TW209174B - - Google Patents

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209 VM Λ 6 116 五、發明説明（3 ) 發明之領域 本發明傺有 放之胃腸黏膜險 ,及使劑量型附 發明之背景 控制性釋放 優點為有助於減 防止藥物血液濃 及於很長時間内 闊適於在消化道 着性基質，以比 着於黏膜之被覆 經濟部中央榣準而货工消赀合作社印製 性釋放 有許多 劑，其 劑，其 例如錠 同 從大腸 之_物 然 使利用 限制， 下被排 期效果 而未完 作用不 技術領域 研究在進 含有活性 活性成分 劑，膠囊 時，許多 吸收。此 大约需要 而，於口 複雜之控 因此藥物 出體外。 之場合， 全利用。 能有效地 藥物運 少藥物 度之任 維持治 上，從 行。舉 成分之 分散於 和粒劑 藥物大 外，於 5至6小 服給藥 制釋放 並未被 此夕卜， 如果接 待別是 被利用 送糸，待 之給藥頻 何驟升現 療有效之 活性藥物 例而言， 核心為殼 控制性釋 之劑量型 半從小腸 人體内， 時才到逹 中，藥物 条中肯地 有效地吸 在藥物直 觸的時間 在藥物撒 C.因此， 停留長久以持續作藥物釋 基質為基底之g藥用製劑 組成物。 別是持續性釋放製劑，其 率而未減損藥物之作用， 象以減少副作用之風險， 血液嬝度。因此，在控制 ,配方和劑量型各方面均 已知有一種做成膠囊之製 所被覆，及一種基質型製 放層中。這些製劑通常呈 C 處被吸收，只有少部分傜 據報告指出，經口服給藥 大腸處。 在消化管内的居留時間即 控制其釋放，仍必然受到 收而於未充分利用之情況 接作用且欲於局部産生預 短暫，同樣地也會被排出 溶於水之倩形下，其藥理 在習用之藥物運送条中， (請先閲-背而之注意事項#塡寫本頁) 裝· 線' 卜紙張尺度逍W中a Η家楛準

81. 4. ]0,000張—(E mil——»—........................................... 2091^4 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4 ) 劑 製 質 基 efnc 種1 示 。掲 收f 5 號 吸 3 5 A 6 7 物24 藥68 3 保。 確第 以案 難告 内公 間利 時專 之洲 限歐 受 於 底 ο 基 ο 為第 酯案 酸 告 肪公 脂利 油專 甘洲 聚歐 以 ， 於外 散此 分 〇 傜中 分質 成基 性之 活體 藥固 製為 其時 溫 常 6 5 物 成 組 質 白 蛋, F 有 FG還 • 1M11 種 。 一 劑 示 製 掲粒 號顆 第 案 告 公 利 專 洲 歐 之種 酯 一 酸出 肪提 脂號 油91 甘53 聚 4 用 使 傜 分 成 性 活 和 酸 由)肪 mon脂 , t 油 劑za甘 製 d 聚 粒ui狀 顆fl粒 用 作 化 流 熱 經 物 成 組 子 粒 種 得 製 至 ο 4 為 點 熔 有 含 物 成 組 該 1 顆 ma之 erp 具 出 提 或 導 教 傺 則1 有 〇 沒劑 中製 献用 文藥 0 醫 技之 前質 先性 些着 這附 , 膜 而黏 然腸 I 有 此 留 , 停 質間 基時 性 長 着以 附 得 膜而 黏因 腸 ， 胃膜 ctn>1 tj. 種黏 一 腸 供 胃 提於 於接 在連 的身 目本 之其 點明將 要發於 之本適 明 質 發 基 質而 。 基因 率性 ， 用着置 利附位 物膜定 生黏待 進腸之 改胃内 以種管 收 一 胃 吸供腸 之提於 分於接 成在連 性的身 活目本 進一其 促另將 , 之於 内明適 道發質 化本基 消 此 於 ， (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部Ψ央標準局β工消费合作社印製 質 基 性 着 附 膜 黏 腸 0 — 種1 〇 供 體提 活於 生在 於的 用 目 作一 接又 直之 分明 成發 性本 活 使 地 效 有 體 身 為 也 分 成 性 活 之 水 於 溶 徹 使 即 得 使 質 基 此 用 進劑再 之製之 RO 3J RHJ 月 發藥發 本醫本 之 性 待 利 有 諸 及 提 面 上 有 具 供 提 於 在 的 步 物 成 組 此 物 成 組 覆 被 llmll 種1 供 提 為 的 百 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS) Ή規怙（2】0x297公茇） 81. (]0,000張⑻ £031^4 Λ ()η 6 五、發明説明（5 ) 質 物 cn~j 種 某 入 併 中 物 成 〇 組 膜甩 黏藥 腸醫 胃 於 於， 着現 a發 型者 量作 劑明 或發 物本 藥 使 下用 ί 藥 質醫 性於 之覆 性被 Β劑 有質 為黏 成等 時此 觸以 接或 水 ， 與} 有" 具劑 質質 物黏 此 為 之 稱 中 文 時 物 成 組 乃 成 完 之 明 發 本 〇 間 時 續 持 甩 作 之 分 成 性 活 〇 種現 各發 長 此一一 延 這 以於 可基 着酸 附肪 膜脂 黏油 腸甘 胃 聚 種有 一 含 <rt 白 方 體散 固分 為少 時至 溫劑 常質 供黏 提有 明含 發質 本基 ，此 此 -因質 基 性 近 附 層 表 子 粒 質 基 的 分 成 性 活 和 質 脂 或 / 及 酯 包 質及 基酯 性酸 着肪 附脂 膜油 黏甘 腸聚 胃 有 之 含 體子 固粒 為質 時基 溫 一 常每 述中 上其 質 基 種 1 含 和 質 脂 或 。 劑 層& 覆體 被画 之用 劑藥 質 醫 黏 之 有 底 含基 或 為 。 括質型 包基劑 有述粒 具所或 質以劑 基供粒 述提細 所更微 , 明 呈 分發可 成本劑 性 製 活 此 物酯 成酸 一 組肪少 覆脂至 被油之 之甘中 劑聚群 質含之 黏包物 括自合 包選聚 少有的 至含水 供地於 提步溶 更一不 明進和 發可物 本物合 成聚 組腸 員 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- ,?τ- 線- 覆 被 此 質 旨 ΒΠ 經濟部屮央櫺準局10:工消费合作社印31 一 所 " 和 性何 着任 附之 膜質 黏性 01M 胃黏 ί 腸 , 田ra 用於 使着 所附 中 予 文给 明或 說現 利表 專劑 個質 整黏 如指 傜 司 層 覆 被 ， 胃 面 或表 腸子 之粒 劑質 質基 黏僅 含不 不指 有意 具詞 地 一 加 '' 附近 質附 基層 含表 包 A , 〇 形形 情 情 有之 表 與 表 基 値 將 〇 整 指 然子意 亦粒也 , 質 時 層基同 覆將 被指法 之 音〗 方 及僅之 提不物 面詞成 上一組 如〃 覆 例覆被 含被的 包 ί 劑 , 用 質 域所黏 區中有 之文含 接本覆 連 被 面 面 本紙張尺度边用中Η Η家標芈（CHS)甲4規格（2HI X 297公&) 81. 4. 10,000張_(}1) 2091^4 Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準局A工消讣合作社印製 五、發明説明（6 ) 質粒子表面以此等被覆組成物作部分被覆之方法。 此外應被了解的是，當基質及/或聚甘油脂肪酸酯等 為混合物時，此組成物不會顯示確切的熔點，只是在特定 的溫度下軟化。本專利說明文中所用''熔點"一詞包含由 此等混合物表現之軟化點。 發明之詳細說明 本發明中所用黏質劑可為於水存在下發展出充分程度 的黏性以附着於I腸黏膜且為製藥上可接受之任何物質。 較佳種類之黏質劑接觸水時膨脹或黏度增加至顯著的程度 。此時黏質劑之實例，可提及的為含有羧基或其塩之聚合 物，纖維素_,分子量不小於200,000之聚乙二醇，及天 然存在之黏性物質。較佳之黏質劑為於2〇υ時，其2¾重 量比水溶液具有在3至50,OOOcps範圍内之黏度者，較佳為 10至30,000cps,更佳為15至30,000cps。利用中和作用使 聚合物成為黏稠時，於201C, 0.2%重量比黏質劑水溶液 之黏度，舉例而言，在100至500,OOOcps,較佳為100至 200，00cps,更佳為1,500至100,OOOcps,之範圍内。於本 發明中，至少使用一種此等黏質劑，不用說，也可合併使 用兩種或兩種以上之所述黏質劑。 含有羥基或其塩之聚合物包含，例如，以含有丙烯酸 及其塩為單體成分之單體聚合可得之丙烯酸聚合物。所述 塩可為單價金屬例如銷，鉀等及二價金靥例如鎂，鈣等之 對應塩。此等丙烯酸聚合物及其塩較佳為含有58.0至63.0 重量比之羧基及具有200, 000至6, 000, 000,較佳為 (請先閲讀背而之注意事項#構寫本頁) 裝- 訂* 線* 本紙張尺度遑用中81 S家標準(CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 4. 10,000張（H) 6

209 i'M Λ 6 Η 6 五、發明説明（7 ) (請先閱-背而之注意事項再蜞寫本頁) 1 , 0 0 0，0 0 0至5 , 0 0 0 , 0 0 0之分子量。較佳之丙烯酸聚合物包 含丙烯酸均聚物或其塩。此等聚合物於1 9 δ 6年1 0月之非法 定藥物處方表（the Formulary cn Non-official Drugs) 中被敍述為羧乙烯基聚合物。此類聚合物之明確實例，可 提及的為碳合物（carbomers)[商品名：carbopol(下文中 稱為 carbopo" , The B.F. Goodrich Company]910, 934, 934p，940，941，1342(NF XVII)等，HIVISWAKO 103， 104， 105(日本 Wako Pure Chemical Industries之商品名 ),N0VE0N AAL(The B.F. Goodrich Company之商品名）， Calcium Polycarbophil (usp XXII)等 〇 上面提及的纖維素K包含，例如，羧甲基纖維素納（ 有時簡稱為 CMC -鈉）[The Pharmacopoeia of Japan (下文 中稱為J.P.)XI],羥内甲基纖維素2208， 2906[例如ΗΡΜΟ 65SH50, HPMC-65SH4000(0 本 Shin-Etsu Chemical Co., 經沭部屮央#準局貝工消奸合作杜印ft,,4

Ltd.之商品名）],2910 [例如 TC-5(日本 Shin-Etsu C h e in i c a 1 C ο · , L t d . ) ] ( J . P . X )，甲基纖維素，結晶纖維 素-羧甲基纖維素鈉（例如Avicel R CU非法定藥物處方表） 等。 天然存在的黏性物質包含，例如，鈷液素，洋菜，明 果膠，鹿角菜苷，海藻酸納，刺槐豆黃原糖膠， 黃耆膠，阿拉伯膠，聚葡萄胺糖，支鍵澱粉（pullulan)， 隨質蹬粉等。 較佳之黏質劑含有至少一種丙烯酸聚合物及其塩。特 佳之黏質劑為丙烯酸聚合物及其塩。 81. ]0,000張（H) 本紙张尺度边用中國國家榀iMCNS)T4規格（210x297公犮）

2〇9iH Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局β工消"合作社印製 五、發明説明（8 ) 聚甘油脂肪酸酯為聚甘油與脂肪酸之酯類，可為單酯 ,二酯或聚酯。聚甘油脂肪酸酯未顯示結晶多晶形，其待 點為幾乎不與具藥理性質之活性成分互相作用。因此，存 在於聚甘油脂肪酸酯中之成分極少被去活而長時期保持安 定。 聚甘油為''於每1分子中含有η (環狀）至n + 2(直鏈或支 鐽型）値羥基及n-1 (直鐽或支_型）至η個（環狀）醚鍵之多 元醇 Polyglycerin Ester 〃，為日本 Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd所编著，1986年5月2日出販，第 12頁]，舉例而言，可使用下式（I)之化合物。 HO (CH2-CH-CH2-O)nH ( I ) I OH 式中η代表聚合作用之程度，為不小於2之整數。 於上式中，η通常為2至50,較佳為2至20，更佳為2至 10。聚甘油不需為直鐽，也可具支鏈。 此等聚甘油之典型實例為二甘油，三甘油，四甘油， 五甘油，六甘油，七甘油，八甘油，九甘油，十甘油，十 五甘油，二十甘油，三十甘油等。在這些種類之聚甘油中 ，最常使用的為四甘油，六甘油和十甘油。 脂肪酸包含，例如，含有8至4 0個磺原子，較佳為1 2 到22個磺原子之飽和或不飽和高级脂肪酸。因此，可提及 之例如棕櫚酸，硬脂酸，油酸，亞麻油酸，次亞麻油酸， 肉豆蔻酸，月桂酸，Μ麻油酸，辛酸，癸酸，二十二酸等 c這些脂肪酸中，較佳為例如硬脂酸，油酸，月桂酸，Μ (請先閲讀背而之注意事項#瑱寫本頁) 本紙張尺度逍用中a Η家楳準（CNS)^^!規tM2]〇x297公釐) 81. 4. 10,000¾ (Η) 8 209174 五、發明説明（9 ) 二 為 的 及 提 可 例 實 確 明 之 酯 酸 〇 肪 酸脂 二 油 十甘 二 聚 和等 酸此 油 麻 二 四 ..—, 六 酸 二 酸 癸 酸 辛 酯 油 甘 三 甘 酯 酸 桂 月 由 甘 四 酸 桂 月二 ， 酸酯 辛油 ， 甘 -a i 甘 三 旨 § 油 由 'Vi 甘 酸 桂 月 1--3 由 'VI 甘 油酯 由 , VV. 酯甘 由 > 甘 G酸 1 油 酸 ， 四 半 ; 倍 t酸 1 油 十酸 ， •·ί\ -S 1S 油 旨 § 由 Ύ 甘 由 --τν J】日 § 由 -Λ/· 甘 三 匕Β S 由 'V 甘五 —酸 由 'V 二 ， 酸酯 由 由 »v. >vt ， 甘 \—/ 十 四 十甘 SH) 油丨 ,二 酯酸 fffl 'V *y, 甘麻 Λ)自 /— ， 五酯 酸油 油甘 \]/ 旨七 δ ( 油 一 甘酸 麻 亞 酯 油 甘 二 酸 油 麻 亞 酯 (請先閲1?背而之注意事項再場窍本頁) 四酯 旨 δ 由 Ύ 甘 酸 旨 硬 二 酸 油 麻四 /IN 亞. 旨 1 由 'V· 甘 \1/· 六 旨 3 由 Ύ 甘 酸油 脂甘 0^ \7 硬 3 四 I /ί\ 酯 三 油酸 甘脂 丨硬 硬六 酸 旨 油 甘 0 δ 由 'V 甘 三 酸 旨 ΠΜΛ 更 石' 酸油 脂甘 UZL/ \ί 0 六 六 Ε— 旨 4 S 皓 由 /i. %,,Ji 酸甘 匕日 ) ΠΗ ， 五 s 六 借 油 三 酸 六 ---- » 一 酯 酸油 櫚甘 棕I) 六 , /|\ ， /V 酯 + 酯三 油酸油酸 甘 脂甘櫊 丨硬;)棕 五酯一酯 酸油酸油 脂甘櫊 甘 硬-)棕丨 四 棕 棕 硬 g 棕 四 -， ( , 半 _ 一 酯倍 油酸油酸 甘櫊甘櫊 旨 甘櫊 六 酯 油 甘 .VI/ 六 /( 五 酸 櫚 棕 酯 油 甘 \Ιί· 四 /1.- 五 酸 櫊 棕 酯 油 甘 經濟部屮央桴準局A工消费合作社印製 (之 十佳 酸較 櫊 棕 旨 δ 由 ， 'VI Nly 甘等 R 如 四 /ί\ 六 酸 二 +二 如 例 含 包 酯 〇 酸 等肪 酯脂 油油 甘 甘 -)聚 w a t ο c η 3 Ρ a Β G ο Ρ 4 B 油 甘 四 /\ 五 酸 旨 --3/ 硬 h u k a Y o t o m a k a s

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o c o gyl o K 本紙?良尺度逍用中®國家樣準（CNS)T4規格（210X297公茇） 81. 4. ]0,000張⑻ 〇 Λ 6 η 6 經濟部屮央榣準局员工消设合作社印製 五、發明説明（1 0) L t d , J a P a η ; P S - 5 0 0 ),硬脂酸倍半（六）甘油酯（如 Sakamoto Yakuhin K o g y o Co., Ltd., Japan ； SS-500)和 硬脂酸一（十）甘油酯，以及其混合物。 這些聚甘油脂肪酸酯單獨或合併使用均可。 聚甘油脂肪酸酯之分子量通常大約2 0 0至5 0 0 0 ,較佳 為約300至2000,更佳為約500至2000。聚甘油脂肪酸g旨之 HLB (親水-親脂性平衡）數值通常為1至22，較佳為1至15, 更佳為2至9。HLB數值之調整可將具有不同HLB數值的兩種 或兩種以上聚甘油脂肪酸酯合併使用。利用聚甘油脂肪酸 酯HLB數值之變化，可如需要控制活性成分之釋放和溶解 速率。 聚甘油脂肪酸酯可根據所選之活性成分，黏質劑和基 質型而選擇性地使用，同時需使用於常溫（約15 10)時為固 體者。聚甘油脂肪酸酯之熔點舉例而言可為約1 5至8 0 C , 較佳為約30至751,更佳為約45至75 °C。 當使用兩種或兩種以上聚甘油脂肪酸酯之混合物時， 只要基質於常溫時為固體，則其中一種或一種以上酯類可 為液體。 作為基質成分之脂質為具有熔點40至12010,較佳為 40至9〇υ者。 脂質之典型實例包含，舉例而言，含有14到22個碩原 子之飽和脂肪酸（例如肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，二十 二酸等）及其塩（例如對應之鈉塩和鉀塩），含有16到22値 碩原子之高级醇（例如鯨蠟醇，硬脂醇等），甘油脂肪酸醋 (請先閉讀背而之注意事項#填寫本頁) 装· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中困Η家楳毕（CHS) Τ4規格（210X297公犮） 81. 4.】0,000張(Η) 2091*?^ Λ (i Β 6 經济部屮央標準局β工消赀合作社印51 五、發明説明（η) 例如所述脂肪酸之一甘油酯，二甘油酯和三甘油酯（例如 1 - 一硬脂酸甘油脂，1 - 一棕櫊酸甘油酯等），油（例如蓖麻 油，棉子油，黃豆油，菜子油，牛油和其他硬化油），蠟（ 蜂蠟，棕櫚蠟，鯨蠟等），烴類（例如石蠟糸，微晶蠟等）， 磷脂類（例如氫化卵磷脂）等。這些脂質中，較佳為氫化棉 子油，氫化蓖麻油，氫化黃豆油，棕櫚蠟，硬脂酸，硬脂 醇和微晶蠟。 活性成分的種類並無待別限制。本發明之活性成分不 僅包括人體醫藥物，也包括獸用醫藥物。因此，舉例而言 ,中樞神經糸藥物例如退熱-止痛-抗發炎劑，安眠藥物和 鎮靜劑，抗癲癇劑，抗翬眩劑，影響精神製劑等；末稍神 經糸藥物例如骨骼肌鬆弛劑，自主藥物，鎮痙孿劑等；心 與血管藥物例如強心劑，心律不整防治劑，利尿劑，抗高 血壓劑，血管擴張劑，血管緊縮劑等；呼吸器官藥物例如 支氣管擴張劑，止咳劑等；消化器官藥物例如抗消化性潰 瘍劑，消化藥，小腸功能控制劑，制酸劑等；激素；抗組 绻胺劑；代謝藥物例如維生素；抗潰瘍藥物；抗生素；化 學治療劑等可被提及。 由於本發明之基質組成物附着於胃腸黏膜，因此撒溶 於水之活性成分可以被有效地利用。 活性成分之明確實例為indomethacin (抗發炎劑），水 揚酸，trepibutone(解痙劑），amoxanox,阿斯匹靈，2-丙基戊酸，ketoprofen (抗發炎劑），ibuprofen (—種抗發 炎劑），？「〇匕6〇6〇丨(^(促尿酸排泄劑），3,4-二氫-2,8-二異 (請先閲-背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國Η家楳準（CHS) TM規格（210X297公楚） 1 1 81. 4. ]0,000張（H) Λ 6 Π 6 209174 五、發明説明（1 2) (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) 丙基-3-硫基- 2Η-1, 4-苯并垮畊-4-醋酸（下文中，AD-5467 ),isosorbide dinitrate (血管擴張劑），vinpocetine( 治療腦血管疾病），estazorlam(鎮靜劑），acetazolamide (和尿劑），papaverine(平滑肌鬆弛劑），tolbutamide (糖 尿病藥），acetohexamide (糖尿病藥），verapamil(血管擴 張劑），奎尼定，嗎啡，buprenorphinc塩酸塩（止痛劑）， dihdrocodeine磷酸塩（麻醉止痛劑），麻黃素，莨菪胺， 冬眠靈，manidipine塩酸塩，苯丙醇胺塩酸塩， chlorpheniramine馬來酸塩（抗組織胺劑），phenylephrine 塩酸塩（腎上腺素激導劑），Procainamide塩酸塩（心臟抑 制劑），對胺基苯磺醯胺，m.olsidomine (抗高血壓劑），磺 胺喃旋，diazepam(鎮靜劑），N -乙基-N-脱甲基-8,9-脱水 紅徽素A6, 9 -半縮_，腎上腺素，利血平，acetaminophen (止痛退熱劑），茶鹼，咖啡鹼，cefalexin，胺苄青徽素， 磺胺異垮唑，（^13?「丨1塩酸塩，丨？1'丨1'13¥〇以，2,2'-[(胺 乙基）亞胺基]二乙醇奴（丁基胺甲酸酯）二塩酸塩， cefotiam hexetil二塩酸塩（抗細菌劑），cyclandelate( 經济部屮央標準局CX工消"合作社印31 鎮痙擊劑），idebenone [亦即，2-(10-翔癸基）-2,3-二甲. 氧基-5-甲基-1,4 -苯醌]，propranolol (心律不整防治劑） ,haloperidol (抗精神病劑），chlorothiazide(利尿劑）， hydrochlorothiazide(利尿劑），sucralfate (抗潰瘍劑）， 維生素例如核黃素，抗壞血酸等，礦物質，胺基酸等。 本發明所用活性成分之較佳實例包括抗潰瘍劑及胃炎 之治療劑。此等抗潰瘍劑之典型實例包括2 - [( 2 -吡啶基） 81. 4.】0,000張（H) 本紙张尺度逍用中a困家標準（CNS) 規格（210X297公龙） 1 Λ 6 Π 6 209174 五、發明説明（13) 甲硫基]苯并眯唑其及衍生物（下文中簡稱之為苯并咪唑化 合物）和其塩。這些苯并咪唑化合物為敘述於日本專利公 告案第44473/1990號相當於美國專利案第4628098號，曰 本專利公告案第38247 / 1991號，和日本專利特許公開案第 1 7 3 8 1 7 / 1 9 9 1號相當於美國專利案第5 0 1 3 7 4 3號中之化合物 。明確地説，以下面式（E )之化合物和其生理上可接受之

(請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 經濟部屮央標準局A工消仲合作社印製 , , ，氫二 R ., 被 文 基 有 基基基指，和基可ί!0利 代具 3 錢羥硝意基 R 氧 ， 專 取含 ,,,R2il., 烷基 Ρ 面 之包 基基基.，甲基氧氣 4 上 上基 氣烷氣基胺醯烷烷至於 。物院 , 醒醯醯烷磺或氧 U 述備合述 素甲甲磺 ，烷基烷 „、 敘製化所 音3 is胺胺亞基或氧 ，1用以1), ， , ，烷醯 基烷基 及利予(IR1 基基基或甲甲 ，氣基可法式之 烷Mil基胺羰，基烷氧物方述中 , 甲 ，硫 ，氣烷之炔合何敘式 氫胺基烷基烷 ，化之化任單面 指 ，甲 ，羰 ，氫氟化I)之簡上 意基氟基氧基指被氟(I似在及 R1烷三氧烷甲意可被式類現言 中羰 ，芳 ，羰各 ，可 其 式氧基 ，基烷 ，基或 與 院烷基烯，同烷基 或 子 ，羥芳丙基不 ，氣 法Μ 基 ，，，醯或氫烯 方 碳 毅基基基甲同指之 之 個 氣氧氣垸胺相意化 中 D 院烷醛，烷可R4氣 獻 。1 --tLV ‘ * »ΤΓ> Γ » J=1 -Tt

81. 4. ]0,000張（Η) 本紙張尺度边用中a Η家榀準(CNS)甲4規«5(210x297公;《：) 13 209174 五、發明説明（1 4) 之烷基；所述烷氧羰基之烷氧基包含具有1至4個碩原子之 烷氧基；所述烷氧羰烷基之烷氧基包含具有1至4鹤碳原子 之烷氣基，其烷基包含具有1至4個碩原子之烷基；所述胺 甲醛烷基之烷基包含具有1至4個磺原子之烷基；所述烷氧 基包含具有1至5個磺原子之烷氧基；所述羥烷基之烷基包 含具有1至7個碩原子之烷基；所述醛基包含具有1至4個碩 原子之醯基；所述醯氧基之Μ基包含具有1至4値碩原子之 醯基；所述芳基包含苯基；所述芳氧基之芳基包含苯基； 所述烷硫基之烷基包含具有1至6個磺原子之烷基；及所述 烷亞磺醯基之烷基包含具有1至6個碩原子之烷基。 至於R2代表之基，所述烷基包含具有1至5値磺原子之 烷基；所述醯基包含具有1至4個碩原子之醯基；所述烷氧 羰基之烷氧基包含具有1至4個碩原子之烷氧基；所述烷胺 甲醯基之烷基包含具有1至4個碩原子之烷基；所述二烷肢 (請先閲讀背而之注意亊項典堝寫本頁) -裝- 線. 具 含有 包具 基含 院包 之基 基烷 醒之 甲基 有 至 甲基 羰甲 烷羰 述氧 所烷 ; 述 基所 院； 之基 子烷 原之 碳子 個原 4 茇 至 3 1 個 4 經弈部+央標準局貝工消费人：作i-t印製 基 醯 磺 烷 述 所 基 氧 。 烷基 之烷 子之 原子 碩原 個碩 4 値 至 4 II·至 有 1 具有 含具 包含 基包 氧基 烷烷 之之

3 R 有 具 含 包 基 氧 基 氧 有烷 具之 含子 包 原 基 碩 烷値 之8 5 至 R 1 和 4 至 烷基 ; 氧 基烷 烷氧 之 烷 子述 原所 磺 及 値 4 個 4 至 有 具 含 包 基 〇 氧 基烷 氧 之 烷基 之 氧 子烷 原的 碩化 氬 被 可 有述 具所 含 ， 4 包 R 基及 氧 ^5 烷 之 基 氧 烷 之 子 原至 3 有 個 8 具 至 含 0 6 包 基 烯 之 基 氧 烯 的 化0 被 可 述 所 之 基 氧 炔 的 化0 被 可 述 所 及 基 烯 之 子 原 本紙張尺度边用中因Η家樣準（CNS) Τ4規格（2]dx297公足） 81. 4. ]0,000張'（H) Λ 6 Η 6 81. 6 209174 五、發明説明ί5 (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 炔基包含具有2至6個碩原子之炔基。當烷氧基，烯基或炔 基包含經氟化者時，較佳之取代基個數為1至9。 式（I )化合物生理上可接受之塩包含對應之塩酸塩， 氫溴酸塩，氫碘酸塩，磷酸塩，硝酸塩，硫酸塩，醋酸塩 ,檸檬酸塩等。這些塩可利用例行方法，以式（Ε )化合物 製備之。 式（Π )化合物上較佳之取代基如下：R ί為氫原子，氟 原子，甲氣基或三氟甲基及m = l;取代基R2為氫原子；R3 為氳原子或甲基；1^4為（：1-4烷氣基，2 -丙烯氣基或烯丙基 ，彼等可被氟化；R 5‘為氫原子或甲基。R 1取代基之較佳位 置為第4位置或第5位置，較佳為第5位置。 式（E )化合物中，以ΐΡ=Κ2 = !ί5 = Η和R3 = H或CH3之化合 物為較佳。特佳者為R4為經氟化之C!-4烷氧基之化合物。 具有經氟化之Ci-4烷氧基如R4之RhR^R^H和R3 = CH3化合 物包含，如，一種化合物具有2, 2, 2 -三氣乙氣基如R4 (下 文中對應之化合物可簡稱為AG1777), —種化合物具有2, 2 ,3,3 -四氮丙氣基如R4 (下文中對應之化合物可簡稱為 A G 1 7 8 9 ), —種化合物具有2 , 2 , 3 , 3 , 3 -五氣丙氧基如R 4 (下 經濟部中央標準局员工消t合作杜印製 有3, 具 3 物 2 合2, 化有 SI1 -.-' 種具 一 物 , 合 6 化 7 7 種 塩主或潰 之為質性 受性基化 接活之消 可泌明於 上分發對 理抗本 ， 藥酸於塩 其胃 C 其 含有性或 包具活物 , 它護合 物，保化。 為4,合物膜唑制 稱JR化藥黏咪控 ϋ 丨 簡I 唑療胃并療 可si咪治及苯治 物· 等并之以此之 合ΛΊ基苯瘍，用效 化 氧之潰用使有 之 ΓΤΙ)性作中更 應,4氟(Ε化理劑到 對,4t式消藥製得 中,34-為之體可 文,34’ ，要固瘍 本紙張尺度逍用中曲圉家樣準(CNS)T4規格(210x297公釐) 81. 4. 10,000張（!1) Λ () η 6 03174 五、發明説明（1 6) 活性成分可為肽或蛋白質。此等肽或蛋白質之實例包 含具藥理活性之肽和激素例如胰島素，血管加壓素，干擾 素，I L - 2 ,尿激酶，鋸齒狀肽酶，過氣化物岐化酶（S 0 D ), 親甲狀腺素釋放激素（T R Η ),促黃體激素釋放激素（L Η - R Η ) ，促腎上腺皮質素釋放激素（C R F ),生長激素釋放激素（ GHRH)，生長激素釋放抑制因子，催産素，生長激素等； 生長因子例如上皮細胞生長因子（EGF),神經生長因子（ NGF),似胰島素生長因子（IGF),纖維母細胞生長因子（ F G F )(例如a F G F， b F G F等），促紅血球生成素（E P 0 );降鈣 素，_落剌激因子（CSF)等。bFGF包含rhbFGF突變蛋白質， 例如C S 2 3 (下文中稱為T G P 5 8 0 ;歐洲專利公告案第2 8 1 8 2 2 號）。 由於其固有之性質，這些活性成分在胃腸管内之溶解 度和吸收位置有所不同。一般而言，鹼性藥物的溶解度在 酸性處高，在鹺性處低。因此，於基質或製劑中鹼性活性 成分之釋放速率在成分先經過且環境為酸性之胃中很快， 而在環境為中性至弱鹼之腸中則釋放逹率慢。相反地，酸 性藥物之溶解度在鹼處高，但在酸處低。因此，於基質或 製劑中酸性活性成分之釋放速率在充滿中性至弱鹼條件之 腸中很快，而於先通過之胃中則慢。 因此，為使活性成分在胃和腸中均以一定速率釋放， 不受環境pH影響，則含有聚甘油脂肪酸酯或脂質且於常溫 為固體之基質可含有不溶於水或微溶於水之固體基底連同 酸性活性成分或腸聚合物連同鹼性活性成分c. (請先閲讀背1ΓΟ之注意事項#揭寫本頁) 裝· 訂_ -線- 本紙張尺度边用中Η Η家i务準（CNS)T4規格（210X297公犮） 81. 4. 10,000¾ (H) 209174 Λ G η 6 明 説 明 發 五 括 包 分0, 成7. 性 至 活5 性Η1 s Ρ —如 例 性 酸 為 時 型 塩 呈 不 液 溶 水 其 至 ο 2 為 佳 較 酸 等 此 ο 質 物 種 各 之 如 例 為 分 成 性 活 性 酸 揚 水 e Γ π ο ο m a ο η 靈 匹 斯 阿 酸 戊 基 丙 e f ο 酸 血 壞 抗 Π e f ο e π 0 等 這 中 物 藥 。 性 用 酸使 些常 β Γ ί» e π ο 較 時 Ρ 於 升 毫 / 克 大之 不低 , 度 如解 例溶 » ο 可升 度 毫 解 溶 之00 中ο 水於 於大 底不 基為 體佳 固較 克 的 及 ， 提物 可化 , 氧 底氫 基 ， 體物 固化 等氧 此之 〇1 果金 結族 的 I 意或 滿 Ε 人 ， 令 I 供表 提期 底週 基 素 體 元 固為 ΪΙ薛 化矽 氣 ， 如鋁 例化 , 氧 塩氫 酸 ， 機鋁 有酸 或矽 塩 ， 酸鎂 機酸 β .酸 矽 鎂 化 氣 氫 ο Γ (請先閱讀背而之注意事項再填窍本頁) 裝· 無碳 鋁 0 酸 矽 偏 酸 鋁 feJZ 匕曰 ΠΒ 硬0 P 匕曰 RW 更 石- 乂一一·1 si 匕曰 σπη 石- 佳 1 較約 , 為 。 米常 用撒通 使50例 併於比 合大之 或不劑 獨為製 單 常 全 可通對 底小底 基大基 體子體 固粒固 些 之 。 這底米 α 基撤 等體20 鈉固至 酸等 ο 脂此 ο 硬 約 , 為 線. 經濟部屮央標準局M工消作合作i.i--Fsi 至 1 约 為 佳 較 b •t ο 量bb 重量 % 重 ο /ο 8 。/ 至 3 至 ο 1 約 為 佳 更 比 量 重 型各 由之 自 5 為 ο 而 型 塩 7.V1 呈PH為 不為的 , 佳 及 液較提 溶 ，可 水。 , 其13分 , 至成 括ϋ性 包Η7活 成 j 鹼 例 性 ί 等 活性此 性齡 c 鹼為分 , 成 時種 s e 2

Θ V 至 θ h ο

a Γ _ e i V 莨 素 黃 麻 fcu* Di 定 尼 奎 本紙張尺度逍用中S S家樣準(CNS)T>!規格(210x297公货） 81. 10,000張（Η) Λ 6 η 6 209ΓΜ 五、發明説明（1 8) (請先閲-背而之注意事項孙项寫本頁) 菪胺，冬眠靈，m a n i d i p i n e等。，這些鹼性藥物中， vinpocetine和 acetazolamide較常使租。 腸聚合物為在胃中極少溶解而i容解於腸中之聚合物。

此等腸聚合物較佳為具有大約3 0，0 0 0至5 0 0 , 0 0 0 ,較佳為 約7 0 , 0 0 0至4 0 0 , 0 0 0 ,的分子量之薛性聚合物。此等腸聚 合物之實例，可提及的為酞酸羥丙甲基纖維素，醋酸肽酸 纖維素，羧甲乙基纖維素（CMEC AQ,日本kohjin Co., Ltd.之商品名），甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物（ Eudragit L100-55, L100和 S100,德國 Rohm Pharma GmbH 之商品名）等。這些腸聚合物俗單獨或合併使用。這些腸 聚合物中，Eudragit L100-55為可時常使用的聚合物之一 〇 腸聚合物較佳為呈精細分離之型式使用之...此等腸聚 合物之粒子大小通常為不大於约5 0撒米，較佳為约0 . 0 5至 1 0撒米。此等腸聚合物之含量以全製劑為基準，通常為约 1至8 0 %重量比，較佳為約1至5 0 %重量比，更佳為約1 0至 3 0 %重量比。 經 部 央 準 局 貝 工 消 合 杜 印 活性成分對整値基質組成物之含量約0.0001至95¾重 量比，較佳為約0 . 1至9 0 %重量比。 根據本發明之基質可分類為（A) —種基質組成物，其 黏質劑至少分散於含有活性成分和聚甘油脂肪酸酯的基質 粒子表層附近，（B ) —種基質組成物，其黏質劑傜分散於 含有活性成分和脂質的基質粒子表層附近，及（C ) 一種基 質組成物，其基質粒子被覆著包括或含有黏質劑之被覆組 本紙張尺度边用中S國家標準（CNS)甲Ί規格（2]0χ297公及） 81. 4. 10,000張彳H) 五、發明説明（1 9) 酸 肪 旨 Rn 油 甘 聚 的 中 子 粒 質 - *1{7 一 於 每 對 在相 入 ， 併例 。 被 比 物 之 成 質 脂 或 / 及 分 成 ,ΐ J,,-- 舌 ,,·-<1 之 比 量 重 约 為 至 約 為 佳 較 , 比 量 重 份 b 丨i-k 量 重 份 ο 5 至 和 , 目 子項 粒此 質為 基作 之 〇 C 果 ί效 之 (Α利 質有 基更 之到 酯得 酸可 肪 ， 脂 質 油脂 甘 入 聚 併 有地 含步 各 一 進 若 活 基 制 。損 控物減 以合不 可化以 , 之 可 質及質 物提脂 之中 ， 水文時 於前用 溶為使 不質併 的脂合 受等酯 接此酸 可 。肪 上率脂 藥速油 製解甘 為溶聚 質之與 脂分在 之成 的性 之 用 使 例 比 之 性 着 附 膜 黏於 腸對 胃 相 if, 質例 常 通 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 分 成 性 活 之 比 量 重 份 約 為 比 量 用重 使份 之00 質I 脂 至 裝· 的 i 之 明 發 本 約反 為違 佳非 較除 比 至 h rt 量 重 分 .1 造 製 劑 製 用 藥 醫 體 固 在 則 否 劑 加 添 種 各 Β /(\ 之 用), 使(Α 常 質 上基 和 至 加 可 劑 或 劑 粒 細 是 別 特 含 包 劑 加 添 之 及 提 剛 面 上 C 中 子 粒 之

糖 乳 如 例 劑), 形等 賦el a1C r V 各 A 粉 糖 素 維 纖 3 圮 晶 § 輕 結 石 滑 粉 殺 米 玉 白子 § 糖 露 甘 -ml、 $ 匕曰 更 ?· 酸 磺 線· 經？部屮央標準，知β工消赀合作ϋ1;ρΜ 甲 糖羧 蔗 ， > 素 粉維 潑纖 如基 例甲 劑羧 合 ， 黏素 ; 維 等纖 酸基 胺甲 胱 ， 半膠 L-伯 ， 拉 鈣阿 酸狀 磺粉 3-Λ ίιΕ 酸明 吡鈣 烯素 乙雒 聚纖 ， 基 素 甲 維羧 纖如 基例 甲劑 丙解 羥崩 , ·, 素 等 结精 纖.糊 基 ， 丙粉 羥澱 ,_ 納支 素 ， 維酮 纖啶 基咯 界非 ; 及 等等 U 納 • 1 d 酸 so硫 基 烷 如 例 劑 性烯 活乙 面 氧 界 聚 性如 子例 離劑 陰性 含活 包面 劑界 性性 低活子 , 面離 素 雜 纖 基 丙 羥 代 取

Γ a C S ο Γ C

Θ S 聚 酯 酸 肪 脂 糖 梨 山 本紙5良尺度边用中B S家樣準（CNS)規格（2]0父297公垃） 81. 4. 10,000¾ (Η) 2091^4 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準而Η工消赀合忭汰印製 五、發明説明（2 0) 氧乙烯-脂肪酸酯和聚氧乙烯- Μ麻油衍生物等；抗胃酸劑 和黏膜保護劑例如氫氧化鎂，氧化鎂，氫氧化鋁，硫酸鋁 ，鋁酸偏矽酸ΙΜ ,鋁酸矽酸鎂，s u c r a 1 f a t e (抗潰瘍劑）等 :着色劑；調味劑；吸附劑；防腐劑；潤濕劑；去靜電劑 :蛻變阻滞劑·等。這些添加劑之量可在最终製劑對黏膜的 附着性没有不利影響之範圍内依需要予以選定。 根據本發明之胃腸黏膜附着性基質（A ) , ( B )和（C )於 常溫為固體。這些基質較佳之熔點可為例如約30至120 °C , 較佳為約40至120Ό。 提到基質（A)和（B),黏質劑可分散於整痼含有聚甘油 脂肪酸酯及/或脂質與活性成分之每一基質粒子中，或分 散於覆蓋於基質粒子之被覆膜中。基質中的黏質劑於接觸 水時成為黏稠，且可能由於黏質劑流出於基質粒子表面而 使基質附着於胃腸黏膜。因此，本發明之基質在胃腸管内 停留很長的時間，此期間活性成分漸漸溶於胃腸管中而被 吸收。此外，此基質有效地附着於胃腸黏膜之特定位置。 因此，當活性成分的效力傜決定於直接暴露時，則延長於 所需作用位置接觸的時間，使成分之藥理活性在充分的時 間内完全被利用。此外，即使撤溶於水之活性成分也可在 胃腸管内之選定位置漸漸地被釋放，結果其效力可於延長 的時間内發揮出來。 於基質U )或基質（B )之基質粒子中，黏質劑之比例， 相對於基質組成物之總重，為約0 . 0 0 5至9 0 %重量比，較 佳為0 . 5至3 0 %重量比，更佳為约1至1 0 %重量比。 (請先間讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中困困家標準（CNS) 規格（210x29/公货） 2 0 81. 4, 10,000張(H) Λ fi Π 6 五、發明説明（2 1) 基質U )組成物之製造傜將黏質劑，聚甘油脂肪酸酯 和活性成分分散，而基質（B )组成物之製備為將黏質劑， 脂質和活性成分分散。舉例而言，特含有聚甘油脂肪酸酯 或脂質且於常溫為固體之固體基質於其熔點以上之溫度加 熱使其熔解，然後加入黏質劑和活性成分Μ於其内分散， 冷却混合物以得基質组成物。基質之加熱溫度為，例如， 約4 0至1 5 0 °C ,較佳為約5 0至9 0 ;C c 當活性成分為酸性藥物時，可有利地加人前文中提及 之固體基底；雷活性成分為鹼性藥物時，可加入前文中提 及之腸聚合物。於熔解聚甘油脂肪酸酯及/或脂質時，上 面提及之添加劑可一起熔解，或者這些物質可分別熔解然 後合併在一起。也可使黏質劑和添加劑呈微粒型連同活性 成分一起加入。 經濟部屮央標準局β工消赀合作杜卬^ (請先閲-背而之注意事項#填寫本頁) 含有所述基質之微細粒劑或粒劑之製造可利用習知之 粒化機器。此等徹細粒劑和粒劑較佳為於冷却下製備之。 舉例而言，製造球形微細粒劑較佳之實施法為噴霧冷却法 ,特別是噴急冷法。噴霧急冷法之進行係於一定流動速 率下將熔融基質滴於以1 〇至6 0 0 0 r p m ,較佳為9 0 0至6，0 0 0 rpnt,更佳為1,000至3,000rpm，發動之高速旋轉盤上。作 此目的用之旋轉盤可為鋁或類似材料製成之圓形板盤，平 滑圓形板，其直徑為，例如，5至1 0 0公分，較佳為1 0至2 0 公分。熔融基質之滴速可根據擻绽粒劑需要之粒子大小來 選定，通常為約2至2 0 0克/分鐘，較佳為約5至1 0 0克/分鐘 。生成的顆粒與真的球體相近，表示使用被覆組成時可有 本紙張尺度边用中困困家榀準（CNS) «Η規格（2】0x297公茇） 81. 4. 10,000張（H) 209 Λ 6 η 6 五、發明説明（2 2) 效地形成更均勻之被覆膜。 基質（A )或（Β )之製備也可將上面提及之成分藉溶劑之 肋揑合，和將生成的團塊粒化。於此情形下，可避免對活 性成分加熱之不良效果。因此，卽使在活性成分為肽，蛋 白質或類似物時，也可易於得有效之基質組成物而使藥物 之失活作用維持最小的程度。 基質（C)之基質粒子只需以至少含有所述黏質劑之被 覆組成物被覆之。除了黏質劑外，被覆組成物可含有所述 聚甘油脂肪酸酯，所述脂質，所述腸聚合物及所述不溶於 水的聚合物之至少一員。於此情形下，當黏質劑為與上面 提及的成分難相容或不相容之物質時，經如此被覆之基質 粒子具有一層所述黏質割均勻分散之表面膜。被覆組成物 可進一步地含有所述活性成分及/或所述添加劑。 經濟部屮央標準局貝工消炸^作江,:,,製 (請先閲-背而之注意事項#埙寫本頁) 前文中提及之不溶於水的聚合物包含，例如，酞酸羥 丙甲基纖維素（J.P.XI),醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素（日 本Shin-Etsu Chemical Co·, Ltd.),羧甲乙基纖維素（ Freund Industrial Co., Ltd,; CMEC,非法定藥物處方 表1986),醋酸偏苯三甲酸纖維素（Eastman CO., Ltd.),. 醋酸肽酸纖維素（J.P.XI),乙基鐵雒素（日本Asahi Chemical Industry Co., Ltd.; FMC),甲基丙烧酸胺院 Si共聚物（Rotm Pharma; Eudragit E100, RS, RM100L, RSPML， RN100, RSPM),甲基丙稀酸共聚物 L(Rotm Pharma ,Endragit L100),甲基丙稀酸共聚物L-D(Rohm Pharma, Eudragit L-30-D-55),甲基丙插酸共聚物S(Rohm Pharma 本紙張尺度边用中S困家樣準（CNS)甲4規格（2]0x297公犮） 81. -4. ΙΟ,ΟΟΟίί(Η) 209174 Λ 6η 6 五、發明説明（2 3) ,Ε I! d r a g i t S - 1 0 0 ),醋酸！i：薛聚乙烯酯（c 0 L 0 R C 0 Ν '), E u d r a g i t 1; E 3 0 - D ( R o h ρ, P h s r e a之商品名）等。這些不溶於 水的聚合物可單獨或合併使闱： ' 黏質劑之比例以被覆組成物全部非發揮物質為基準為 約0 . 0 0 5至1 0 0 重量比，較佳為約0 . 0 5至9 5 V重置比，更 佳為约0 . 5至3 0 %重量比，特別是约1至1 〇 %重量比。 當黏質劑與聚甘油脂肪酸酯，脂質，腸聚合物和不溶 於水的聚合物之至少一者合併使用時，黏質劑之比例為約 0 . 0 0 5至9 5 %重量比，較佳為約〇 . 5至3 0 %重量比，更佳為 約1至1 0 %重量比。 於被覆中，組成物可併入選自所述聚甘油脂肪酸酯， 脂質，腸聚合物和不溶水的聚合饬之兩値或兩個以上之成 分。當所述聚甘油脂肪酸酯及/或脂質與選自所腸聚合 另 此及 ) 醋 時酸 用肪 使脂 併油 合 甘 分聚 成之 一 比 另量 之 重 物份 合 每 ffii 的 ， 水例 於比 溶佳 不較 和之 物分 成 (請先閲請背而之注意事項#塡寫本頁) 裝. 訂- 線· 或 旨 至約 01為 00佳 ο 更 約 ， 為比 , 量 質重 b rt 量 重 份 較 約 為 至 份 比 量 重 份 ο 1 至 經濟部屮央#準局β工消设合作ii-fili 膜劑 黏 鍵 對 -和量 類覆 種被 之 之 劑劑 製製 體髏 固 固 據於 根 葑 可相 量 C- 覆 定 被選 之 以 物予 成 度 組強 覆着 被附 需 所 10至約 至]1為 佳 較 和 b LU 量 重 約 〇 為 為佳 佳較 較ίπ D b ί t 比 量 °-ο 量重0? 重 ％ 1 ^50至 30至 1 至.1" 1 ο 幺tl· G 為為 約劑劑 為粒粒 D B ί— 结 劑微 九 ， b ) LU 比量 量 重 重 。% 至 b t 量 一|& 5 組添 覆等 被此 入 之 併 入 可加 劑欲 加 添覆 見施 常地 之 立 及獨 提 自 文各 前 物 , 成 中組 程覆 過被 覆與 被 或 於中 物 成 本紙张尺度边用中國Η家榣毕（CNS) ΊΜ規格（2]0Χ297公足） 8】.4. ]0,000張(Η) 2091^4 Λ fi Ιί 6 五、發明説明（2 4) , 佳 ^11 口 更 而 ， 例比 舉 量 , 重 準^ 基50 為 至 質1 物 發 揮 非 物 成 組 覆 被0? 以7 至 ， 11 例ο 比約 劑為 加可 约 為 佳 較 比 量 重 氣 空 法 覆 被 式 盤 如 例 法 方 知 習 C 用 b ^ϋ rt 量可 重 行 % 進 50之 至覆 20被 約 為 為 物 成 組 覆 被 當 等 法 覆 被 心 法 覆 被 床 化 流 或 浮 慇 覆 被 _25 噴約 用為 使可 可 ， 也·！=口 , 而 時例 體 舉 散 ， 分例 或 比 液之 溶劑 之 溶 劑機 溶有 機或 有水 或等 水此 有 〇 含法 至 , 等 用酮 使丙 可如 此例 因酮 , · > 性等 定醇 決丙 具異 不 ， 並醇 類乙 It 種 ， 的II 劑甲 溶如 機例 有醇 o J 比 古口 量而 重例 % 舉 烷 甲 氣 二 及 ， 醋 仿酸 氯肪 如脂 例油 烴甘 化聚 鹵將 和 等 烷 乙 氯 三 成 組 覆 被 之 明 發 本 入 併 質 脂 或 酸 肪 脂 由 >v 甘 s& 將 可 造 製 之 物 産 用 藥 醫 的 覆 被 經 時 中 物 解 熔 度 溫 之 高 升 於 劑 加 添 他 其 .JD 不 或 加 質 脂 或 / 及 乾中中 並物盤 面似入 表類送 劑或物 製盤成 質覆組 基被覆 於於被 霧 ，將 噴為 ， 液法劑 乳方製 的代質 成替基 生 一體 將另固 > 〇 熱 物劑預 融製流 熔之氣 化覆空 乳被熱 水經以 以燥 ， (請先閲請背而之注意本項再填寫本頁) 裝. 線- 經濟部屮央棍準局兵工消炸合作杜卬製 為 佳 較 V ο 6 至 5 ο . 2 上度 0 溫 製在 質常 基通 於覆 佈被 散之 並.劑 解製 熔體 其 固 使等 此此 因 特 的 物 成 組 覆 被 法 方 覆 被 如 例 據 根 可 〇 間 |了 琦 /»1 RM 進覆 P 被 ο 4 至 劑 九 劑 粒 劑 C 粒 定細 1 撒 以使 予可 , 物 性成 特組 之 覆 劑被 製之 質明 基發 及本 , 用 量利 和 性 附 型 量 劑 。 他上 其物 和藥 劑之 錠圍 , 範 例 舉i 廣之 於高 覆升 施於 可用 物利 成至 組覆 覆施 被可 ο 僅 膜不 黏它 於 着 山|5 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)IM規格（2】0χ297公货） 81. 4. 10,000張（Η) 〇9讲 經濟部中央標準局员工消费合作.吐..731 五、發明説明（2 5) 溫度熔解聚甘油脂肪薛酯或脂質等，然後加入活性成分製 備之基質粒子上，也可施覆至含有容易由於加熱而失活之 生理活性肽或蛋白質之基質粒子上c含有此等不耐熱活性 成分之基質粒子，其製造可利Θ將活性成分與所述添加割 ,例如黏合劑，賦形劑，崩解劑等，需要時連同所述脂質 ，惟不使用聚甘油脂肪酸酯，於不引致活性成分失活之低 溫下粒化。此基質粒子之製迤也可使用揑合機或類似物將 所述成分分散於水或有機溶劑中，然後將揑合圍塊粒化。 對於所有基質（A )， （ Β )和（C ),只要讓黏質劑在胃腸 管中表現其黏膜附着性，需要時，基質可具有腸被覆物或 胃被覆物等。例如，當基質具有適於在吸收位置附近溶解 之腸被覆層時，此基質將附着於吸收位置，如同目標一定 位藥物蓮送条之功能。 根據本發明之固證製劑可呈各種不同之劑量型，例如 微細粒劑，粒劑，九劑，將撤細粒劑或粒劑壓縮-模製可 得之錠劑，及將微細粒劑或粒劑填裝於膠囊中可得之膠囊 。較佳之劑量型為撒細粒劑和粒劑。含有脂質之基質（A ) 和（C )適用撒細粒劑。微細粒劑之粒子大小分布可為，例 如，其總重之7 5重量％或更多為1 0至5 0 0微米，不多於5重 量％為大於5 0 0微米，及不多於7 5重量％為小於1 0微米。 微細粒劑較佳之粒子大小分布為不少於7 5重量％為1 0 5至 5 0 0撤米，不多於5重量％為大於5 0 0微米，及不多於1 0重 量％為不大於7 4徼米。粒劑之粒子大小分布可為，例如， 不少於9 0重量％為5 0 C至1 4 1 0微米和不多於5重量％為不大 (請先閲讀背而之注意事項丹填寫本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度边用中國®家樣準（CNS) T4規格（2]Πχ297公足） 81. 4.】0,000張（Η) 2091^4 Λ (; Π 6 經濟部屮央標準局β工消炸合作：^印驭 五、發明説明（2 6) 於177撒米。 下面實例和比較實例只是意欲對本發明作更具細節之 説明而不對本發明之範圍構成局限： 實例 啻例1 於8 5 C將1 0克硬脂酸五（四）甘油酯（日本S a k a m 〇 t 〇 Y a k u h i η K o g y o C 0 . , L t d . ; P S - 3 1 0 )加熱熔解。於熔融物 中加人6克idebenone和2克丙烯酸聚合物（The B.F. Goodvich Carbopol 9349 ),生成的混合物於80C搜拌15 分鐘，得到分散體。然後將此熔融混合物以每分鐘1〇克之 速率滴在轉速l,500rpm之鋁盤（直徑15公分）上，由此製得 通過30篩目篩而無法通過80篩目篩（下文中稱為30 / 80篩目 )之球形徵細粒劑。 窨例2 依照實例1之方法，使用1 1 . 5克硬脂酸五（四）甘油酯， 6.0克idebenone和0.5克如賁例1所用之相同丙攝酸聚合物 ，得到3 0 / 8 0篩目之球形撤細粒劑。 富例3 將如實例1所用之相同硬脂酸五（四）甘油酯（1 〇 〇克）於 8 5 °C加熱熔解，加人6 0克i d e b e η ο n e，攪拌此混合物1 5分 鐘。將如此得到之熔融混合物以每分鐘1 〇克之速率滴在轉 速l，500rp®之鋁盤（直徑15公分）上，由此製得30/80篩目 之球形微細粒劑。 將如賁例1所用之相同丙烯酸聚合物（4克）分散於2 0 0 (請先閲請背而之注意事項#構筠本頁) 裝< 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國Η家樣準（CNS)甲4規格（210x297公茇） 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟΆ (Η) Λ 6 Π 6 2091^4 五、發明説明（2 7) 毫升乙醇中，得到被便溶液。 於離心粒化器（F「e u n d I r: d u s t r i e s , C F型）中裝入5 0 克上面之撤細粒劑：被覆之進行係於維持轉速6㈣「P π!，熱 空氣溫度4 6 °C和粒化溫度3 2 t1下，以每分鐘1毫升之速率 加入上面之被覆溶液。如此製得逐被覆之擻细粒劑。 屮較窨例1 依照實例3之方法，使用5 0克如實例1所用之相同硬脂 酸五（四）甘油酯和100克idebenone,惟略去丙烯酸聚合物 之被覆，得到3 0 / 8 0篩目之球形擻細粒劑。 測試啻例1 將實例3所得微細粒劑及比較實例1中所得微細粒劑以 1 0 0毫克/公斤之劑量連同〇 . 2毫升水分別供禁食2 4小時之 老鼠（重量4 5 0克，1 2週大）口眼給藥。三小時後，將老鼠 剖腹，檢査胃部内面。比較實例]所得撤細粒劑不在胃中 而實例3所得微細粒劑則被發現附着於胃壁c 啻例4 依照實例3之方法，使用1 〇 〇克如實例1所用之相同硬 脂酸五（四）甘油酷，8 0克i d e b e η ο n e和2 0克玉米殿粉，得 到經被覆之徼細粒劑： 管例5 依照實例1之方法，使用〗2克相同之硬脂酸五（四）甘 油酯，4克硬脂酸一（四）甘油51 (日本S a k a e 〇 t ο Y a k u h i η K o g y 〇 C o . , L t d . ; M S - 3 1 0 ) , 2克核黃素和2克如實例1所 用之相同丙烯酸聚合物，得到3 0 / 8 0之篩目球形微細粒劑 本紙張尺度逍用中囷困家標毕（CNS) 規怙（210X297公犮) (請先間讀背而之注意事項再艰寫本頁) 裝. 訂· 線- 8]. 4. ]0,000張（H) 209 五、發明説明6 8) la 6 例 蒈 Λ (5 Π 6 面 下 之 克 '---- 量 S 固 /— 示 所 面 下 用 使 法 方 之 11 例 實 照 依 酯 酸 肪 脂 油 甘 聚得 之製 定 ， 指物 合 s^ 酸 烯 丙 之 定 指 面 下 和 素 黃 劑 粒 細 微 形 球 巨 篩 之 ο 8 / ο 3 6 例 實 例 實 四 四 /IV /V 五 一 酸酸 脂脂 im > Be 硬51 i i s i 由 由 ^v. vv 甘 甘 5 7 5 2 4 5 2 5 7 3 4 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 物 合 聚 素酸 黃烯 核丙 2 5 2 ο 裝· 同 相 用 所 IX 例 實 與 卒 8 例 奮 面和 下 之 -VI/· 克 /IV 量 別 個 示 所 面 下 用 使 法 方 之 11 例 實 照 依 劑 熱 退 痛 Π Θ h P ο Π 3 t Θ c a 旨 s 酸 肪 脂 油 甘 聚 之 定 指 物 合 聚 酸 烯 丙 之 定 指 面 〇 下劑 得 製 粒 細 撒 形 球 0 篩 之 ο 8 ο 例 實 9 例 實 8 例 實 線· 經濟部中央櫺準局CS工消炸八：作ίκ印製 五 酸 脂 i / 硬 旨 S 由 »vl 甘 5 3 3 劑 熱 退 痛 止 /IV Π Θ h P ο Π ♦ TX ra a t Θ c a 同 相 用 所 物!1 合 g 實 5P與 酸5 烯 例 丙 奮 3 酸 例脂 實硬 照 依 4 11 用 使 法 方 之 酯 油 甘一 \1/ 四 6 6 5 o 硬克 克o o 5 四 /.V 五 酸 旨 t Θ C ο P Π 2 酯血 由1 Ύ ΗΛ / 甘 - 本紙張尺度边用中®國家樣準（CNS)^H規怙（2】0χ297公¢) 81. 4.】0,000張（H)

2〇9irM Λ fi Π 6 經濟部屮央榀準局β工消赀合作：i'.Lp3i 五、發明説明（2 9) 管疾病治療劑）和2 7 . 6克如實铒]所用之相同丙烯酸聚合物 ，得到3 0 / 6 0篩目之球形撤細拉劑： g例1 2 依照實例1之方法，使用7 9 . 1克硬脂酸五（四）甘油酯， 8 . 4克硬脂酸一（四）甘油酷，G 2 . 0克甲基丙烯薛-甲基丙烯 酸甲酯共聚物[Rohm Pharama(德國）；Eudragit L100-55] 和7 . 5克v i η p o c e t i n e ,得到3 0 / 8 0篩目之球形擻細粒劑。 然後將所得微細粒劑使用如實例3所用之相同被覆溶 液以實例3所用之相同方法被覆，得到經被覆之撒細粒劑 〇 窖例1 3 依煦實例1之方法，使用1 8克硬脂酸五（四）甘油酯， 1克苯丙醇胺塩酸塩和1克丙烯薛聚合物（W a k ο P u r e Chemical Industries； Η I V I S Ϊ A K 0 104),得到 30/80筛目 之球形微細粒劑c 窖例1 4 依照實例1之方法，使用1 0克硬脂酸五（四）甘油酯， 8克A D - 5 4 6 7和2克如實例1所用之相同丙烯酸聚合物，得到 3 0 / 8 0篩目之撤細粒_。 較窖例2 依照實例1之方法，使用1 0克硬脂酸五（四）甘油酯和 1 〇克A D - 5 4 6 7 ,得到3 0 / 8 0篩目之球形撤細粒劑： 消！試啻例？ 將實例1 4所得德：細粒劑舆比較實例1中所得撒細粒劑 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS) 規格(210x297公茇） 81. 4. ]0,000張（H) Λ 6 η 6

209lrM 五、發明説明（3 0) 以測試實例1之相同方法分別供老鼠口服。三小時後，將 老鼠剖腹並檢査胃部内面。比較實例2所得微細粒劑不在 胃中而實例1 4所得微細粒劑則被發現附着於胃壁。 測試，窖例 將100粒從實例14和比較賁例2所得微細粒劑中挑出之 3 0 / 4 0篩目微細粒劑連同0 . 5毫升水分別供禁食2 4小時的老 鼠（重量300至400克，10至12週大）口服給藥。於給藥1， 3 ,5或8小時後，將老鼠剖腹，分別數算留在老鼠胃中及小 腸上方，中間，和下方之撤細粒劑値數並計算平均值。結 果示於表1中。 表 1 (請先閲讀背而之注意事項洱堝寫本頁) 時 3時 & 0 Η 經間 小 賭 Β- 0 0 方 上 間 中 方 下 例 14實 例較 實比 3 經濟部屮央榀準局β工消贤合作社印51 例 14實 例較 實比 例 1 實 例較 賁比 例 14實 例較 實tb 81. 4. 10,000張(Η) 本紙张尺度边用中®國家標準（CHS)甲Ί規格（2】0χ297公犮）

2〇9IrM Λ η 6 m m 1 b 五、發明説明（3 1) 皎 昭 y »» v 貝 例 1之 方 法 ,使 用 1 c克 硬化 棉籽油， h D - 5 4 6 7和 2克如實例1 3所闱 之 相 同丙 m 薛聚 合fe ,得到3 0/ 8 0篩 百之 球 形 微 細 粒 劑 C 實 例 1 a 依 BS /»、·> 實 例 1之 方 法 ,使 用 16克 硬脂 酸，2克 核 黃素 和2 克 如 實 例 1 3所 用之相[1 3丙烯酸聚合物， 得到30 /8 0篩目之 球 形 微 細 粒 劑 〇 實 例 1 7 依 m 實 例 1之 方 法 ,使 用 3克硬脂酸五（四） 甘 油酯 ,微 晶 蠟 (日本N ip Ρ ο η S e i r 〇 C 0 . ,L t d .； H i -H i c 1 0 8 0 ), 2克 (請先閲-背而之注念事項#艰寫本頁) 經濟部屮央榣準局貝工消讣合作技.>^ V i η P 0 c e t ί n e和8克如實例1 3所罔之相同丙烯酸聚合物，得 到3 0 / 8 0篩目之球形擻細粒劑。 測試窨例4 將1 6克硬脂酸五（四）甘油酯與0 . 5克硬脂酸一（四）甘 油酯之混合物於8 5 °C加熱熔解：然後加入選自下面提及的 1 2種物質之黏質劑4克，生成的混合物於8 0 °C攪拌1 5分鐘 以達到分散效果/ 丙烯酸聚合物：Carbopol 934P, HIVISWAKO 103, Η I V I S W A K 0 10 4〇 纖維素 K : HPMC-65SH50, HPMC-65SH4000(翔丙甲基 纖維素2906), TC-5(羥丙甲基纖維素2910 ), CMC -鈉。 天然存在之黏質劑：果膠，黃者膠，黃原糖P ,洋菜 本紙張尺度边用中SH家標準（CNS) Ή規格（210X297公犮） 3 1 81. 4. 10,000張（Η)

209 丄 H 五、發明説明（3 2) 將熔融混合物以每分鐘1 〇克之速率滴於轉速1 , 5 0 0 r p m 之鋁盤（直徑1 5公分）上以製得3 0 / 4 2篩目之球形微細粒劑。 對照組傜將1 6克硬脂酸五（四）甘油酯與〇 . 5克硬脂酸 一（四）甘油酯於8 5 °C加熱熔解，將熔融混合物以每分鐘1 〇 克之速率滴於轉速1 , 5 0 0 r p m之鋁盤（直徑1 5公分）上以製得 3 0 / 4 2篩目之球形微細粒劑。 將如上所述製得之微細粒劑以下面方法進行活體外和 活體内試驗以研究其附着於黏膜的程度。 沃體外^觀察研究 分離老鼠（體重400至500克，12週大）的小腸並以生理 塩液洗數次。將分離出來的小腸切成4公分長，所得腸條 再縱向剖開。然後，黏膜面向上，將腸條固定於塑膠支持 物上，再以塩液洗幾次。將測試用徼細粒劑平均地放在小 腸黏膜上，再將小腸組織與粒劑一起置於乾燥器中（9 3 % R Η ,室溫）2 0分鐘。然後，取出腸條，使用蠕動唧筒（流速 2 2毫升/分鐘）以塩液清洗，觀察是否有任何附着之撤細粒 (請先閲讀背而之注意事項丹蜞窵本頁) 0 經濟部中央標準局κχ工消费合作：印製 中 度 程 着 黏 之 劑 粒 細 撒 估 評 準 標 面 下 據 根 表 於 示 果 結 劑 粒劑劑 細粒粒 微細細劑 之徹微粒 着之之細 附着着徹 多 附附着 常 多 些附 非很一有 有 有有沒 佳 可 極 佳尚差 81. 4. ]0,000張⑻ 本紙張尺度边用中國國家樣1HCHS)T4規怙（210X297公釐） Λ 6 Π 6 五、發明説明（3 3) 表 2 黏 質 萷 附着 程度 Carbopol 9 3 4 P 極 /-4- 1王 Η IVISWAK0 1 03 極 佳 Η I V IS W A Κ 0 10 4 極 佳 HPMC-65SH50 尚 可 Η P M C - 6 5 S H 4 0 0 0 尚 可 TC - 5 尚 可 CMC -鈉 尚 可 杲膠 佳 黃耆膠 佳 黃原糖膠 尚 可 明膠 尚 可 洋菜 佳 對照組 (不含黏質劑） 差 (請先閲讀背而之注意事項洱堝寫本頁) 經濟部屮央榀準局β工消赀合作社印製 於活體外觀察研究中，對照組撤細粒劑對小腸黏膜没 有附着力。對照之下，含有黏質劑之微細粒劑被發現對小 腸黏膜具有附着性。附着性特別優異的分別為含有 Carbopol 9 3 4 P, Η I V IS W A K 0 1 0 3 f0 Η I V IS ¥ A K 0 104之微細 粒劑。 81. 4. ]0,000張（H) 本紙張尺度逍用中® K家楳準規格（2]0X297公茇） 經濟部中央櫺準局β工消作合作社印51 209174 五、發明説明（3 4) 沃體肉觀窓研究 將測試用撤細粒劑以1 〇 〇毫克/公斤之劑量連同〇 . 5毫 升水供禁食2 4小時（體重4 0 0至5 0 0克，1 2週大）的老鼠口服 給藥。3小時後，進行剖腹並檢査胃黏膜微細粒劑之附着 性。根據如上之相同標準評估附着程度。結果示於表3中 (請先閲-背而之注意事項#填筠本頁) 裝- 線‘ 表 3 黏質劑 附着 程度 Carbopo】 934P 極 佳 Η I V I S V A K 0 103 極 佳 HIVISVAKO 104 極 佳 HPMC-65SH50 佳 HPMC-65SH4000 佳 TC-5 尚 可 CMC-鈉 尚 可 果膠 尚 可 黃耆膠 尚 可 黃原糖膠 尚 可 明膠 尚 可 洋菜 佳 對照組（不含黏質劑） 差 本紙张尺度遑用中國國家楳準（CNS)T4規格（2〗0χ297公茇) 81. 4· 10,000張（H) Λ 6 Π 6

2〇91rM 五、發明説明（3 5) 於活體内之觀察研究中，在胃中沒有查出對照組撒細 粒劑，但於胃中發現含有黏質劑之擻細粒割。待別是分別 為含有 C s r b ο ρ ο 1 9 3 4 Ρ， Η I V I S V A Κ 0 1 0 3 和 Η I V I S W A Κ 0 1 0 4 之微細粒劑，被發現大量地附着於胃壁。 m Μ 1 8 依照實例1之方法，使用5 0克硬脂酸五（四）甘油酯（ Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.； P S - 3 1 0 ) , 40克 indomethacin (抗發炎劑）和10克丙稀酸聚合換（Wako Pure Chemical Industries; HIVISWAK0 104),製得 30/ 80篩目之球形撤細粒劑。 測試審例5 將實例1 8中製得之徽細粒劑，以如測試實例1之相同 方法，以每公斤5毫克（i n d 〇 m e t h a c i η )之劑量，供禁食2 4 小時的老鼠（重量3 0 0克，9週大）口服给藥。 於對照組中，將如上面提及之相同老鼠以含有5 %重 量比indomethacin之阿拉伯膠懸浮液，劑量為毎公斤5毫 克（indomethacin)作口服給藥。 於一定的時間間隔，從老鼠尾部靜脈作血液取樣以追 踪血槳内indomethacin之含量（徵克/毫升）。如此所得結

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果不於下面表4中D 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)肀4規格(2】0Χ297公釐) (請先閲讀背而之注意事項再艰寫本頁) 裝· ,?τ- 經济部屮央標準局貝工消仲合作社印製 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Β 6 09174 五、發明説明（3 6) 表 4 血中含量（徽克/毫升） 時間（小時） 1 2 3 5 8 1 1 2 4 實例 18 2.5 6.5 8.9 10.1 9.2 9.2 1.1 對照組 17.9 1 7.5 14.6 1 1.3 7.5 4. 1 0.3 音例1 9 依照實例1之方法，使用1 〇 1 . 2 5克硬脂酸五（四）甘油 醋（Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.; PS-310), 3.75 克硬脂酸一（四）甘油61(531<3111〇1：〇丫81^1111丨111(〇8>^〇0〇.， Ltd. ； MS-310), 7.5克 vinpocetine(腦血管疾病治療劑）， 1 5克氫氧化鎂和2 2 . 5克丙烯酸聚合物（W a k ο P u r e Chemical Industries; HIVISWAKO 104),製得 30/80篩目 之球形徼細粒劑。 鸾例20 依照比較實例2之方法，使用4 0克二十二酸六（四）甘 油酯（Riken Vitamin Co·, Ltd.; Poem J-46B)和 10克 acetaminophen (止痛退熱劑）以製得60/100篩目之球形撤 細粒劑。 將1份重量比所得撤細粒劑與1份重量比熔融混合物[ 硬脂酸五（四）甘油 S旨（Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.; PS-310):丙稀酸聚合物（Wako Pure Chemical Industries； Η I V IS V A K 0 104):乳糖=16: 3: 1(重量比） 本紙張尺度边用中國困家樣準（CNS)平4規格（210x297公货) (請先閲讀背而之注意事項#碣寫本頁) 裝· 線. 經济部屮央榣準局A工消作合作ii印5i 81. 4. 10,000張（H) 9 ο2 6 6 ΛΒ 五、發明説明（3 7) h生成的熔融混合物以每分鐘1 〇克的速率滴在轉速1，5 0 0 r p m之鋁盤（1 5公分）上，由此製得3 0 / 8 0篩目之球形微細粒劑。 經济部中央標準局β工消作合作社印^ 荆丨試窖例fi 將 實 例 20 製 得 之徹 細粒割以如測試實例1 之 相 同 方 法 供 老 鼠 P 服 藥 0 3小時後，將 老 鼠 剖腹 並 檢 查 田 m 部 c_ 微 細 粒 劑 被 發 現 附 着 於胃 壁。 育 例 2A 依 昭 />»> 實 例 1之方法， 惟係使 用 10 克硬 脂 酸 五 (四） 甘 油 m 1 8克c hi 0厂 0 t hi a z i d e (利尿劑） 和 2克如實例1 所 用 之 相 同 丙 烯 酸 聚 合 物 以 製得 3 0 / 8 0 篩 g 之 球形 微 細 粒 劑 C hh 較 實 例 3 依 照 實 例 1之方法， 惟偽使 用 10 .6克 硬 脂 酸 五 (四） 甘 油 酯 > 5 . 4克硬脂酸一（ 四）甘油 m 和 4克c hi or 〇 t hi a 2 id e ( 利 尿 劑 )以製得3 0 / 80篩 目之球形微細粒劑。 測 試 實 例 7 如 測 試 實 例 1 , 將實例21和 比 較 賁例 3製備之微細粒劑 分 別 供 老 鼠 Ρ 服 給 藥， 3小時後 將 動 物剖 腹 並 觀 察 胃 部 内 面 0 結 果 發 現 根 據 比較 實例3之 微 細 粒劑 不 在 田 m 中 而 實 例 2 1 之 微 細 粒 劑 則 留在 胃壁上： 測 試 菁 例 d 將 實 例 2 1 製 備 之微 細粒劑以] .〇毫克/ ，老 鼠 之 劑 量 連 同 0 . 2毫升水供禁食2 4小時的老鼠（體重2 5 0克，8週大）口服 洽Μ “Π 水 〇 本紙張尺度逍用中S Η家標準(CNS) Ή規tM2]0x297公釐) 81. 4. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項孙瑱寫本頁) 裝- 訂- 線< ^〇91 _Π6_ 五、發明説明（3 8) 對照組則以含有5 % U / v )阿拉伯謬之 c h 1 〇 r 〇 t h i a z i d e蒸觀水懸浮液，劑量為1 0毫克（ Chlorothiazide)/老鼠，口 服給藥 c 連續從老鼠尾部靜脈抽取血液以研究血漿 C h 1 〇 r 〇 t h i a 2 i d e濃度（撒克/毫升）之時效。其結杲不於表 5中。 表 5 (請先閲¾背而之注意事頊再塡筠本頁) 經济部屮央榣準局Μ工消费合作仕印¾ 血中含量（徼克/毫升） 時 間 0 .5 1 2 3 5 8 1 0 (小時） 實 例 21 0 . 39 0 .37 0 . 38 0 .52 1.17 0 .93 0.78 對 照 組 0 . 63 0 .50 0 . 7 1 0 .58 0.42 0 • 34 0.21 以 實 例 2 1 之撒細粒 劑處 理 的老鼠於 較長的II g間内顯示 較 局 的 血 漿 c h lor 0 t h i a z i d e 濃 度。 實 例 22 依 眧 實 例 1之 方 法， 惟偽使用 1 2克硬脂酸五 (四） 甘油. 酯 > 6克b U P re nor P h i n e 塩酸 塩 (止 痛劑） 和2克如 實例 1 3中 所 用 之 相 同 丙 烯酸聚合 物， 以 製得30/8 0篩目之 球形 微細 粒 劑 0 實 例 2 3 依 昭 實 例 1之 方 法》 惟偽使用 9 . 5克 硬脂酸五（四 )甘油 酷，0.5克硬脂酸一（四）甘油酷，2克sucralfate (日本 本紙張尺度边用中a B家標準(CNS) T4規格(210x29/公货） 裝- 訂 線- 81. 4. ]0,000張（H) 2〇9i^4 Λ Π 6 經濟部中央橾準局只工消价合作社印製 五、發明説明（3 9) Nippon Synthetic chemical Industry ； Sulccse)i〇 2克 如實例1 3中所罔之相同丙烯酸δ合物，以製得3 0 / 8 0篩目 之球形徽細粒割C 音例24 依照實例1之方法，悒偽使芾]3.5克二十二該六（四） 甘油酷（Riken Vitamin Co. ， Ltd.; Poem J-46B)， 0.5克 硬脂酸一（四）甘油醋，1克di hydrocodeine磷酸塩（麻醉止 痛劑），2克氫氧化II和2克如實例13中所用之相同丙烯酸 聚合物，以製得3 0 / 8 0篩目之球形微細粒劑c 奮例25 依照實例1之方法，惟傜使用1 3 · 5克二十二酸六（四） 甘油酯，0 . 5克硬脂酸一（四）甘油S旨，]克d i h y d r 〇 c 〇 d e i n e 磷酸塩（麻酔止痛劑），3克磺酸麫和2克如實例1 3中所甩之 相同丙烯酸聚合物，以製得3 0 / 8 0篩目之球形微細粒劑c 音例26 將實例5製得之微細粒劑（2 5克）以下面方法被覆以得 到經被覆之撤細粒劑：將2 5克微細粒劑裝於小規模之C F設 備（CF粒化器，Freund Industries)中，旋轉速度設定於 5 5 0 r p in ,以0 · 7毫升/分鐘之速率噴霧E u d r a g i t L 1 0 0 - 5 5 ( R o h m P h a r in a之商品名：）之5 % ( w / v )乙醇溶液，以製得2 4 / 80篩目之球形微細粒劑。 饽例27 依照實例2 6之方法，惟實例5所得之2 5克微細粒劑係 以5 % ( w / v )羥丙基纖維素（日本N丨p p ο n S 〇 d e C 〇 ·， L t d ·; (請先閲請背而之注念事項·#艰窍本頁) 裝. 訂_ 線< 本紙ifc尺度边用中® H家標毕（CNS)'fM規格（210x297公犮） 8】.4.】0,000張（Η) 2 ο 91’Μ Λ 6 Π 6 經济部中央#準局β工消赀合作杜印製 五、發明説明（4 0) Η Ρ C - L )之乙醇溶液噴？I被覆，以製得2 4 / 8 0篩目之球形徽 細粒劑。 啻例28 依照實例1之方法，惟傺以1 0克硬脂酸五（四）甘油酯， 4克 chlorothiazide (利尿劑）和 2克 N0VE0N AAI(the B.F. Goodrich Company之商品名）製得30/80篩目之球形撒細粒 劑。 審例29 將實例5製得之微細粒劑5 0克與4 5克結晶纖維素，5克 croscarmellose銷（崩解劑）（AC-Di-sol ; FMC corporation之商品名）和0.3克硬脂酸i|混合，此混合物 以具有平的表面之沖壓機，直徑100毫米，於0.5噸/平方 公分壓縮模製以製得錠劑。 窨例30 依照實例1之方法，惟傺以1 5克二十二酸六（四）甘油 醋，2克A G 1 7 8 9和3克實例1 3所用之丙烯酸聚合物製得3 0 / 80篩目之球形微細粒劑。 測試奮例9 如測試實例1 ,將實例3 0製得之微細粒劑供老鼠口服 給藥，3小時後將動物剖腹並觀察胃部内面。發現撒細粒 劑附着於胃壁。 奮例：η 於5 0 0克硬脂酸五（四）甘油g旨中加入5 0 0克硬脂酸一（ 四）甘油酯，混合物於9 0 °C加熱熔解，以2 0克/分鐘之速率 (請先間讀背而之注意事項#塥寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙5良尺度逍用中國國家標iMCNS)T4規格（210x297公发） 81. 4.】0,000張（H) Λ 6 Π 6 9091^" 五、發明説明（4 ]) 滴於轉速2, 000「pm之鋁盤（直徑15公分）上，製得42 / 60篩 目之球形聚甘油脂肪薛酯粒劑： 於流化废粒化器（日本F u j i S a n g y 〇 C 〇 .， L t d . ; F D -3S)中裝入100克42/60篩目之聚甘油脂肪薛酯，50克如實 例1 3中所所用之相同丙烯酸合物和4 G克核黃素，於5 4 "C 之空氣溫度下將裝料流化。當確定流化床中不再看到浮動 的丙i希酸聚合物和核黃素粒子時，關掉熱源。冷却後即得 粒劑。 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝< 訂_ 線. 經濟部屮央標準局β工消赀合作ii-印製 81. 4. ]0,000張（H) 本紙5良尺度边用中Η Η家橒準（CNS)甲4規怙（2]0x297公龙） 4 !

Claims (1)

1. 2091^4 H3 第 8 11 02823號専利申 請 案 補 充 實腌例、 實驗例及比 較例： ---------- L .> '. 月 E] t ¥ -1月 丨28日）1 實 施 例 32 將 45 g之二 + 二 碳 垸 酸 六 (四 )甘 油 m 加熱 熔解， 添加 40 g之i b u Ρ Γ 〇 f e η (- -種抗發炎劑 )及 15 g 之 Η I V ISWAK0-103, 於 90 下 攢 拌分散1 5分鐘。 將此 熔融混合物以1 0 g / Β 〖i η之 速 率 iaic 确 下 至 2 400 r P D 轉 速 之 直 徑 1 5 c β 的 鋁 製圓 盤上， 而製 得 30 /80篩巨 之 球 形 细 粒 〇 實 施 例 33 使 用 60 g之 二 十 二 碳 院 酸 (四） 甘 油 _、 20g之 a c e t 〇 a Β ί no P h e η 及 2 0 g 之 Η IV ISVAK0- 105 , 依照實施例32之 同 樣 方 法 製 得30/ 80 鋪 巨 之 球 形 细粒 劑 〇 實 施 例 34 使 用 50 g之 二 十 二 碳 烷 酸 六 (四） 甘 油 酯、 20g之酒/酸、 10 g 之 AG1 7 8 9及 20 g之Η IV ISWAK0 -104 9 依 照實 施例32之同 樣 方 法 製 得 30 / 80 篩 巨 之 球 形 细 粒劑 〇 實 施 例 35 使 用 75 S之 二 十 二 碳 综 酸 六 (四）甘 油 酯、 5 g之 V 1 η ρ 0 C e t in e及 20 g之 USPXX 11 (C a 1 c i u a P ο 1 y c a r b ο p h i 1 ), 依 照 實 施 例 32之同搛方法製得30 / 8 0篩 巨 之球 形细粒 劑。 實 施 例 36 使 用 60 S之 二 十 二 碳 焼 酸 (四） 甘 油 酯、 20g之 AG 1 7 8 9 及 20 S之 玻 耱 醛 酸 (h y a 1 u η ο n i C a c id), 依照實施例 32之 同 揉 方 法製得30/ 30篩 百 之 球形 细 粒 劑。 甲4(210X 297公殚）80. 5· 5,000張(Η) 1 H3 實施例37 使用70g之二十二磧烷酸六（四）甘油_ 素（維生素B2)及20s之聚葡胺糖（chitosan) 3 2之同樣方法製得30 /80篩目之球形畑粒劑 實驗例10 將實施例32-37製得之细粒劑依照下述 體内（in vivo)試驗，並覼察其對粘膜之附 半«肉轼驗觀寒 將所得细粒劑與水0.2nlM 100mg/ks之 畫夜之老鼠（體重400-500s, 12通龄）進行爱 3小時後切開腹部，觀察贾部情形，並依下 着性之評價。结果如表6所示。 優：附着量非常多。 良：附着量多。 可：有附着。 劣：沒有附着。 甲4(210Χ 297·λ'殚）80. i 5,000張(Η) 2 、：l〇g之核糖黄 依照*施例 之方法進行生 着性。 劑量對絕食一 [口給蕖。給蕖 列基準進行附 ·.'«· inm I- 111-1.11 II1 ...................——————I——————— H3 表 6 细粒劑 .附着性 實施例32 優 實施例33 優 實豳例34 優 實施例35 優 實腌例36 良 實施例37 良 fch »俐窗料 比較例4 將50g之硬脂酸五（四）甘油酯[阪本蕖品（株）製品，商 品名PS-310]於85t：加热溶融，添加40g之indoaethacin( 一種抗炎劑、退热劑），於80P攪拌分敝15分鐘。將此熔 融混合物以l〇g/»in之速率滴下至1500γρι«轉速之直徑15c· 的鋁製圆盤上，而製得30/80篩目之细粒劑。 依實驗例5之同樣方法對老鼠給蕖，並調査 indomethacin在老親血液中之ΐβ度（// g/nl)的變化情形。 3 甲4(210X297公#) 80. i 5,000張(H) 2〇9i^4* H3 结果如下： 時間（hr.) 1.0 2.0 3.0 5.0 8.0 11.0 24.0 比較例 4 1.2 3.3 5.1 5.0 3.6 2.9 1.5 比較例5 將10s之硬脂酸五（四）甘油酯[阪本藥品（株）製品、商 品名PS-310]於85TC加熱熔融，添加8g之Chlorothiazide( 一種利尿劑），於80它攪拌分散15分鐘。將此熔融混合物 以1〇8：/1114之速率滴下至15〇〇「0111轉速之直徑15(：1»的鋁製圓 盤，而製得3 0 / 8 0篩目之细粒劑。 依實驗例8之同樣方法對老鼠給藥，並調査 C h 1 〇 r 〇 t h i a z i d e 在 老鼠血 液中之 濃度（ ju g / m 1 )變化情 形。 结果 如下： 時間 (hr .) 0 . 5 1.0 2.0 3.0 5.0 8.0 10.0 比較 例5 0.05 0.08 0.24 0.56 0.38 0.29 0.15 4 甲4(210Χ 297公光）80. a 5,000張(Η) 補充 第81102828號專利申 補充實施例及實驗 實施例38 將12g之撤晶形蟈於85 1C加熱熔f 及4g丙烯酸条聚合物（和光純藥工業： 1 0 4 )，於8 0 保溫攢拌分散1 5分鐘。 g/min之速率滴下至2400rpm轉速之直 製得3 0 / 8 0篩目之球形細粒劑。 實施例39 將1 2 g之加ϊ各巴蟠於8 5 °C加熱熔I 及4 g丙烯酸条聚合物（和光純藥工業 1 0 4 )，於8 0 t保溫攪拌分散1 5分鐘。 g/min之速率滴T至2400rpm轉速之直 製得3 0 / 8 0篩目之球形細粒劑。 實施例40 將1 2 g硬脂醇於8 5 t加熱熔融， 丙烯酸糸聚合物（和光純藥工業，商 於8 0 t保溫攪拌分散1 5分鐘。將此烧 之速率滴下至2400rpm轉速之直徑15 80篩目之球形細粒劑。 實施例41 將1 2 g石臘於8 5 加熱熔融，添 烯酸条聚合物（和光純藥工業，商品 於8 0 °C保溫攪拌分散。將此熔融混名 H3 請案 例 (8 2年5月6日） 独，添加4g維生素B2 ,商品名 Η I V 1 S W A K 0 ' 將此熔融混合物以1 〇 徑15cib之圓盤上，而 融，添加4g維生素B2 ,商品名Η〗V [ S W A K 0 -將此熔融混合物以1 〇 徑1 5 c is的圖盤上，而 添加4g維生素Β2及4g 品名 HIVISWAK0-104), f融混合物以lOg/ntin cm的圓盤，而製得30/ 加4g維生素B2及48丙 名 Η I V I S W A K 0 - 1 0 4 )， ?·物以10g/min之速率 肀 4(210X 297 公超) 1 H3 滴下至2400rpm轉速之直徑15cm的圓盤，而製得30/80篩目 之球形細粒劑。 實驗例1 1 將實施例1 5及1 6製得之細粒劑對絶食一垂夜之老鼠（ 體重350〜400g)以]00mg/kg之劑量配合0.25ml水進行口服 投藥。經2 . 5小時後，切開腹部觀察胃之内部情形，並進 行細粒劑之附着性評估。結果顯示，實施例1 5及1 6之細粒 劑對胃壁均具有極佳之附着性。 實驗例1 2 依照實驗例1 〇所述相同方法對實施例3 8〜4 1所製得之 細粒劑進行附着性之評估。結果顯示實施例3 8〜4 1之細粒 劑對I壁均具有極佳之附着性。 甲 4(210X297 公爱） 2 修正 1 u. 2 Γ: 2〇^ 说4告本 衣年月曰 補充 Η3 附 件 第81102828號專利申請案 申請專利範圍修正本 (8 2年5月2 0日） 1 . 一種熔點為3 0〜1 2 0 °Γ之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，包括ί i )相對於1重量份之活性成分，為0 . 0 0 1 至1 0 , 0 0 0重量份之選自下列之聚甘油脂肪酸酿：二十 二酸六（四）甘油酯，硬脂酸五（四）甘油酯，硬脂酸一 (四）甘油賄，硬脂酸五（六）甘油酿，硬脂酸倍半（六） 甘油酸，硬脂酸-（十）甘油酸或其混合物，或選自下 列之脂質：c i 4 - 2 2飽和脂肪酸或其塩，（：1 6 - 2 2高級酵 ,脂肪酸甘油脂，油，蠘，烴或磷脂，（丨i)相對於整 個組成物為0 . 0 0 0 1〜9 5 _量％之活竹成分和（i i i )相 對於整個組成物為0 . 0 0 5〜9 5重量 < 之與水接觸時可 產生黏性之黏質劑（v i s c 〇 g e n i c a g e n t )，係選自含有 5 8 . 0〜6 3 . 0 w t %羧基之分子量為1，0 0 0 , 0 0 0〜 5, 000, 000的丙烯酸聚合物及其塩類、羥丙基甲基纖 維素.、羧甲基纖維素、果膠、黃耆膠（t r a g a c a n t h gum)、 黃原糖膠（xanthari gum)、玻糖醛酸（ h y a 1 u r ο n i c a c i d ).,洋菜、明膝.，及聚葡胺糖（ c h i t o s a η ),此粘質劑（i i i )至少分散於基質顆粒之表 層附近。 2 .如申請專利範圍第1項之胃腸黏瞑附着性基質顆粒組 成物.，其中，該聚甘油脂肪酸_為下式（I )聚甘油與 飽和或不飽和高级肪肪酸之酯 甲 4(210X297 公楚） 2091^4 Η 3 Η 0 ( C Η 2 - C Η - C Η 2 - 0 ) η Η ( I ) I ΟΗ 式中η代表聚合作用之程度，為不小於2之整數。 3.如申請專利範圍第2項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中η為2至50。 4 .如申請專利範圍第2項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該脂肪酸為含有8至4 0個碳原子之飽和 或不飽和高鈒脂肪酸。 5 .如申請專利範圍第1項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該聚甘油脂肪酸酯具有1至2 2之H L Β (親 水-親脂性平衡）。 6 .如申請專利範圍第1項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該聚甘油脂肪酸酿具有1 5至δ 0 之熔點 7. 如申請專利範圍第1項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該脂質具有4 0至1 2 0 °C之熔點。 8. 如申請專利範圍第1項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該活性成分為抗潰瘍劑或胃炎之治療藥 劑〇- 9 .如申譆專利範圍第1項之胃腸黏膜附着性基質顆粒組 成物，其中，該活性成分為下面式（Ή )化合物或其生 理上可接受之塩： . R4

   丨 (II) S -CH2 N I R2 2 甲 4(210X297 公楚) h3 式 中 R 1 意 指 氫 基 鹵 素 > 氰 基 9 羧 基 » ι£^ Μ 氧 羰 基 氧 羰 烷 基 1 胺 甲 醯 基 > 胺 甲 醯 烷 基 羥 基 ， 烷 氧 基 ， 羥 院 基 t 氟 甲 基 釅 基 j 胺 甲 jEait m 氧 基 » 硝 基 » 醯 氧 基 ， 芳 基 * 芳 氧 基 9 烷 硫 基 或 亞 磺 驢 基 ’· R 2 意 指 氫 > 烷 基 丙 Μ 基 > 烷 氧 羰 基 » 胺 甲 醢 基 5 烷 胺 甲 _ 基 9 二 胺 甲 醸 基 > 院 羰 甲 基 » 氧 羰 甲 基 或 烷 磺 醯 基 R3 和 R5 可 相 同 或 不 同 9 各 意 指 氫 y 烷 基 » 院 氧 基 或 烷 氧 烷 氧 基 ， R 4 意 指 氫 » fee 基 » 可 被 化 之 烧 氧 基 > 烷 氧 烷 氧 基 » 可 被 氟 化 之 烯 氧 基 或 可 被 氟 化 之 炔 氧 基 及 m意指0 至 4之整數。 10. 如 中 請 專 利 範 園 第 9 項 之 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 as 賴 粒 組 成 物 » 其 中 ， 於 該 式 (tt ) 化 合 物 中 R 1 » R2 和 R5 各 白 為 氫 及 R3 為 氫 或 甲 基 0 1 1 . 如 申 請 專 利 範 圔 第 9 項 之 胃 RS 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 顆 粒 組 成 物 其 中 * 於 該 式 ( I ) 化 合 物 中 R 4 為 經 氣 化 之 Ci -4 烷 .氧 基 0 12. 如 甲 請 專 利 範 laa 圍 第 9 項 之 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 顆 粒 組 成 物 » 其 中 於 該 式 ( I ) 化 合 物 中 > R 1 為 取 代 於 第 5 位 置 之 氫 f 氟 » 甲 氧 基 或 三 氟 甲 基 R2 為 氫 R 3 為 氫 或 甲 基 R 4 為 可 被 揪 化 之 Ci -4 院 氧 基 » 2 - 丙 烯 氧 基 或 烯 丙 基 9 R5 為 氫 或 甲 基 及 m = 1 0 13. 如 甲 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 顆 粒 組 成 物 * 包 括 不 溶 於 水 或 微 溶 於 水 之 固 體 基 底 連 同 酸 性 活 性 成 分 0 14. 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 之 Μ 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 MS m 粒 組 甲 4(210X297 么'辩) 2〇9i'v4 H3 成 物 ί 包 括 腸 溶 聚 合 物 連 同 鹼 性 活 性 成 分 0 15.如 Φ 請 專 利 範 圍 第 2 項 之 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 顆 粒 組 成 物 > 其 中 9 於 含 有 該 式 (I ) 聚 甘 油 式 中 η為2 至 50 t 與 飽 和 或 不 飽 和 之 8至40個碳原子高級脂肪酸之酷 及 /或所述脂質， 所述活性成分和該黏質劑之基質粒 子 中 > 所 述 聚 油 脂 肪 酸 酯 及 /或脂質之含量， 相對 於 1份重量比之該活性成分， 為0 .00 1 至 10 ，0 0 0 份 重 量 比 及 所 述 黏 質 劑 包 括 丙 烯 酸 聚 八 α 物 及 /或其塩。 16. — 種 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 m 相 粒 組 成 物 常 溫 時 為 固 體 > 為 含 有 相 對 於 1重量份之活性成分為0 .00 1 10 ,000 重 量 份 之 選 白 下 列 之 聚 甘 油 脂 肪 酸 m —· 十 —- 酸 ( 四 )甘油酸， 硬脂酸五（ 四 )甘油酯， 硬脂酸- -( 四 )甘 油 酸 f 硬 脂 酸 五 (六） 甘 油 酯 9 1.1¾ uS 脂 酸 倍 半 (六） 甘 油 酯 t 硬 脂 酸 一 (+ )甘 油 酯 或 其 潖 合 物 * 或 選 白 下- 列 之 脂 質 Ci 4 一 2 2 飽 和 脂 肪 酸 或 其 塩 Ci 6 - 2 2 高 级 酵 * 脂 肪 酸 甘 油 脂 9 油 * 蠘 * 烴 或 磷 _ ♦ 及 相 對 於 整 個 組 成 物 i 為 0 . 0 0 0 1 产w 9 5 重 Μ % 之 活 性 成 分 之 基 質 粒 子 J 該 粒 子 具 有 由 相 對 於 整 個 組 成 物 為 0 . 1 ^ -1 0 0 重 量 % 之 被 覆 組 成 物 形 成 之 被 覆 層 > 該 被 覆 組 成 物 含 有 0 . 0 0 5 〜1 00 重 量 % 之 黏 質 劑 > 此 黏 質 劑 與 水 接 觸 時 產 生 黏 性 0 1 7 .如 申 請 專 利 範 圍 第 1 6 項 之 胃 腸 黏 膜 附 着 性 基 質 顆 粒 組 成 物 > 其 中 t 該 被 覆 層 含 有 選 白 包 含 聚 甘 油 脂 肪 酸 酯 » 脂 質 9 腸 聚 合 物 和 不 溶 於 水 的 聚 合 物 之 群 中 之 至 少 員 0 甲4 (210X297公寿) 4 ^〇9i'V4 H3 1 8 . —種具有胃腸黏膜附着性之顆粒或細粒劑藥學組成物 ，包括（1 )常溫時為固體之胃腸黏膜附着性基質，該 基質包括相對整個組成物，為0 . 0 0 5〜9 5重量％之於 接觸水時可Μ產生黏性之黏質劑，此黏質劑至少分散 於含有相對於]重量份之活性成分，為0 . Ο (Η〜1 0 , 0 0 0 重量份之選自下列之聚甘油脂肪酸酷：二十二酸六（ 四）甘油酯，硬脂酸五（四）甘油醋，硬脂酸-(四）甘 油脂，硬脂酸五（六）甘油酯，硬脂酸倍半（Λ >甘油脂 ,硬脂酸一（十）甘油酯或其混合物，或選自下列之脂 質：C 1 4 - 2 2飽和脂肪酸或其塩，C 1 h - 2 2高级醇，脂肪 酸甘油酿，油，蠘，烴或磷脂，及相對於整個組成物 ，為0 . 0 0 0 1〜9 5重量X之活性成分的基質粒子之表層 或其内部之表層附近，或（2)常溫時為固體之胃腸黏 膜附着性基質，此基質為含有相對於1重量份之活性 成分，為0 . 0 0 1〜1 0 , 0 0 0重量份之選自下列之甘油脂 肪酸酯：二十二酸六（四）甘油酯，硬脂酸五（四）甘油 _ ,硬脂酸一（四）甘油酸，硬脂酸五（六）甘油酸，硬 脂酸倍半（六）甘油酸，硬脂酸一（十）甘油酯或其混合 物，或選自下列之脂質：C ! 4 - 2 2飽和脂肪酸或其塩， C t 6 - 2 2高级醇，脂肪酸甘油酯，油，蠘，烴或磷脂， 及相對於整個組成物，為0 .() 0 0 1〜9 5重最％之活性成 分之基質粒子，被覆著含有0 . 0 0 5〜1 0 0重量*之黏質 劑之相對於整個組成物，為0 . 1〜1 0 0重量％之被覆組 成物，該黏質劑與水接觸時產生黏性，， 甲 4(210X 297 公寿)