CN1558752A - 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的含有5-氨基水杨酸的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造含有5－氨基水杨酸的颗粒的新方法，并涉及制备用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的含有5－氨基水杨酸作为活性成分的口服药物组合物的新方法，所述方法包括以水作为溶剂制粒。

Description

用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的含有5-氨基水杨酸的 药物组合物的制备方法
本发明涉及制备可有效治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病—通常称为″炎性肠疾病″(IBD)—的药物组合物的方法。更具体的，本发明涉及生产含有5-氨基水杨酸(5-ASA)的颗粒的新方法，所述颗粒被用来制备固体口服剂型。
溃疡性结肠炎是一种未知病因的慢性炎性结肠病。其急性阶段类似于炎性疾病，但还未明确确定造成这种疾病的微生物。此疾病造成结肠粘膜发炎，严重时可扩大到粘膜下层。通常，不仅是结肠，而且直肠也会受到侵害，但只有在少数情况下回肠也会受到侵害。溃疡形成及其范围随疾病的发展阶段而变化，但通常可通过肉眼检查(乙状结肠镜检查和结肠镜检查)确定。
相关疾病，克罗恩病，也称为局限性肠炎或肉芽肿性结肠炎，是最常见位于小肠，尤其是位于回肠的疾病，但也会影响空肠和结肠的任何部分，包括直肠。在后一种情况下，克罗恩病与溃疡性结肠炎的区别造成了很大的诊断问题。通常，这种炎症不同于溃疡性结肠炎，对层的影响较粘膜深，同时对上皮的影响较小。
这两种疾病尤其在发达国家的增长快。在美国，溃疡性结肠炎的发病率为每100,000人中有5-15名患者，而克罗恩病的发病率约为每100,000人中有5人患病，这一数字还在升高。因此，治疗IBD已经成为现代医学的一个重要问题。
WO 81/02671揭示了通过口服给药治疗IBD的药物组合物。本发明基于以下发现，即口服施用游离酸或其盐或酯形式的5-ASA对溃疡性结肠炎有治疗效果，尤其是以缓释片剂的形式施用。WO 81/02671还揭示了制备缓释片剂的方法，包括以下步骤：用5-ASA和聚乙烯吡咯烷酮的异丙醇溶液制备颗粒，蒸发溶剂，用乙基纤维素包裹颗粒并将包衣的颗粒制成片剂。
US 4,632,921还揭示了生产易溶的5-ASA制剂的方法，包括将5-ASA与生理和毒理上可接受的碱性助剂和/或缓冲混合物混合，将其制成pH值为8-12的1％含水溶液，然后用已知的方法将所得混合物制成片剂、薄膜片剂、糖衣丸、胶囊或栓剂，即用于治疗IBD的可供口服或直肠使用的基于5-ASA的稳定且易溶的药物制剂。
US 4,880,794揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述组合物主要含有游离5-ASA的药学上可接受的盐，并与药学上可接受的载体混合，该载体可控制所述有效量的所述5-ASA的盐按照所述疾病的实际部位施用。
US 4,960,765还揭示了一种治疗IBD的方法，包括口服施用有效量的组合物，所述组合物主要含有游离5-ASA的酯与药学上可接受的载体混合，该载体可使5-ASA直到所述组合物到达患者的结肠才从中释放。释放取决于结肠的pH，这是通过使用包衣实现逐渐释放5-ASA的。所述颗粒用乙基纤维素包衣。
US 4,980,173揭示了一种制备可有效治疗IBD的缓释片剂的方法，包括用有机溶剂制备含有5-ASA和PVP的颗粒。所述颗粒用对pH敏感的包衣(纤维素衍生物)包衣。制备第二种未包衣的颗粒，并在润滑剂中将其与包衣的颗粒混合。
US 5,013,727揭示了一种含有5-ASA或其药学上可接受的盐或酯作为活性成分的药物组合物，以通过口服施用治疗IBD。揭示了一种特殊的缓释片剂配方及其制剂。
US 5,541,170还揭示了一种通过口服施用治疗IBD的药物组合物和方法。本发明是一种固体剂型，如胶囊或片剂，它含有用阴离子聚合物包衣的药理活性剂，这种活性剂不溶于pH低于7的胃液和肠液，但溶于结肠的肠液，其量足以使这种口服剂型在到达结肠之前保持完整。优选的阴离子聚合物是部分甲基酯化的甲基丙烯酸聚合物，其中，游离的羧基与酯基的比例约为1∶2。本发明特别应用于波尼松龙及其盐、吲哚美辛、布洛芬以及尤其是5-氨基-水杨酸剂型。
5-ASA被证明对于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病非常有效。不同的5-ASA缓释片剂，剂量有250mg和500mg(如Pentasa)，已经在不同国家注册多年了。
所有与5-ASA片剂有关的现有技术都提到使用异丙醇作为制备5-ASA颗粒的粘合剂的主要溶剂。这里揭示的是另一种可代替有机溶剂生产片剂的溶剂，如水。
WO 97/23199揭示了一种用来治疗IBD的含有球形颗粒的经改进的释放组合物，所述球形颗粒含有5-ASA作为核心，并在作为溶剂的水中进行球形化(spheronisation)，并用限速的阻碍物质包衣。所述组合物使5-ASA在胃中的释放最小，且颗粒可包装在囊剂里。这些颗粒不适合用于片剂。
由于对含有5-ASA的药物的需求不断增长，需要改进含有5-ASA的片剂的制造方法。
发明概述
各种含有5-ASA的片剂或含有相对大量活性成分的剂量以便使治疗效果最大化，在生产时要处理大量物质。
对含有5-ASA的药物不断增长的市场需求导致需要改进迄今为止用来生产含有5-ASA的片剂的方法。在本发明中，提供了一种更好、更快且成本较低的生产含有5-ASA的片剂的改进方法，它不会对5-ASA的质量和生物利用度造成影响。
本发明的目的是获得一种改进的挤出颗粒组合物以用于Pentasa或类似的片剂。该颗粒应该是坚固和光滑的，可用不同的加工步骤制造，并有狭窄和可重复的粒度分布。
惊人的是，无需对现有制造方法中的主要原理作改变即可实现这种改进。
用本发明方法制备的含有5-ASA的片剂还可将活性成分5-氨基水杨酸与药学上可接受的粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在溶剂中混合而制得。将此混合物挤出成颗粒，将其在流化床上干燥。干燥后，将颗粒研磨并过筛，然后进行包衣，例如在流化床中进行。在包衣工艺中，一种聚合物被涂到颗粒上，直到得到所需的溶出速率曲线。然后将包衣颗粒与片剂赋形剂混合并压制成片剂。
在本发明一个方面，惊人地发现用水部分或全部替代现有方法中使用的有机溶剂是有利的。
美国专利Re 33,239提出，5-ASA的稳定性较差，且对水分和光敏感。所述专利揭示了一种含有5-ASA溶液或悬液以及添加剂(为了稳定5-ASA)的药物组合物。此外，所述组合物在惰性气体下被包装在不透光的包装内。
因此，将水作为主要的溶剂与有关5-ASA片剂的配方相反。在现有方法中，与水分有关的稳定性问题是通过将有机溶剂用作主要溶剂避免的。惊人的是，现在发现，在制备含有5-ASA的颗粒时将水作为溶剂的主要部分实际上不会影响5-ASA的稳定性。人们认为使用连续干燥过程，例如流化床是一种可得到稳定产品的设备，可进行快速且温和的干燥，以及可使产品避光。
在WO 97/23199中，在生产球形颗粒时使用水作为溶剂，然而，它包含不同的粘合剂，并在球形化和干燥过程中立即处理。由于球形颗粒会产生隔离，因此用于片剂不是最佳的。
现在人们惊奇地的发现，用水替代全部或部分有机溶剂得到一种具有较窄粒度分布的颗粒的方法，且所得颗粒有更加光滑的表面。这些改进使这些方法的片剂产量提高。
此外，颗粒的光滑表面使包衣过程更加可重复并减少了此过程所用包衣材料的量。
除上述产品的改进外，还减少了有机溶剂的用量，这就降低了对操作者和生产设施的损害，并降低了最终产品中有机溶剂的总含量。此外，还大大降低了有机溶剂的成本。
在本发明的第二方面，用5-ASA和粘合剂的湿物料制备颗粒构成了生产5-ASA颗粒的连续生产线的一部分。
在本发明的第三方面，制备颗粒的方法构成了生产5-ASA片剂的方法的一部分。
如上所述，可能需要在生产线中投入大量物料。因此将生产线设计成连续的是有利的，其中，在挤出之前或挤出时将5-ASA与PVP的含水溶剂溶液混合，在一个连续的过程中将所得颗粒干燥，研磨并过筛。例如，作为生产线的一部分，通过测量各种原料的重量可连续控制各种成分的补料。
附图简述
图1A显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的放大照片。(批号：KGGU 405R)
图1B显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：KGGU405R)
图2A显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的放大照片。(批号：KGGU 406Q)
图2B显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：KGGU406Q)
图3A显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的放大照片。(批号：KGGU 406T)
图3B显示了过筛后，用现有方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：KGGU406T)
图4显示了制造Pentasa或类似片剂的新方法的流程图。
图5A显示了研磨并过筛后，用新方法制备的颗粒的放大照片。(批号：HLGU311)
图5B显示了研磨后，用新方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：HLGU311)
图6A显示了研磨并过筛后，用新方法制备的颗粒的放大照片。(批号：HLGU315)
图6B显示了研磨并过筛后，用新方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：HLGU315)
图7A显示了研磨并过筛后，用新方法制备的颗粒的放大照片。(批号：HLGU319)
图7B显示了研磨并过筛后，用新方法制备的颗粒的粒度分布(筛分析)。(批号：HLGU319)
图8显示了用本发明方法制备的Pentasa片剂的溶出速率曲线。该图显示了本申请人为可进行销售的产品建立的释放规格。
图9显示了混和机中取出的样品，以证明混合的均匀性。
发明详述
本发明涉及制备5-ASA颗粒的新方法和生产含有5-ASA的片剂的新方法。
本发明使片剂生产方法的得到改进，但也改进了含有5-ASA的颗粒的生产方法，这些改进是本发明所需的，但成功即不是预计也不是可预知的。现有技术中没有指出用水代替有机溶剂可达到本发明的目的，从而得到所需的改进。现有技术的方法使用的是含有约90％w/w异丙醇和10％w/w水的溶剂。
根据本发明，适合溶解粘合剂的溶剂是基于水的。该溶剂含有至少50％w/w水，优选至少85％w/w水，更优选至少95％w/w，最优选为100％w/w。溶剂的其余部分可以是任何合适的液体，例如有机溶剂。该溶剂还可含有对加工过程或最终产品重要的添加剂。所述添加剂是精通此领域的技术人员已知的。例子有螯合剂、抗氧化剂、还原剂、缓冲剂、pH调节剂、共溶剂或任何其它相关赋形剂。有机溶剂可以较小量存在，作为添加剂的增溶剂。优选的溶剂不含有机溶剂。
每片片剂含有高剂量的活性成分-5-氨基水杨酸，为便于生产需要处理大量物料。因此，本发明的目的是改进现有的方法，从而可以低成本生产更多的片剂，且不会对产品的质量造成影响。
本发明的主要目的是发现一种可得到更加坚固且有更加光滑表面的颗粒的方法，所得颗粒比用常规方法得到的颗粒有更加狭窄的粒度分布。
较坚固的颗粒对于随后的加工步骤非常重要，因为颗粒能够抵抗应力是非常重要的，这样就可将磨损最小化。磨损会产生细粉，这对包衣加工是有害的，因为这会使表面积发生变化。细粉还会降低总产量。
为可靠测量颗粒的表面积从而精确估算要用于颗粒的聚合物的量以获得正确的溶出速率曲线，颗粒表面光滑是重要的。此外，用本发明方法生产的颗粒的表面积较小，从而可在相当程度上减少了包衣材料的量。
在控制包衣加工时，颗粒的可重现的粒度分布和上述两个参数一样重要。粒度分布是用筛分析(sieve analysis)方法测定的。可用于分析的设备可以是许多相互层叠的不同筛孔大小的筛。第一个筛的筛目大于第二个筛，第二个大于第三个，依此类推。可一起使用的筛目的例子可以是1400μm、1250μm、1180μm、1000μm、850μm、710μm、600μm和500μm目。因此，850-1000μm部分是能通过1000μm目但不能通过850μm目的颗粒部分。
开发工作的结果显示，实际上可以得到具有所需特性的颗粒。惊人的是，为获得所需特性，与现有加工方法相比，唯一的改变就是将现有加工方法中用来溶解PVP的9∶1的异丙醇与水的比例向水移动。本发明的比例是1∶1或更低。主要结果列于表2中，它显示产量与异丙醇含量成反比。不局限于任何理论，我们认为用现有方法制得的颗粒表面粗糙且大小可变是由于干燥步骤中颗粒被破坏，这是由于异丙醇爆发式的蒸发破坏了颗粒大的和小的片层。粗糙的表面也可能是由于干燥过程中不太坚固的颗粒的磨损造成的。我们认为采用本发明的水粒化联合连续干燥的方法可使颗粒温和干燥，从而得到具有光滑表面的较坚固的颗粒。
我们还相信改进的颗粒强度将能得到预先确定的可重现的粒度分布。
除了得到如上所述的所需颗粒特性，结果还显示了这种新生产方法的一些好处，这些好处是：
—对环境更加可接受。
—生产环境对操作者更加安全。
—生产成本更低。
不使用或少使用有机溶剂异丙醇是对加工过程和环境(与干燥颗粒时和干燥颗粒后回收和处理异丙醇有关)最大的好处，这样操作者就可以避免或减小与在生产区域使用异丙醇有关的危险。此外降低了购买和处理异丙醇的费用。然而，如果合适，可以加入多达50％w/w的有机溶剂，然而，优选不超过15％w/w，更优选不超过5％w/w。最优选是不使用有机溶剂。
因此，与现有方法相比，本发明制造方法的主要原则并未改变。5-ASA片剂的生产首先是将活性成分5-氨基水杨酸与粘合剂溶液(例如溶于溶剂的聚乙烯吡咯烷酮)混合，本发明的溶剂含有至少50％w/w水。优选的是溶剂不含有机溶剂。将这种湿物料挤出成颗粒，将颗粒在连续流化床中干燥。干燥后，将颗粒研磨并过筛，然后例如在流化床中进行包衣。在包衣过程中，聚合物被涂在颗粒上直到得到所需的溶出速率曲线。然后将包衣的颗粒与片剂赋形剂混合并压制成片剂。
因此，本发明首先涉及一种制备含有5-氨基水杨酸(5-ASA)或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的粘合剂的颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将药学上可接受的粘合剂溶于溶剂，
(b)将溶解的粘合剂与5-ASA混合形成湿物料，
(c)将湿物料挤出成颗粒，以及
(d)蒸发溶剂干燥颗粒，
其中新的、令人惊奇的优点在于所述溶剂含有至少50％w/w水。
然后将颗粒研磨并过筛。
在本发明优选的实施方案中，所述溶剂含有85％w/w以上的水。在另一个优选的实施方案中，溶剂含有95％w/w以上的水。更加优选的是，溶剂不含有机溶剂。所述溶剂可任选含有一种或多种添加剂。
在另一个优选的实施方案中，研磨后，通过筛分析测得的所得颗粒的粒度分布为主要部分在850μm至1000μm之间。挤出机的孔径是可以调节的以得到所需的粒度。大于75％、优选大于85％、最优选大于90％的颗粒的粒度在850μm至1000μm。
所得颗粒中粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮与活性成分5-ASA的比例优选可达到8∶100，更优选可达到6.5∶100，最优选可达到5∶100。如果需要，可用其它粘合剂代替聚乙烯吡咯烷酮。根据颗粒，粘合剂可以选自纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝玉米淀粉或任何其它合适的粘合剂。相对于5-ASA，这些粘合剂的用量可以不同。
本发明另一方面在制备治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的持续释放片剂的方法中采用了第一个基础方面的内容，包括以下步骤：
(a)用5-氨基水杨酸或其药学上可接受的盐或酯和多达8％重量比(固体含量，基于5-氨基水杨酸)的粘合剂制备颗粒，粘合剂溶于含有至少50％w/w水的溶剂。
(b)对所述颗粒施加聚合物组合物，所述组合物含有药学上可接受的聚合物的有机溶剂溶液，以便在溶剂蒸发后得到包衣的颗粒，
(c)将包衣的颗粒与药学上可接受的片剂赋形剂混合，以及
(d)用所得混合物制成片剂。
优选用本发明第一方面的方法制备片剂，即在一个连续过程中将颗粒挤出、干燥、研磨并过筛。
在所述方法的一个实施方案中，颗粒在流化床中干燥。
在另一个实施方案中，包衣材料是纤维素衍生物，如乙基纤维素。
在另一个实施方案中，所述片剂赋形剂包括片剂载体，如微晶纤维素，润滑剂，如硬脂酸镁和任选的其它赋形剂，如滑石。
工业适用性
1.总则
每片片剂或剂量含有相对大量的物质，在生产线中必须处理大量物质。所述颗粒可分批制造或连续制造，即在一个连续的过程中将颗粒挤出、干燥、研磨并过筛。
连续加工中生产颗粒的生产线应能够进行以下加工步骤(可参见图4)。
1.将5-ASA与粘合剂溶液，如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)的水溶液(50％w/w或更多)
2.挤出
3.干燥
4.研磨
5.过筛
由于是连续加工，所述设备应能控制不同成分流进加工设备。通过控制流量，在整个加工过程中都可得到正确的成分比例。
2.生产含有PVP的颗粒
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于溶剂，例如100％w/w水。将5-ASA与PVP的水溶液混合并加到挤出机中。或者，在挤出机中将5-ASA和PVP的水溶液混合。通过筛子将含有5-ASA和PVP的湿物料挤出，并使其进入将湿颗粒干燥的设备。
含水溶剂优选是合适量的水，但也可含有添加剂，如螯合剂、抗氧化剂、还原剂、缓冲剂和pH调节剂。
有利的挤出机包括一个筛子，筛子可有各种圆形孔，其直径在0.5-1.3mm之间，优选为0.9mm。筛子的厚度在0.9和2.0mm之间，优选为1.5mm。孔在筛子中可以有相同的截面，或者呈锥形。优选孔是锥形的，每个孔在筛子内侧的截面要大于外侧的截面，优选的外侧直径是0.9mm，优选的内侧直径是0.95mm。
有利的干燥设备优选是流化床。然而，也可使用精通此领域的技术人员已知的其它设备。
如果使用流化床，可以设计使在流化床中的停留时间约为2小时。然而，较短或较长的时间都包括在本发明之内。流化床最好分成两个部分，第一部分中颗粒表面被干燥以避免它们粘在一起。在此部分颗粒发生随机混合。在流化床的第二部分进行最终的干燥，颗粒经过底板上的孔模具被引导通过流化床。
当颗粒干燥后，它们从流化床中排出并转移到研磨机以减小颗粒的长度。研磨过程产生了小量细粉，在准备包衣颗粒之前通过筛子除去这些细粉。在此阶段可进行筛分析，如所述也可以提早进行。
3.包衣
所得颗粒被包衣。可在任何包衣设备中包衣颗粒。精通此领域的技术人员知道什么设备适合进行这种操作，例如流化床系统，例如Kugelcoater。优选用溶于合适溶剂的聚合物包衣颗粒，优选有机溶剂如丙酮。
为能够确定用于颗粒的聚合物的量，测量了表面积。基于已知的每表面积聚合物的量与溶出速率曲线之间的关系，可通过测得的颗粒的表面积来估算所需的聚合物的量。颗粒的表面越光滑表面积越小，而表面积越小则所需聚合物的量就越小。通过筛子除去包衣步骤中形成的任何聚集体。
所选包衣聚合物主要取决于所需的释放模式。它可选自限速的阻碍物质，如肠衣材料或延时包衣材料，例如聚甲基丙烯酸酯，市场上可买到的形式分别为EidragitTM S、EidragitTM RL和EidragitTM RS。当使用半透聚合物时，乙基纤维素是最优选的聚合物。
4.混合
在常规的干燥混合工艺中将包衣颗粒与其余的片剂赋形剂混合。
片剂赋形剂可以包括任何合适的药学上可接受的载体，这些载体是精通此领域的技术人员熟知的，例如乳糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉，以及润滑剂，如硬脂酸镁和滑石。优选的载体成分是微晶纤维素。
用常规方法生产的Pentasa片剂含有微晶纤维素、硬脂酸镁和滑石作为片剂赋形剂。本发明的片剂含有同样的赋形剂也是有利的。
5.压制和除尘
可在任何合适的压片机(如旋转式压片机)中将包衣颗粒和赋形剂的最终混合物压制成片剂，并将所得片剂除尘。所述片剂可以有任何大小或重量，如100mg-10g，更优选500mg-3g。
6.活性成分
5-氨基水杨酸或其盐或酯是颗粒中的活性成分。5-ASA的盐可以是酸加成盐，尤其是盐酸，但可以使用任何药学上可接受的、无毒的有机酸或无机酸。
也可使用用羧酸基团形成的盐。例子有碱金属盐(K，Na)、碱土金属盐(Ca，Mg)，但也可以使用任何药学上可接受的无毒盐。钠盐和钙盐是优选的。
在DE专利申请号2712394(AU申请号7723548)中，在此将其并入以供参考，提示了许多邻位-、间-和对-水杨酸的酯。所述间-(或5-)氨基水杨酸酯和许多相关酯类也可用作发明产生的组合物的活性成分。
可以使用的酯类有，例如直链或支链C1-C18烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基、肉豆寇基、鲸蜡胺基和硬酯基等，直链或支链C2-C18链烯基酯，例如乙烯基、烯丙基、十一碳烯基、油酰基、亚油酰基等，C3-C8环烷基酯，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等，芳基酯，例如苯基、甲苯酰基、二甲苯基、萘基等，脂环族酯，例如薄荷基等，或芳烷基酯，例如苄基、苯乙基等。
通常可根据所选制剂类型、疾病症状、尤其是疾病的位置和类型，以及所需要的活性成分的释放来选择合适的活性成分。
当选择合适的所述成分的载体组合物时还必需考虑5-ASA衍生物的物理状态和溶解特性。
本发明优选的活性成分是游离酸5-氨基水杨酸。
有效的口服剂量取决于疾病的程度，对成人而言，剂量通常为0.5-1.0g，每天四次。推荐的起始每日剂量通常是每千克体重约20mg 5-ASA或其盐或酯(以5-ASA计算)，需根据治疗的观察结果加以调整。
尽管优选的包衣剂是乙基纤维素，也可使用其它包衣剂，只要它们能够保证所需的释放模式。尤其是许多其它纤维素衍生物必须是可以使用的。目前，优选的释放模式是在到达小肠后连续释放。这种释放最初是为了使片剂，例如Pentasa有效治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎而设计的。
然而，如果需要保证在小肠的早期释放(克罗恩病病例中)或直到到达结肠才延迟释放(溃疡性结肠炎病例中)，如WO 81/02671所述，可通过改变片剂的不同参数来控制释放模式，在此将其并入以供参考。
实施例1
生产Pentasa片剂(基于异丙醇的现有制粒方法)
Pentasa缓释片剂500mg
组成物名称 每批质量(155000片片剂) 规格
活性成分：5-氨基水杨酸 77.5kg Ferring
其他成分交聚维酮异丙醇纯水乙基纤维素丙酮硬脂酸镁滑石微晶纤维素 3875g±10％17.3kg1550gq.s(适量)q.s.(适量)155g1395g加至116250g 欧洲药典(Ph.Eur.)Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.Ph.Eur.
生产设备：
设备 功能
NICA混合机M6L 制粒
NICA挤出机E 220 挤出
AEROMATIC流化床干燥机 干燥
FREWITT MG 8振荡器 振动
MOGENSEN Typ 0254筛选机 筛选
HTTLIN Kugelocater HKC 200或HTTLIN Kugelocater HKC 400 包衣
PRODIMA混合机AC-HLR 500 混合
KILIAN T 300或KORSCH Pharmapress 250 压片
制造步骤：
Pentasa缓释片剂的制造从10个步骤完成。
步骤0：常规启动设备和成分
在使用前检查所有设备的清洁度。
步骤1：称重
将5-氨基水杨酸称重并投入混合机。
步骤2：制粒
制备制粒液(聚维酮溶于纯水和2-丙醇的聚合液)并在混合时加入。加入制粒液后继续混合固定的时间。
步骤3：挤出
在同一过程中将颗粒物质挤出成小球(筛子1,0×1,0(筛的直径×厚度))。
步骤4：干燥
将颗粒转移到流化床干燥机并干燥。
步骤5：过筛
将干燥的小球转移到Mogensen筛(倾斜的筛)。将通过0.8mm筛子的颗粒除去，或将其收集贮存在密闭，贴标签的容器中以进行再加工。未通过1.8mm筛子的颗粒被除去。
步骤6：包衣
在Kugelcoater(流化床系统)中用含有溶于丙酮的乙基纤维素的液体包衣颗粒。如果形成结块就将颗粒转移到Mogensen筛上(倾斜的筛子)。
步骤7：混合
将包衣颗粒、填料/粘合剂(微晶纤维素)和润滑剂(硬脂酸镁和滑石)转移到混合机，然后充分混合。
步骤8：压片
在旋转式压片机上将包衣颗粒和润滑剂的最终混合物压成片剂。
步骤9：除尘
将片剂除尘。
步骤10：包装
将缓释片剂置于贴有标签的空容器，对储存进行检疫直到质控部门(QualityControl Department)放行。
图1A-3A显示了用现有方法得到的三种不同批次的颗粒的放大照片。
实施例2
改变不同加工参数的效果
在本发明实施例中，干物质和湿物质在Erweka AR 400E加强型混合机中混合。挤出在Niro Fielder挤出机E140中进行。除非另有说明，挤出机中所用的筛子的孔直径为0.9×0.9mm。(筛的直径×厚度)。为进行筛分析，使用Retch Vibro筛。
首先用23因子分析研究加工过程的3个评价参数，PVP含量、水含量和混合机的速度：
低水平  高水平
因子a PVP 3％w/w  8％w/w
因子b 水 0％w/w  6％w/w
因子c 叶轮 33rpm  66rpm
以过筛后0.850-1.0mm之间的产量评价所得颗粒。将此试验重复5次，结果显示，水和PVP的含量对0.850-1.0mm之间的产量有影响。叶轮的速度对所给范围的产量没有影响，如表1所示：
试验 平均值  SD
(1)  63.40  3.62
 a  60.48  2.22
 b  70.22  2.12
 ab  80.66  3.74
 c  60.68  3.59
 ac  66.38  4.52
 bc  70.44  2.21
 abc  80.22  3.00
表1 23因子分析的结果显示了过筛后0.850-1.0mm之间％产率
为优化挤出颗粒中水和PVP的含量，重复进行了两次新试验。水和异丙醇(IPA)保持35％w/w的恒量，水的含量可在6，12和18％w/w之间变化。PVP含量可在5，6.5和8％w/w之间变化。
结果显示在表2中，从中可见，水含量越高，所得产量就越高。如果PVP含量增加到8％w/w，由于聚集而降低产量。
受上述结果启发，进行了另一项试验以研究如果水分含量进一步增加并省去IPA会发生什么结果。溶剂(水+IPA)仍保持35％w/w的恒量，水含量可在24，30和35％w/w之间变化。此外，溶剂含量为30和33％w/w，在试验中不使用IPA。PVP含量在5和6.5％w/w之间变化。如表2所示，如果水含量增加至30％w/w并省去IPA，可得到较高的颗粒产量。
％w/w水      ％w/w PVP
    5     6.5     8
    6     72.8     78.1     82.9
    12     78.0     82.7     48.3
    18     80.3     82.7     42.9
    24     80.0     85.5
    30     84.8     89.6
  30无IPA     93.7     94.2
  33无IPA     94.9     太湿
  35无IPA     太湿
表2％产率是水含量和PVP量的函数。
筛子对所得颗粒的影响
为了优化挤出机的孔，试验了不同的筛子。结果显示在表3中，表明可选湿物质0.9×0.9mm(筛直径×厚度)是为得到粒度在850-1000μm之间的颗粒的最佳选择。
    孔大小mm
    1.0×1.2     1.0×1.0     0.9×1.0     0.9×0.9
    粒度μm   ＞1180     2.0％     1.7％     1.0％     0.7％
  1000-1180     78.2％     57.0％     4.5％     1.4％
  850-1000     17.1％     39.2％     58.6％     92.8％
  ＜850     2.7％     2.2％     35.9％     5.2％
表3粒度分布是筛孔直径的函数
在重复试验中，研究了用本发明的优选方法制得的具有狭窄和可重复粒度分布的颗粒，结果显示在表4中。
批号  ＞1180μm 850μm＜x＜1180μm ＜850μm ％(w/w)水分
 732902  2.2  92.8  4,7  0.56
 733101  1.1  94.2  5,7  1.14
 733102  0.9  94.2  5,2  0.99
 733103  0.8  94.1  5,4  0.53
 733104  1.0  94.2  5,3  0.46
 733107  2.2  94.5  4,6  0.50
 平均值  1.4  94.0  5,2  0.51
 SD  0.65  0.60  0.42  0.04
 RDS  48  0.64  8.1  8.3
表4用本发明优选方法制得的批号颗粒的粒度分布
水分含量也在可接受的水平。
为在生产设备上实际使用筛子，筛子的厚度为1.5mm是优选的。
将颗粒在实验室流化床(STREA)中处理1小时以评价颗粒的强度。将此强度与用来生产Pentasa的现有生产设备制得的颗粒进行比较。如表5所示，用本发明方法制得的颗粒强度增加了：
批号 Strea前 Strea后 差别
本发明  733102  94.2  95.2 -1.0
 733103  93.9  94.1 -0.2
 733104  93.9  94.6 -0.7
 733107  94.8  93.9  0.9
现有方法  EJGU838C  57.5  54.9  2.6
 EJGU838D  63.5  60.9  2.6
 EJGU837G  68.5  61.9  6.6
 EJGU838H  53.3  44.6  8.7
表5显示了在实验室流化床中处理1小时后粒度在850μm-1000μm之间颗粒的％
实施例3
生产含有5-ASA的片剂(基于水的制粒法)
制造5-ASA片剂的新方法可分成11步(图4)：
1.制备制粒液
2.用5-ASA和水和PVP制粒
3.挤出
4.流化床干燥
5.研磨
6.过筛
7.包衣
8.过筛
9.空气吹洗
10.与赋形剂干燥混合
11.压制成片剂
生产设备
NICA挤出机E220                   挤出
Rotostat T05                     混合
NIRO流化床干燥机                 干燥
Quadro Comil U10                 研磨
Mogensen筛                       过筛
Huttling Kugelcoater HKC 400     涂布
Prodima旋转筛                    过筛
吹选装置                         空气吹洗
Prodima混合机AC-HLR 1200         干燥混合
Kilian T300-32                   压片
步骤1：
对一批制粒液，将118.4kg水倒进Müller鼓。将混合机安放到位并启动。在水中缓慢加入32kg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，使混合机运行固定的时间直到PVP完全溶解。
步骤2和3：
将5-ASA置于振动的Prodima贮器并通过传送带将5-ASA运送到称重带给料器(weight belt feeder)，将5-ASA连续加到Niro生产线。在Niro生产线的第一部分，5-ASA和PVP的水溶液被混合成湿物质，然后湿物质被转移到挤出机中。将5-ASA和PVP/水的湿物质通过0.9mm的筛子挤出后，将颗粒直接倒进流化床干燥机。
步骤4：
流化床干燥机分成两个主要部分。在第一部分，颗粒表面被干燥以防止它们粘在一起。在流化床的这一部分，颗粒发生随机混合。一定时间后将颗粒移到干燥机的第二部分，在这里发生实际的干燥。在干燥机的第二部分，通过干燥机的干燥空气将引导颗粒(腮板上孔的特定模式)。当颗粒干燥时，它们进入置于流化床下面的鼓中。流化床的构成模式是，流化床中的整个停留时间约为2.5小时。
由于连续加工的特性，批量是由设备运转的时间决定的。因此，设备应能控制不同成分被加工的流量。为证实加工过程，干燥损失的结果显示在表6中。
Müller鼓 AAA137  AAA138  AAA139 AAA140
 1  0.40  0.34  0.37 0.37
 2  0.37  0.30  0.40 0.40
 3  0.46  0.29  0.37 0.37
 4  0.33  0.40  0.40 0.33
 5  0.37  0.39  n.a. 0.37
 6  n.a.  0.29  n.a. 0.33
 7  n.a.  0.34  n.a. 0.33
 8  n.a.  0.37  n.a. 0.39
 平均  0.37  0.39  0.39 0.36
表6.干燥损失(干燥后颗粒中水分％)(n.a.＝不存在)
步骤5：
将装有干燥颗粒的鼓底倒转放在研磨机上部，然后用筛子温和研磨，这样只会破坏太长的颗粒。研磨后，将颗粒倒进鼓中。图5A-7A显示了用本发明生产的三种不同批次颗粒的放大照片。与用现有方法制得的颗粒相比，区别在于形状、一致性和均匀性(图1A-3A)。
步骤6：
由于研磨过程会产生小量尺寸过小颗粒，用Mogensen振动筛过筛颗粒。将通过0.8mm筛子的颗粒除去或收集贮存于密闭、贴标签容器用于再加工。经过研磨和过筛的颗粒的筛分析结果显示在图5B-7B中。
步骤7：
200kg过筛的颗粒在Kugel包衣机(流化床系统)中用含有溶于丙酮的乙基纤维素的包衣液包衣。
为能确定用于颗粒以得到所需溶出速率曲线的聚合物的准确量，在包衣之前测量颗粒的表面积。基于每表面积聚合物的量和颗粒溶出速率之间的相关性可估算出必需用于颗粒的聚合物的量。包衣结束后，将包衣颗粒装在鼓中以进一步处理。
步骤8：
包衣后，用Prodima旋转筛过筛包衣颗粒。除去较大的颗粒。
步骤9：
过筛包衣颗粒后，将它们分成两鼓以用空气或氮气吹洗。颗粒被吹洗6-14小时。为降低包衣颗粒中残留溶剂(丙酮)的量吹洗过程是必需的。用现有方法和新方法制得的颗粒中残留溶剂的试验结果显示在表7中。由表7可见，用新方法制得的颗粒的残留溶剂的含量大大降低。这可能是由于与用现有方法制得的颗粒相比，这些颗粒有更加光滑的表面，因此降低了包衣材料的量。
现有方法Pentasa颗粒批号 空气/氮气吹洗前丙酮的量(ppm) 空气/氮气吹洗后丙酮的量(ppm)
 GIGC 905  5277  2607
 GIGC 906  5556  1870
 GIGC 907  4310  1798
 新方法Pentasa颗粒批号  空气/氮气吹洗前丙酮的量(ppm)  空气/氮气吹洗后丙酮的量(ppm)
 AAF 333  965  331
 AAF 322  1125  402
 AAF 327  1020  492
表7.包衣的Pentasa颗粒的残留溶剂
步骤10
将178.56kg包衣Pentasa颗粒称重并和69.34kg微晶纤维素一起放在Prodima混合器中。混合210秒后停止混合器。在混合物中加入0.335kg硬脂酸镁和3.02kg滑石并混合90秒。混合物可制得335,000片片剂。
混合后将混合物倒进Muller鼓以准备压片。
步骤11
在旋转式压片机中压制包衣颗粒和赋形剂的最终混合物。片剂重量为750mg。在装有压片机的生产线中对片剂进行除尘。将片剂除尘后，将其置于可容纳大约30.000片片剂的空容器中。
用相同量的原料，用本发明方法得到的5-ASA片剂的总产量高于现有方法。用本发明方法制得的10批片剂的特性显示在表8中。
从这些表中可见，用本发明方法制得的片剂总产量约有85.5％达到标准，而用现有方法只有69.2％达到标准。
Pentasa片剂的溶出速率曲线显示在图8中。
图9显示了取自混合器的样品以证明混合的均匀性。
片剂批号     硬度N     重量mg     高度mm   崩解时间sek   含量均一性mg   重量变化mg     测定mg/片     脆性度％
AAH025 98 749.1 4.10 10     520.0491.4     515.8498.9 507.0 0.03
AAH026 100 751.5 4.04 11     523.9497.8     509.2498.4 503.8 0.05
AAH027 80 750.8 3.97 5     412.3486.6     495.7487.8 492.4 0.20
AAH028 99 751.4 4.04 8     514.5483.7     498.4486.7 489.3 0.07
AAH030 97 748.1 4.00 8     511.6486.0     495.1487.2 497.1 0.03
AAH031 92 750.9 3.98 9     509.9481.4     508.9496.8 502.2 0.04
AAH032 96 751.6 3.97 11     507.3485.9     499.9492.6 495.9 0.08
AAH033 99 753.1 4.02 9     516.6495.3     506.4499.0 504.4 0.03
AAH034 103 749.1 4.00 9     513.6467.3     500.9488.4 495.0 0.04
AAH035 97 749.8 4.08 7     531.1487.9     493.8485.2 491.8 0.04
接受标准     10批平均84-112   10批平均735-765   10批平均3.80-4.20   6批平均≤5分钟   每片片剂425-575   每片片剂425-575   20批平均450-550    10批平均≤0.8％
  结果     接受   接受   接受   接受   接受   接受   接受    接受
表8.10批Pentasa片剂的试验结果

Claims (27)

1.一种制备含有5-氨基水杨酸(5-ASA)或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的粘合剂的颗粒的方法，所述方法包括
(a)将药学上可接受的粘合剂溶于溶剂，
(b)将溶解的粘合剂与5-ASA混合形成湿物质，
(c)将湿物质挤出成颗粒，和
(d)将颗粒干燥蒸发去溶剂，
其特征在于，所述溶剂含有至少50％w/w水。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂含有至少85％w/w水。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂含有至少95％w/w水。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂不含有机溶剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述溶剂含有一种或多种添加剂，如一种或多种螯合剂、抗氧化剂、还原剂、缓冲剂、pH调节剂、共溶剂或任何其它相关赋形剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述湿物质通过具有锥形孔的筛子挤出，每个孔在筛内侧的截面大于在筛外侧的截面。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述出口直径是0.9mm，入口直径是0.95mm。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，75％以上颗粒的粒度在850μm和1000μm之间。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，85％以上颗粒的粒度在850μm和1000μm之间。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，90％以上颗粒的粒度在850μm和1000μm之间。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述干燥颗粒含有多达8％重量的所述粘合剂(固体含量，基于5-氨基水杨酸)。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述干燥颗粒含有多达6.5％重量的所述粘合剂(固体含量，基于5-氨基水杨酸)。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述干燥颗粒含有多达5％重量的所述粘合剂(固体含量，基于5-氨基水杨酸)。
14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，所述干燥步骤在流化床上进行。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，还包括研磨和过筛颗粒的步骤。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述步骤是连续工艺的一部分。
18.一种制备用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩病的持续释放片剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)将5-氨基水杨酸或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的粘合剂在含有至少50％w/w水的溶剂中混合，然后挤出混合物以在溶剂蒸发时得到颗粒，
(b)对所述颗粒使用包衣组合物，该组合物含有溶于有机溶剂的药学上可接受的包衣材料的溶液，从而可在溶剂蒸发时得到包衣颗粒，
(c)将包衣颗粒与一种或多种药学上可接受的片剂赋形剂混合，和
(d)将所得混合物制成片剂。
19.如权利要求18所述的方法，其中，来自步骤(a)的颗粒是用权利要求1-17中任一项所述方法生产的。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中，所选包衣材料可在颗粒上提供限速的阻碍物，优选一种半透性的阻碍物。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述包衣材料是纤维素衍生物。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述包衣材料是乙基纤维素。
23.如权利要求18-22中任一项所述的方法，其中，所述片剂赋形剂包括微晶纤维素。
24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其中，所述片剂赋形剂包括硬脂酸镁。
25.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其中，所述片剂赋形剂包括硬脂酸镁和滑石。
26.用权利要求1-17中任一项所述方法制备的颗粒。
27.用权利要求18-25中任一项所述方法制备的片剂。
CNB018237096A 2001-10-15 2001-10-15 用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的含有5-氨基水杨酸的药物组合物的制备方法 Expired - Lifetime CN100506234C (zh)

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