性成分として適用可能である。

適用可能なエステルは、例えば直鎖または分岐Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキルエステル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、およびステアリルなど）、直鎖または分岐Ｃ_２〜Ｃ_１８アルケニルエステル（例えばビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル、リノレニルなど）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルエステル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなど）、アリールエステル（例えばフェニル、トルイル、キシリル、ナフチルなど）、脂環式エステル（例えばメンチルなど）、またはアラルキルエステル（例えばベンジル、フェネチルなど）である。

一般的に言えば、活性成分の適切な選択は、選択した製剤のタイプ、疾患パターン、特に疾患の部位およびそのタイプ、ならびに活性成分の望まれる放出に依存する。

５−ＡＳＡ誘導体の物理的状態および溶解度特徴を、成分に適した担体組成物を選択する場合には考慮しなければならない。

現在の好ましい活性成分は、遊離酸の５−アミノサリチル酸である。

有効な経口用量は疾患の程度に依存し、成人では通常、１日４回０．５〜１．０ｇの量である。一般的に、約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の５−ＡＳＡまたはその塩もしくはエステル（５−ＡＳＡとして計算される）が、観察された処置の結果により調整した推奨初回１日用量である。

好ましいコーティング剤はエチルセルロースであるが、他のコーティング材料も所望の放出パターンが確約されるならば使用し得る。特に、多くの他のセルロース誘導体が適用可能であると想定しなければならない。現在では、好ましい放出パターンは、小腸に到達した後の連続的な放出である。このような放出は当初、例えばペンタサ（登録商標）などの錠剤が、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方に対して有効となり得るように設計された。

しかし、小腸における早期放出（クローン病の場合）または大腸に到着するまで遅延放出（潰瘍性大腸炎の場合）を確実にすることが望ましい場合には、放出パターンは、ＷＯ８１／０２６７１（参照により本明細書に取り込む）で述べられているような錠剤の種々のパラメータを変化させることにより制御できる。

ペンタサ錠剤の製造（既存のイソプロパノールをベースとした造粒プロセス）
ペンタサ（登録商標）徐放性錠剤５００ｍｇ

製造ステップ
ペンタサ（登録商標）徐放性錠剤の製造は、１０ステップで実施する。

ステップ０：装置および成分のルーチン的な作業の開始
使用前に、すべての装置を、清浄度について点検する。

ステップ１：秤量
５−アミノサリチル酸を秤量し、ミキサーに供給する。

ステップ２：造粒
造粒液体（精製水と２−プロパノールとの混合物中に溶かしたポビドン）を調製し、混合中に添加する。混合は、造粒液体を添加した後に一定の時間続ける。

ステップ３：押し出し
造粒した塊を、同じ手順で押し出してペレットとする（スクリーン１．０×１．０（直径×スクリーンの厚さ））。

ステップ４：乾燥
顆粒を流動床乾燥機に移し、乾燥する。

ステップ５：ふるいがけ
乾燥したペレットをモーゲンセン（Ｍｏｇｅｎｓｅｎ）ふるい（傾いたふるい）に移す。０．８ｍｍのスクリーンサイズを通過する顆粒は廃棄するか、または、再処理するためにラベルを付けた気密性の容器に保存して回収できる。１．８ｍｍのスクリーンサイズを通過しない顆粒は廃棄する。

ステップ６：コーティング
顆粒を、アセトン中エチルセルロースからなる液体を用い、Ｋｕｇｅｌｃｏａｔｅｒ（流動床システム）にてコーティングする。塊が形成された場合には、顆粒をモーゲンセンふるい（傾いたふるい）に移す。

ステップ７：混合
コーティングされた顆粒、充填剤／結合剤（微結晶セルロース）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）をミキサーに移し、十分に混合する。

ステップ８：圧縮
コーティングされた顆粒および滑沢剤の最終ブレンドを、回転打錠機で圧縮して錠剤とする。

ステップ９：埃を除去
錠剤の埃を除去する。

ステップ１０：包装
徐放性錠剤を、ラベルを付けたバルク容器に入れ、品質管理部門により公表されるまで隔離して保存する。

図１Ａ〜３Ａは、既存の方法により得られた３つの異なるバッチの顆粒の拡大写真を示す。

プロセスの異なるパラメータの変動の影響
本実施例では、乾燥材料および湿潤材料を、ＥｒｗｅｋａＡＲ４００Ｅ強力ミキサー中で混合した。押し出しをＮｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ押出機Ｅ１４０で実施した。特記しない限り、押出機に使用したスクリーンは、寸法０．９×０．９ｍｍ（直径×スクリーンの厚さ）を有する穴を含むものとする。ふるい解析には、Ｒｅｔｃｈ Ｖｉｂｒｏふるいを使用する。

まず、プロセスの３つの重要なパラメータである、ＰＶＰ含量、水分含量およびミキサーの速度を、２^３因子解析で調べた：

得られた顆粒は、０．８５０〜１．０ｍｍの範囲でふるいにかけた後に収率として評価した。試験は５回繰り返し、結果から、水およびＰＶＰの両方の含量が、０．８５０〜１．０ｍｍの範囲の収率に対して影響を及ぼすことが示される。羽根車の速度は、表１に示したような所定の範囲では収率に対して影響をまったく及ぼさない：

押し出し顆粒中の水およびＰＶＰの含量を最適化するために、新しい試験を２回繰り返して実施した。水とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を３５％ｗ／ｗで一定に維持し、水含量は６、１２、および１８％ｗ／ｗの間で変動させた。ＰＶＰ含量は、５、６．５および８％ｗ／ｗの間で変動させた。

結果を表２に示し、水分含量が高いほど、それだけ高い収率が得られたことが示される。ＰＶＰの含量を８％ｗ／ｗまで増大させると、凝集体により収率は低下した。

前記の結果により促され、水分含量をさらに増加し、ＩＰＡを排除した場合にはどうなるかを調べるために、さらに別の試験を設定した。ここでもまた、溶媒（水＋ＩＰＡ）含量を３５％ｗ／ｗで一定に維持し、一方、水分含量は２４、３０および３５％ｗ／ｗの間で変動させた。さらに、溶媒含量３０および３３％ｗ／ｗである、ＩＰＡ非含有のものを試験に使用した。ＰＶＰ含量は、５から６．５％ｗ／ｗの間で変化させた。表２に示したように、水の量を３０％ｗ／ｗまで増加させ、ＩＰＡを排除した場合、顆粒の収率はより高くなる。

得られる顆粒に対するスクリーンの影響
押出機の穴を最適化するために、異なるスクリーンを試した。表３に示した結果により、選択した湿潤塊では、０．９×０．９ｍｍ（直径×スクリーンの厚さ）が、８５０〜１０００μｍの粒子サイズの顆粒を得るのに最適な選択であったことが示される。

反復試験において、本発明の好ましい方法により調製した顆粒の狭く再現性のある粒子サイズ分布を調べ、表４に示した。

水分含量も許容可能なレベルであった。

製造施設におけるスクリーンの実際の使用のためには、１．５ｍｍのスクリーン厚が好ましい。顆粒の強度は、顆粒を実験的流動床（ＳＴＲＥＡ）で１時間処理することにより評価した。強度は、ペンタサ（登録商標）を製造するための既存の製造施設により製造した顆粒と比較した。表５に示したように、本発明の方法により製造した顆粒の強度は増加している。

５−ＡＳＡ含有錠剤の製造（水をベースとした造粒プロセス）
５−ＡＳＡ錠剤の新しい製造プロセスは１１ステップに分けることができる（図４）：
１．造粒液体の調製
２．５−ＡＳＡを水およびＰＶＰを用いた造粒
３．押し出し
４．流動床乾燥
５．粉砕
６．ふるいがけ
７．コーティング
８．ふるいがけ
９．空気パージ
１０．賦形剤との乾式ブレンド
１１．錠剤へと圧縮

製造装置
ＮＩＣＡ押出機Ｅ２２０ 押し出し
Ｒｏｔｏｓｔａｔ Ｔ０５ ブレンド
ＮＩＲＯ流動床乾燥機 乾燥
Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ１０ 粉砕
モーゲンセンふるい ふるいがけ
Ｈｕｔｔｌｉｎｇ Ｋｕｇｅｌｃｏａｔｅｒ ＨＫＣ４００ コーティング
Ｐｒｏｄｉｍａ回転ふるい ふるいがけ
パージングユニット 空気パージ
ＰｒｏｄｉｍａミキサーＡＣ−ＨＬＲ１２００ 乾式混合
Ｋｉｌｉａｎ Ｔ３００−３２ 打錠

ステップ１：
１バッチの造粒液体について、１１８．４ｋｇの水をＭｕｌｌｅｒドラムに充填する。ミキサーを配置し作動させる。３２ｋｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をゆっくりと水上に散布し、ミキサーをすべてのＰＶＰが溶けるまで一定時間作動させる。

ステップ２および３：
５−ＡＳＡを振動Ｐｒｏｄｉｍａホッパーに入れ、コンベイヤーの使用により５−ＡＳＡを、５−ＡＳＡを連続的なＮｉｒｏラインに投薬しているウェイトベルトフィーダーまで輸送する。Ｎｉｒｏラインの最初の部分では、５−ＡＳＡおよびＰＶＰの水溶液を混合して湿潤塊とし、その後、押し出し機に輸送される。５−ＡＳＡおよびＰＶＰ／水の湿潤塊をスクリーンメッシュ０．９ｍｍを通して押し出した後、顆粒は直接流動床乾燥機に入る。

ステップ４：
流動床乾燥機は２つの主な部分に分かれる。最初の部分では、一緒に粘着するのを防ぐために顆粒の表面上が乾燥される。流動床のこの部分では、顆粒の無作為な混合が起こる。一定の滞留時間の後、顆粒は乾燥機の第２の部分に移動し、ここで実際の乾燥が起こる。乾燥機の第２の部分では、顆粒は、乾燥機を通して乾燥空気を使用することにより誘導される（ギルプレートにおける穴の特殊なパターン）。顆粒が乾燥すると、流動床の下に配置されたドラムに落ちる。流動床は、流動床における全体的な滞留時間が約２ １／２時間となるように構成されている。

連続的プロセスであるという特性のために、バッチサイズは、どれくらいの時間装置が作動しているかにより規定される。それ故、装置は、プロセスに入る異なる成分の流れを制御できるように構成されている。乾燥プロセスを記述するために、乾燥時の減少を表６に示す。

ステップ５：
乾燥顆粒を含むドラムは、逆さまにして粉砕機の上端に置き、顆粒をスクリーンを使用して穏やかに粉砕し、これにより長すぎる顆粒のみが破壊される。粉砕機を通過した後、顆粒はドラムに落ちる。図５Ａ〜７Ａは、本発明により製造した３つの異なるバッチの顆粒の拡大写真を示す。形状の差異、画一性および均一性は、既存のプロセスにより製造した顆粒と比べて明確に判別することができる（図１Ａ〜３Ａ）。

ステップ６：
粉砕プロセスにより少量の小型の顆粒が生じるという事実から、顆粒を、モーゲンセン振動ふるいを使用してふるいにかける。０．８ｍｍスクリーンを通過した顆粒は廃棄するか、または、再処理のためにラベルを付けた気密性の容器に保存して回収することができる。粉砕したおよびふるいにかけた顆粒のふるい解析の結果を図５Ｂ〜７Ｂに示す。

ステップ７：
２００ｋｇのふるいにかけた顆粒を、アセトンに溶かしたエチルセルロースからなるコーティング液を用いて、Ｋｕｇｅｌコーター（流動床システム）によりコーティングする。

所望の溶出速度プロファイルを得るために顆粒に適用するのに必要なポリマーの正確な量を決定することができるように、顆粒の表面積をコーティングプロセスの前に測定する。顆粒上に適用するのに必要なポリマーの量の予測は、表面積あたりのポリマーの量と顆粒の溶出速度の間に相関があるという事実に基づいて展開する。コーティングプロセスの終了後、コーティングされた顆粒は、さらに処理するためにドラムに添加される。

ステップ８：
コーティングプロセス後に、コーティングされた顆粒を、Ｐｒｏｄｉｍａ回転ふるいでふるいにかける。大きな塊は廃棄する。

ステップ９：
コーティング顆粒のバッチをふるいにかけた後、圧縮空気または窒素でパージするための２つのドラムに分ける。顆粒を６〜１４時間パージする。このパージプロセスは、コーティング顆粒における残留溶媒（アセトン）の量を減少するのに必要である。既存の方法によりおよび新しい方法により調製した顆粒中の残留溶媒の試験結果を表７に示す。表７から分かるように、残留溶媒の含量は、新しい方法により製造した顆粒において顕著に減少している。これは、これらの顆粒が既存の方法により調製した顆粒よりも滑らかな表面を有し、したがって、必要なコーティング材料の量は低減するという事実に起因し得る。

ステップ１０
１７８．５６ｋｇのコーティングされたペンタサ顆粒を秤量し、６９．３４ｋｇの微結晶セルロースと共にＰｒｏｄｉｍａブレンダーに添加する。２１０秒間混合した後、ブレンダーを停止する。０．３３５ｋｇのステアリン酸マグネシウムおよび３．０２ｋｇのタルクをブレンドに加え、成分を９０秒間混合する。ブレンドにより３３５．０００錠剤が得られる。

混合後、ブレンドを、圧縮の準備のできたＭｕｌｌｅｒドラムに装填する。

ステップ１１
コーティングされた顆粒および賦形剤の最終ブレンドを、回転打錠機械で圧縮する。錠剤の重量：７５０ｍｇ。錠剤の埃除去は、打錠機械を用いてインラインプロセスとして実施する。錠剤の埃を除去した後、各々約３０，０００錠剤を保持するバルク容器に添加する。

本発明の方法により、既存の方法の使用により得られたものと同量の成分からの５−ＡＳＡ錠剤の全体的な収率は増加する。本発明により調製した１０バッチからの錠剤の特性を表８に示す。

これらの表から分かるように、本発明により調製した錠剤は、錠剤の認可基準に適合し、全体的な収率は、既存の方法の６９．２％に比べて約８５．５％である。

ペンタサ（登録商標）錠剤の溶出速度プロファイルを図８に示す。

図９は、ブレンドの均一性を実証するために、ブレンダーに採取した試料の結果を示す。

既存のプロセスにより調製したふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０５Ｒ）。 既存のプロセスにより調製した顆粒をふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０５Ｒ）。 既存のプロセスにより調製したふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０６Ｑ）。 既存のプロセスにより調製した顆粒をふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０６Ｑ）。 既存のプロセスにより調製したふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０６Ｔ）。 既存のプロセスにより調製した顆粒をふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＫＧＧＵ４０６Ｔ）。 ペンタサ（登録商標）または類似錠剤の新しい製造プロセスの流れ図を示す図である。 新しいプロセスにより調製した粉砕およびふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１１）。 新しいプロセスにより調製した顆粒を粉砕およびふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１１）。 新しいプロセスにより調製した粉砕およびふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１５）。 新しいプロセスにより調製した顆粒を粉砕およびふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１５）。 新しいプロセスにより調製した粉砕およびふるいにかけた後の顆粒の拡大写真を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１９）。 新しいプロセスにより調製した顆粒を粉砕およびふるいにかけた後の粒子サイズ分布（ふるい解析）を示す図である（バッチ番号ＨＬＧＵ３１９）。 本発明により調製したペンタサ（登録商標）錠剤の溶出速度プロファイルを示す図である。出願人が市販するために、生成物について確立した放出の詳細を示す図である。 ブレンドの均一性を実証するためにブレンダーに採取した試料を示す図である。

Claims (20)

1. ５−アミノサリチル酸の持続放出錠剤を製造する方法であって、
   （ａ−１）薬学的に許容される結合剤としてのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を少なくとも５０％ｗ／ｗの水を含む溶媒に溶かし；
   （ａ−２）溶かした結合剤を５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと混合して湿潤塊を形成し、
   （ａ−３）湿潤塊を押し出して顆粒とし、
   （ａ−４）溶媒を蒸発させることにより顆粒を乾燥し、ここで、７５％を超える顆粒は、８５０μｍから１０００μｍの粒子サイズを有しており、
   （ｂ）前記顆粒上に、薬学的に許容されるコーティング材料の有機溶媒溶液を含むコーティング組成物を施し、溶媒の蒸発によりコーティングされた顆粒が得られ、
   （ｃ）コーティングされた顆粒と、１種以上の薬学的に許容される錠剤賦形剤と混合し、
   （ｄ）得られた混合物から錠剤を形成する、
   の各ステップを含む方法。
2. 溶媒は、少なくとも８５％ｗ／ｗの水を含む請求項１に記載の方法。
3. 溶媒は、少なくとも９５％ｗ／ｗの水を含む請求項２に記載の方法。
4. 溶媒は、有機溶媒を含まない請求項１に記載の方法。
5. 溶媒は、１種以上のキレート剤、抗酸化剤、還元剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤および共溶媒から選択される１種以上の添加剤を含む請求項１から４のいずれかに記載の方法。
6. 湿潤塊は、テーパ状の穴を有するスクリーンを通して押し出し、各穴のスクリーンの入口側の横断面は、スクリーンの出口側の横断面よりも大きい請求項１から５のいずれかに記載の方法。
7. 出口直径は０．９ｍｍであり、入口直径は０．９５ｍｍである請求項６に記載の方法。
8. ８５％を超える顆粒の粒子サイズが８５０μｍから１０００μｍである請求項１から７のいずれかに記載の方法。
9. ９０％を超える顆粒の粒子サイズが８５０μｍから１０００μｍである請求項１から７のいずれかに記載の方法。
10. 乾燥顆粒は８重量％までの前記結合剤（５−アミノサリチル酸に対する固体含量）を含む請求項１から９のいずれかに記載の方法。
11. 乾燥顆粒は６．５重量％までの前記結合剤（５−アミノサリチル酸に対する固体含量）を含む請求項１から９のいずれかに記載の方法。
12. 乾燥顆粒は５重量％までの前記結合剤（５−アミノサリチル酸に対する固体含量）を含む請求項１から９のいずれかに記載の方法。
13. 乾燥ステップは流動床で実施する請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
14. 顆粒を粉砕およびふるいにかけるステップをさらに含む請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
15. ステップは連続プロセスの一部である請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
16. コーティング材料はエチルセルロースである請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
17. 錠剤賦形剤は、微結晶セルロースを含む請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
18. 錠剤賦形剤はステアリン酸マグネシウムを含む請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
19. 錠剤賦形剤はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
20. 請求項１から１９のいずれかに記載の方法に従って調製される錠剤。

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