CN1178458A - 有机组合物的改进或有关有机组合物的改进 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种粘膜粘着性粒剂,它包含有a)卡波姆和/或其盐;以及b)一种惰性填充剂。该粒剂优选还包含有适于缓释到胃肠道中或定向给药至胃肠粘膜的药用活性剂。

Description

有机组合物的改进或有关 有机组合物的改进

本发明涉及卡波姆(carbomer，药用辅料)的粘膜粘着性粒剂，特别涉及含有适于缓释至胃肠道中或适于向胃肠粘膜定向给药的药用活性剂的这种粒剂。

与常规的口服药物有关的问题是众所周知的。例如，在口服药物之后，达到最高血液含量浓度，然后该浓度减小，直至再次给药。为将平均血液含量浓度维持在治疗水平，通常要么需要频繁给药，要么在较低频率给药则需要更高的含量。前者会导致患者顺应性差，而后者则可能有基于所用药物的令人不能接受的副作用程度。

因此，曾进行种种偿试来制备用于口服药物的缓释剂型。曾有多种不同的方法。最常用的一种是用聚合物来包被药物颗粒。通常使用的包衣聚合物包括那些不溶的或溶解缓慢的，但是可渗透的聚合物，从而使得在通过胃肠道时能逐步释放从颗粒溶解的药物。这一系统的缺限包括在包衣破裂时可能突然释放药物以及对胃肠运送时间(在个体之间有很大差别)的依赖性。

曾建议的另一种改进给药的方法是将活性剂和粘膜粘着剂相结合。已知有各种粘膜粘着剂，认为它们与覆盖着胃以及胃肠道其他区域的粘膜层结合。据信将这种药剂和活性剂联合使用会导致活性剂也被结合到粘膜层上，导致要么使其缓慢释放到胃肠道中，要么使其直接输送到胃肠粘膜。

由于卡波姆及其盐具有良好的粘膜粘着活性，它们是用于这种药物输送的特别有用的药剂。而且，已知卡波姆本身也会在胃肠道中和胃肠粘膜上产生有益的影响。

粘膜粘着粉剂的一个缺陷是其在到达胃时可能会形成大的聚集体，会使活性剂释放不良或在粘膜层上铺敷不均匀，因而认为粒剂形式的粘膜粘着剂是优选的。还优选的是，活性剂能尽可能密切地与颗粒状的粘膜粘着剂混合，即，其被混合在相似的颗粒之中。因而用于制备所述粒剂的，需要尽可能少的加工步骤以及昂贵的赋形剂(如配合物粘合剂)的简单方法是非常有用的。

本发明的第一个方面因此提供一种粘膜粘着性粒剂，其含有：

a)卡波姆和/或其盐(下文称成份a)；和

b)一种惰性填充剂(下文称成份b)。

卡波姆是合成的高分子量的聚合物，由丙烯酸与蔗糖的烷基酯或季戊四醇交联形成。适宜的可购买到的卡波姆的品级包括Carbopol 910、Carbopol934P、Carbopol 940、Carbopol 941、Carbopol 971P、Carbopol 974 P、Carbopol 980、Carbopol 981、Carbopol 1342、Rheogic 252L和Rheogic250H(二者均可从Nikon Junyaku购得)以及Hostacerin PN73(可从HoechstUK购得)。

卡波姆的盐可以是完全盐(其中所有酸性基团均已被中和)或部分盐(其中仅有一部分酸性基团被中和)。应当明了，在称及卡波姆的盐时，它包括了其完全盐、部分盐或其混合物。

优选的卡波姆的盐为单价或二价盐，最优选是钠盐或钾盐。

适宜的惰性填充剂包括碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉或微晶纤维素)或无机盐(如磷酸二钙、磷酸钙或碳酸镁)。

优选惰性填充剂是微晶纤维素。

本发明的粘膜粘着性粒剂优选含有5-50％重量/重量(W/W)卡波姆和/或其盐，更优选含10-45％W/W，最优选含15-40％W/W。

本发明的粘膜粘着性粒剂优选含有5-94％W/W的惰性填充剂，更优选15-75％W/W。

本发明的粘膜粘着性颗粒还可以含有适于缓释至胃肠道中或适于定向向胃肠道粘膜给药的活性剂。

因而本发明还提供了含有下列的粘膜粘着性粒剂：

a)卡波姆和/或其盐；

b)惰性填充剂；和

c)药用活性剂(下文称成份c)，其适于缓释至胃肠道中或适于定向向胃肠道粘膜给药。

适于持续释放至胃肠道中的药用活性剂(成份c1)是众所周知的，包括抗微生物剂、止痛药、局麻药、心血管药、抗酸药、消炎药、镇咳药、H2-受体拮抗药和抗抑郁药。优选成份c1)为在胃肠腔中溶解性差的化合物，或将其与缓释成份结合以延迟其从本发明的粘液粘着性粒剂释放。

适于定向向胃肠粘膜运送的药用活性剂(成份c2)包括抗微生物剂(如抗生素或抗菌剂)、质子泵抑制剂(如奥美拉唑)、prokinetic/胃排空剂(如西沙必利)、H2-受体拮抗剂、局麻药、抗酸药或溃疡治疗剂。优选地，成份c2)在胃肠腔中溶解性差。

优选成份c2)在中性或酸性条件下溶解度比在碱性条件下溶解度大。一种具有成份c2的优选特征的化合物的例子是三氯生。

应理解到，很多化合物可以同样适于用作成份c1)或成份c2)。

成份c)优选是一种抗微生物剂，更优选为三氯生或其衍生物。

文中所用的“三氯生或其衍生物”一词意为包括应用一定剂量的三氯生的酯或其衍生物、三氯生的阳离子盐或其衍生物，它们会提供等量的三氯生或其所述的衍生物。

用于本发明的三氯生的酯或其衍生物的酯的例子是磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、葡糖苷酸酯、琥珀酸酯和谷氨酸酯。特别优选的酯是三氯生的磷酸酯。

用本领域中已知的方法，通过将三氯生成其衍生物磷酸化可以制备磷酸酯。

该酯可以其阳离子盐的形式，如钠盐、钙盐或镁盐的形式存在。

也可将三氯生的阳离子盐，如钠盐和钾盐，用于本发明。

可用于本发明的三氯生的衍生物还包括一些化合物，其中除在苯环上已有的氯取代基外，一个苯基或两个苯基均被一个或多个取代基取代。适宜的取代基的例子是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氰基、烯丙基、氨基和乙酰基。优选的取代基为甲基、甲氧基和三氟甲基。应了解到，如果三氯生被多于1个的取代基取代，则取代基可以相同或不同。

最优选的成份c)是三氯生。

当存在于本发明的粘膜粘着性粒剂中时，成份c)优选的含量是粒剂总重量的0.01-70％，更优选是0.1-50％，最优选是1-35％。

本发明的粘膜粘着性粒剂还可任选地包含有一种或多种崩解剂，如淀粉甘醇酸钠、交联羧甲纤维素钠或crospovidone。当使用崩解剂时，优选的含量不超过本发明的粘膜粘着性粒剂的30％W/W。

在成份c)为三氯生或其衍生物时，优选本发明的粘膜粘着性粒剂还包含有一种用于三氯生或其衍生物的溶剂和/或一种水溶性促进剂。

本发明因而还提供含有下列的粘膜粘着性粒剂：

a)卡波姆和/或其盐；

b)一种惰性填充剂；

c)三氯生或其盐；和

d)一种用于三氯生的溶剂和/或水溶性促进剂(下文称作成份d)。

成份d)选自那些其中能溶解三氯生或其衍生物的试剂，以及那些增加三氯生或其衍生物的水溶性的试剂。

优选成份d)选自醇、多元醇、表面活性剂或其混合物。更优选成份d)选自聚乙二醇、丙二醇、阴离子表面活性剂或其混合物。最优选成份d)是丙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。

在成份d)是醇或多元醇时，优选其重量为本发明的粘膜粘着性粒剂的总重量的1-20％，更优选为2-15％。

在成份d)为表面活性剂时，优选其重量为本发明的粘膜粘着性粒剂的总重量的0.1-5％，优选为0.2-3％。

其中成份c)为三氯生或其衍生物的粒膜粘着性粒剂尤其适于制备用于治疗与Helicobacter pylori感染有关的胃肠疾病的药物。

由于卡波姆和/或卡波姆盐可起到粘合剂的作用，因而排除了对额外的赋形剂的需要，因此制备本发明的粘膜粘着性粒剂特别简单和经济。

因此，优选在制备本发明的粘膜粘着性粒剂的成粒阶段不使用粘合剂(除卡波姆和/或其盐之外)。特别优选在制备本发明的粘膜粘着性粒剂的成粒阶段不把不溶于水的阴离子聚合物用作粘合剂。

因而，可以简单地通过将成份a)和b)混合和用成粒液成粒来制备本发明的粘膜粘着性粒剂。如此形成的粒剂可在湿润状态下使用，也可用任何常规方法干燥。

如果要将成份c)掺入到本发明的粘膜粘着性粒剂中，其可与成份a)和b)一起加入，或溶于成粒液中。

本发明因而通过以下步骤提供了一种用于制备本发明的粘膜粘着性粒剂的方法：

i)将卡波姆和/或其盐(成份a))和成份b)，任选地外加成份c)混合；

ii)在混合的同时，将成粒液(任选地含有成份c)加入到混合物i)之中；以及，任选地

iii)干燥制成的颗粒。

该成粒液可以是任何适宜的可与该颗粒的成份匹配的液体。该成粒液应该是一种在干燥过程中相对较易从颗粒除去的成粒液，或者，如果不干燥该颗粒，该成粒液应该是一种无损于人服用的成粒液。优选地，该成粒液为醇(如乙醇或异丙醇)、多元醇(如甘油或聚乙二醇300)、水或其混合物。该成粒液最优选为水。

必需的成粒液的量取决于所用的成份的性质、成粒液的性质以及制备的规模。可以通过简单的对湿的颗粒的观察来决定必需的量。

成粒时间外加干燥时间以及温度也取决于各成份的性质和制备的规模。这也可以通过简单的试验来决定。

本发明的另外一个优点是，在成份a)是卡波姆的盐，或卡波姆和其盐的混合物时，可以在现场制备该盐，作为该方法的一部分。也可以通过应用会与卡波姆反应形成盐的碱或碱性盐来完成这一制备。该碱或碱性盐可在步骤i)或步骤ii)中加入。

本发明因而提供了一种用于制备本发明的粘膜粘着粒剂的方法，其中成份a)是卡波姆盐或其盐，该方法是通过；

i)将卡波姆与成份b)，任选地外加成份c)混合；

ii)在混合时，将成粒液(任选地含有成份c)加入到混合物i中；并且，任选地

iii)干燥制备的颗粒；

其中，在步骤i)或步骤ii)中加入碱或碱性盐。

本发明还提供了一种用于制备本发明的粘膜粘着性粒剂的方法，其中成份a)是卡波姆的一种盐，或卡波姆及其盐的混合物，该方法是通过

i)将卡波姆和成份b)、外加一种碱或一种碱性盐、任选地外加成份c)混合；

ii)在混合的同时，将成粒液(任选地含有成份c)加入到混合物i)中；和，任选地

iii)干燥制成的颗粒。

本发明还提供了一种用于制备本发明的粘膜粘着性粒剂的方法，其中成份a)是卡波姆的盐或卡波姆与其盐的混合物，该方法是通过：

i)将卡波姆与成份b)、任选地外加成份c)混合；

ii)在混合的同时，将成粒液加入到混合物i)中，该成粒液还含有一种碱或一种碱性盐，和任选地含有成份c)；和，任选地

iii)干燥制成的颗粒。

优选的用于本发明的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。优选的碱性盐包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾和碳酸氢钾。

在制备本发明的粘膜粘着性粒剂的步骤1)中包括有成份c)时，其可以通过以下步骤而被包括在内，

i)与成份a)和b)干混，或

ii)在成份c)不易溶于成粒液时，将成份c)溶解于合适的溶剂中并将该溶剂和成份a)和b)混合；并通过在加入成粒液前或在干燥该颗粒过程中预先干燥而任选地除去该溶剂。

如果欲将成份d)掺入本发明的粘膜粘着性粒剂，可将其与成份a)和b)一起加入或与成粒液混合。

可将本发明的粘膜粘着性粒剂的任何其它选择成份与成份a)和b)一起加入或根据可混溶性和形式等将其与成粒液混合。加入的方法以常规成粒方法为基础。

根据本发明，还提供了一种含有本发明的粘膜粘着性粒剂的药用组合物(下文称药用组合物)。

本发明的药用组合物适于完成将活性剂(或卡波姆和/或卡波姆的盐)缓释到胃肠道中，或者完成将活性剂(卡波姆和/或卡波姆的盐)定向给药到胃肠粘膜上。

本发明的药用组合物优选可以采用粒剂或片剂的形式，包括可咀嚼的片剂。在该组合物是以粒剂的形式时，可以将其以sachets或填充到胶囊中的形式来提供给患者。

本发明的药用组合物还可以包括合适的已知赋形剂，包括填充剂、崩解剂或发泡系统、润滑剂、glidants、调味剂和着色剂。

本发明的药用组合物还可以包括另外的药用活性剂。该另外的药用活性剂可以是与成份c)相同的成份，但它不是以粘膜粘着的形式，或者可以是合适的补充药用活性剂。

本发明的粘膜粘着性粒剂优选占本发明的药用组合物的重量的5-100％，更优选为25-100％，最优选为50-99％。

在本发明的药用组合物包含有填充到胶囊中的颗粒时，该胶囊优选为硬胶囊。

可通过常规的胶囊填充机械将本发明的粘膜粘着性粒剂填充到胶囊中。

在本发明的药用组合物为片剂时(而不是可咀嚼的片剂)时，优选其还含有至少一种崩解剂。

该崩解剂可以被包含在本发明的粘膜粘着性粒剂中(颗粒内的)或者可以独立地与所述颗粒混合(颗粒外的)。可将颗粒内的或颗粒外的崩解剂包含在同一组合物中。在本发明的药用组合物既含有颗粒内的又含有颗粒外的崩解剂时，其可以是相同或不同的崩解剂。

颗粒外的崩解剂优选为迅速作用的崩解剂，例如，如淀粉甘醇酸钠、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钙或crospovidone。

在本发明的药用组合物是含有颗粒外的崩解剂时，其优选含有0.5-20％W/W颗粒外崩解剂，更优选1-10％W/W，最优选1-5％W/W。

在本发明的药用组合物是以片剂的形式时，其可以通过任何常规的压片方法来产生。

在一个优选的实施方案中，提供了片剂形式的药用组合物，其含有

a)50-99％W/W的本发明的粘膜粘着性粒剂，和

b)1-5％W/W的颗粒外的迅速作用的崩解剂。

本发明还提供了应用所述优选方案达到将药用活性剂(卡波姆和/或其盐)缓释到胃肠道中，或达到将药用活性剂(卡波姆和/或卡波姆的盐)定向给药到胃肠粘膜。

现在通过参考以下实施例来说明本发明：实施例1

根据以下方法制备卡波姆和卡波姆的钠盐的颗粒。

                                         克/份

Carbopol 934P                            1000

微晶纤维素                               2730

碳酸氢钠^*                               200

成粒液-水

^*在成粒过程中，一部分碳酸氢钠以水和二氧化碳的形式失去。

在高速搅拌机/成粒机中混合Carbopol、微晶纤维素和碳酸氢钠混合。

在混合时将大约1.5升水喷洒到粉末上，直至成粒完全。

在60℃下于流化床干燥器中干燥湿的块状物(mass)，直至残留的水分含量少于5％W/W。通过20筛目的筛筛滤得到的颗粒。实施例2

根据以下方法制备含卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生的粘膜粘着性粒剂。

                                         克/份

三氯生                                   20

Carbopol 974P                            100

微晶纤维素                               300

碳酸氢钠^*                               20

成粒液-水

^*在成粒中，一部分碳酸氢钠以水和二氧化碳失去。

在高速食品加工机中，将Carbopol和微晶纤维素混合。

把三氯生溶于50ml异丙醇中，并在混合中将溶液加入到干燥的混合物中。

在20℃下通过强制空气干燥除去异丙醇(至残余的溶液浓度小于0.5％W/W)。

通过20筛目的筛来筛滤粉末，并将碳酸氢钠混入。

在混合时，将大约50ml水喷洒到粉末上，直至成粒完全。

于40℃下在流化床干燥器中干燥湿的块状物，直至残余水的含量少于5％W/W。

筛滤颗粒至最大粒径(particlesize)为500μm。实施例3

通过以下方法，制备含有卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生的粘膜粘着性颗粒的胶囊。

将实施例2的颗粒和10g的crosspovidone和2.5g硬脂酸镁混合，并填充到0规格(size 0)硬胶囊中，使每个胶囊的填充重量为219mg。实施例4

根据以下方法制备含有卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生的粘液粘着颗粒。

                                     克/份

三氯生                               12.50

Carbopol 974P                        83.33

碳酸钙                               83.33

EDTA二钠                             63.75

微晶纤维素                           225.42

碳酸氢钠^*                           16.67

成粒液-水

^*在成粒中，一部分碳酸氢钠以水和二氧化碳的形式失去。

在高速食品加工机中混合Carbopol、碳酸钙、EDTA二钠和微晶纤维素。

于20℃下通过强制空气干燥，除去残留的溶剂，直至粉末中的浓度低于0.5％W/W。

把碳酸氢钠加入到干燥的混合物中，充分混合。

用大约55ml水使混合物成粒。

于40℃下，通过流化床干燥器来干燥湿的块状物，直至残余的水的含量少于5％W/W。

通过20筛目的筛，筛滤干燥的颗粒。实施例5

通过以下方法，制备含有包含有卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生的粘液粘着颗粒的片剂。

将实施例4的颗粒与25g的淀粉甘醇酸钠和2.5g硬脂酸镁混合。在压片机中将该混合物压制成600mg填充重量的片剂。实施例6

通过以下方法制备含有卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生的粘液粘着粒剂。

                                           克/份

三氯生                                      15

Carbopol 934P                               100

微晶纤维素                                  342

氢氧化钠                                    10

在高速食品加工机中将卡波姆和微晶纤维素干混。

于一个另外的容器中把氢氧化钠溶于50ml的水中。加入三氯生并充分混合。

通过在混合的同时将碱性溶液缓慢加至粉末状混合物上，制成颗粒。

于40℃下，在流化床干燥器中干燥湿的块状物，直至残存的水的含量少于5％。

通过20筛目的筛来筛滤颗粒。实施例7

根据以下方法来制备含有粘膜粘着性粒剂的片剂，该粘膜粘着性粒剂包含有卡波姆、卡波姆的钠盐和三氯生。

在压片机中将该混合物压制成填充重量为500mg的片剂。实施例8

根据以下方法制备含有卡波姆、卡波姆的钾盐和阿莫西林的粘膜粘着性粒剂。

                                              克/份

阿莫西林三水合物                               125

Carbopol 934P                                  125

乳糖                                           185.8

碳酸氢钾^*                                     30

成粒液-水

^*在成粒中，一部分碳酸氢钾以水和二氧化碳的形式失去。

在高速食品加工机中将阿莫西林、卡波姆、乳糖和碳酸氢钾混合。

在高速混合时，将大约50ml的水加至粉末中形成颗粒。

于20℃下，在流化床干燥器中干燥所述颗粒，至残余的水含量少于5％，并筛滤至粒径为850μm。

可以通过与50g碳酸钙和2.5g硬脂酸镁混合来形成颗粒，并在压片机上压制成填充重量为500mg的片剂。实施例9

根据以下方法，制备包含有卡波姆、卡波姆的钠盐和碳酸钙的粘膜粘着性粒剂。

                                          克/份

Carbopol 934P                               50

碳酸钙                                      50

碳酸氢钾^*                                  60

甘露醇                                      258

木糖醇                                      75

成粒液-水

^*在成粒中，一部分碳酸氢钾以水和二氧化碳的形式失去。

在高速食品加工机中，混合全部干燥成份。

在混合的同时，将大约60ml水喷洒到粉末上，直至成粒完全。

于60℃下，于流化床干燥器中干燥颗粒，至残余的水含量少于5％。

通过500μm的筛来筛滤干燥的颗粒。

可以通过将颗粒与12.5g橙味食用香料、1g阿司帕坦和1g硬脂酸镁混合并将混合物压片，来将颗粒制成可咀嚼片剂。实施例10

根据以下方法，制备含有卡波姆、卡波姆的钠盐和法莫替丁(组胺H2受体阻滞药)的粘膜粘着性粒剂。

                                       克/份

法莫替丁                                4

Carbopol 974P                           20

微晶纤维素                              88.4

碳酸氢钠^*                              4

成粒液-水

^*在成粒中，一部分碳酸氢钠以水和二氧化碳的形式失去。

在食物混合机中将干燥成份高速混合。

在混合的同时，将大约10ml水喷洒到粉末上，直至成粒完全。

于40℃下，在流化床干燥器中干燥颗粒，直至残余水的含量少于5％。

将干燥的颗粒筛滤至粒径为850μm。

可以通过与6g淀粉甘醇酸钠和0.6g硬脂酸镁混合并压制成600mg的片剂，来将所述颗粒制成片剂。实施例11

根据以下方法，制备含有卡波姆的粘液粘着颗粒的片剂。

                                           克/份

Carbopol 974P                               1333

微晶纤维素                                  1980

成粒液-水

在高剪切混合成粒机中，将Carbopol和微晶纤维素混合。

将大约350ml水喷洒到粉末上，直至成粒完全。

于60℃下，在流化床干燥器中将颗粒干燥45分钟。

将颗粒压碎至粒径小于500μm。

把颗粒和666g碳酸钙及20g硬脂酸镁混合，然后压制成600mg的片剂。实施例12

根据以下方法，制备含有卡波姆和三氯生的粘膜粘着性粒剂。

                                          克/份

三氯生                                    1428.6

Carbopol 934P                             1428.6

微晶纤维素                                785.7

丙二醇                                    357.1

成粒液-水

在高剪切混合成粒机中，将三氯生、Carbopol和微晶纤维素混合。加入丙二醇并将其混入其中。

将大约400ml水喷洒至混合物上，直至成粒完全。

通过1mm的筛筛滤湿润的颗粒，并于40℃下在流化床干燥器中干燥60分钟。

将干燥的颗粒压碎至粒径小于500μm。实施例13

根据以下方法，制备含有粘膜粘着性粒剂的片剂，该粒剂含卡波姆和三氯生。

把2840g实施例12的颗粒与1014.3g碳酸钙、277.9g微晶纤维素、63.9g淀粉甘醇酸钠、42.6g二氧化硅和21.3g硬脂酸镁混合。

将得到的混合物压制成420mg的片剂。实施例14

通过以下方法，证实了本发明的粒剂的粘膜粘着性和药物运送特性。

将刚处死的猪胃于胃底切开，冲洗掉内容物并将开口缝合。

于37℃下，用50ml模拟的胃介质平衡该胃。

通过食管将实施例5的药片导入，并使其分散30分钟。

然后通过幽门将胃排空，通过食道导入水洗液，并还是通过幽门将其除去。

在切开后检查胃壁，发现药片的颗粒遍布于胃粘膜上。还发现该粘膜层比用实施例5中制备的，但省去卡波姆，的片剂进行试验的胃的粘膜层要有更高的粘性。

对由胃壁刮下的粘膜的分析表明，实施例5中制备的片剂中的三氯生，其50％以上存在于粘膜中，其余的存在于模拟的胃介质和水洗液中。

Claims (17)

1.一种粘膜粘着性粒剂，其含有：

a)卡波姆和/或其盐(下文称成份a)；和

b)一种惰性填充剂(下文称成份b)。

2.权利要求1的粘膜粘着性粒剂，其含有5-50％重量/重量(W/W)的卡波姆和/或其盐。

3.权利要求1或2的粘膜粘着性粒剂，其含有5-94％W/W的惰性填充剂。

4.如任何前述权利要求中要求的粘膜粘着性粒剂，其含有：

a)卡波姆和/或其盐；

b)一种惰性填充物；和

c)一种药用活性剂(下文称成份c)，该活性剂适于缓释至胃肠道中或适于定向给药至胃肠粘膜。

5.权利要求4的粘膜粘着性粒剂，其中该适于缓释至胃肠道中的药用活性剂选自抗微生物剂、镇痛药、局麻药、心血管药、抗酸药、消炎药、镇咳药、H2-受体拮抗剂和抗抑郁药。

6.权利要求4的粘膜粘着性粒剂，其中适于定向给药至胃肠粘膜的药用活性剂选自抗微生物剂、质子泵抑制剂、Prokinetic/胃排空剂，H2-受体拮抗剂、局麻药、抗酸药或溃疡治疗剂。

7.权利要求5或6的粘膜粘着性粒剂，其中该药用活性剂是三氯生或其衍生物。

8.如任何前述权利要求中要求的粘膜粘着性粒剂，其还包含有一种或一种以上的崩解剂。

9.一种粘膜粘着性粒剂，其含有：

a)卡波姆和/或其盐；

b)一种惰性填充剂；

c)三氯生或其衍生物；以及

d)一种三氯生的溶剂或水溶性促进剂。

10.权利要求7或9的粘膜粘着性粒剂在制备用于治疗与Helicobacterpylori感染有关的胃肠疾病的药物中的应用。

11.一种用于制备任何前述权利要求的粘膜粘着性粒剂的方法，包括以下步骤：

i)将卡波姆和/或其盐(成份a)和成份b，任选地外加成份c混合；

ii)在混合的同时，把成粒液(任选地含有成份c)施加于混合物i)中；并任选地

iii)干燥制成的颗粒。

12.一种用于制备权利要求1-9的粘膜粘着性粒剂的方法，其中成份a)是一种卡波姆的盐或卡波姆与其盐的混合物；该方法包括步骤

i)把卡波姆与成份b)，任选地外加成份c)混合；

ii)在混合时把成粒液(任选地含有成份c)加至混合物i)中；并任选地

iii)干燥制成的颗粒；

其中在步骤i)或步骤ii)中加入一种碱或一种碱性盐。

13.一种片剂形式的药用组合物，其含有权利要求1-9的任一项中的粘膜粘着性粒剂。

14.权利要求13的片剂形式的药用组合物，其还至少含有一种崩解剂。

15.权利要求14的药用组合物，其含有0.5-20％W/W的颗粒外崩解剂。

16.一种片剂形式的药用组合物，其包含有

a)50-99％W/W的权利要求1-9中任一项的粘膜粘着性粒剂，以及

b)1-5％W/W的颗粒外的、迅速作用的片剂崩解剂。

17.权利要求13-16的任一项的药用组合物在将药用活性剂(或卡波姆和/或卡波姆的盐)缓释至胃肠道中的应用，或在将药用活性剂(或卡波姆和/或卡波姆的盐)定向给药到胃肠粘膜中的应用。