JP2001354550A - 消化管粘膜付着性マトリックス、製剤およびコーティング剤 - Google Patents
消化管粘膜付着性マトリックス、製剤およびコーティング剤Info
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Abstract
留時間を長くし、薬効成分を生体により有効に利用させ
る。 【解決手段】 脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒
子の少なくとも表層近傍に、アクリル酸系重合体又はセ
ルロースエーテルから選択され、かつ水で粘性を生じる
物質が分散している、常温で固体のマトリックス。マト
リックスは、脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子
が、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤でコ
ーティングされていてもよい。細粒剤又は顆粒剤などの
固形製剤は前記マトリックスを含有する。
Description
され、消化管内での滞留時間が長く、持続性の高い消化
管粘膜付着性マトリックス、このマトリックスを用いた
製剤、および製剤に粘膜付着性を付与できるコーティン
グ剤に関する。
ease)製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続
させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成
分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減で
き、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そ
こで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製
剤の形態などの面から種々の検討がなされている。例え
ば、放出制御性製剤には、薬効成分を含む核が膜によっ
て被覆されたカプセルタイプ、薬効成分の放出制御層中
に薬効成分が分散したマトリックスタイプなどが知られ
ている。これらの製剤は、通常、錠剤、カプセル剤、あ
るいは顆粒剤の形態である。
大腸での吸収は少ない。また、経口投与により服用した
薬効成分が大腸に到達する時間は、ヒトで5〜6時間と
いわれている。
性製剤により薬効成分の放出を緻密にコントロールして
も、消化管内での滞溜時間に限りがあるため、吸収部位
で薬効成分が効率よく吸収されず、薬効成分が利用され
ないまま排泄されてしまう。また、直接作用により効果
が発現する薬効成分では、作用部位との接触時間が短い
と、前記と同様に、排出されてしまう。特に薬効成分が
難溶性である場合、その薬理活性を有効に活用できな
い。従って、従来の製剤では、さらに長時間に亘り薬効
成分を吸収させることが困難である。
3号には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む常温で
固体のマトリックスに、薬効成分が分散しているマトリ
ックス剤が開示されている。また、ヨーロッパ特許公開
公報0406856A2号には、FGF組成物として、
ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた造粒物が開示さ
れている。さらに、ヨーロッパ特許公開公報04553
91号には、融点40〜80℃の粒状ポリグリセリン脂
肪酸エスステルと、薬物を含む粉体とを加熱・流動させ
て得られる造粒物について提案されている。
膜付着性を有する製剤については記載されていない。
管粘膜に付置して、消化管内での滞留時間を長くし、ま
た吸収部位における吸収を促進させて、薬効成分が生体
により有効に利用される消化管粘膜付着性マトリックス
を提供することにある。
位に付着し、薬効成分を生体に直接作用させることがで
きる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにあ
る。
溶性であっても、薬効成分を有効に利用できる消化管粘
膜付着性マトリックスを提供することにある。
性を有する製剤を提供することにある。
対する付着性を付与できるコーティング剤を提供するこ
とにある。
に、水で粘性を生じる物質(以下、粘性物質という)を
含有させるか、粘性物質を含むコーティング剤で製剤を
コーティングすることにより、薬効成分の作用時間を延
長できることを見出し、本発明を完成した。
酸エステルおよび/または脂質と薬効成分とを含むマト
リックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散
している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス
を提供する。また、常温で固体の消化管粘膜付着性マト
リックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/ま
たは脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、粘性
物質を含有するコーティング剤でコーティングされてい
てもよい。本発明は、前記マトリックスを含有する固形
製剤、好ましくは細粒剤又は顆粒剤である固形製剤を提
供する。さらに本発明は、少なくとも粘性物質を含有す
るコーティング剤を提供する。このコーティング剤は、
ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマ
ー、および水不溶性ポリマーからなる群から選択された
少なくとも1つの成分を含有していてもよい。より具体
的には、本発明は下記の消化管粘膜付着性マトリックス
を提供する。 (1)脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少な
くとも表層近傍に、(i)58.0〜63.0重量%の
カルボキシル基を含み、分子量1000000〜600
0000のアクリル酸系重合体またはその塩および(i
i)セルロースエーテルからなる群から選択された水で
粘性を生じる粘性物質が分散している、常温で固体の消
化管粘膜付着性マトリックス、(2)セルロースエーテ
ルが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースお
よび結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナト
リウムからなる群から選択されたものである消化管粘膜
付着性マトリックス、(3)(i)C14-22飽和脂肪酸
およびその塩から選択された脂質と、(ii)薬効成分
と、(iii)(a)58.0〜63.0重量%のカルボ
キシル基を含み、分子量が1000000〜50000
00であるアクリル酸系重合体および(b)その塩から
選択された水で粘性を生じる粘性物質とを含む、常温で
固体の消化管粘膜付着性マトリックスであって、前記マ
トリックス中に、前記粘性物質が各マトリックス粒子の
少なくとも表層近傍に分散しており、さらに、前記マト
リックス粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形
成されるコーティング層を有していてもよい消化管粘膜
付着性マトリックス、(4)粘性物質の含有量が、マト
リックス粒子の全重量に対して、0.005〜95重量
%である消化管粘膜付着性マトリックス、(5)粘性物
質の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、1
〜10重量%である消化管粘膜付着性マトリックス、
(6)脂質が40℃〜120℃の融点を有するものであ
る消化管粘膜付着性マトリックス、(7)脂質が、C
14-22飽和脂肪酸またはその塩、C16-22高級アルコー
ル、脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類、炭化
水素類またはホスホリピッドである消化管粘膜付着性マ
トリックス、(8)薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療
剤、消化器官用薬および/または抗生物質である消化管
粘膜付着性マトリックス、(9)酸性薬効成分ととも
に、水に不溶性または難溶性の固体塩基を含む消化管粘
膜付着性マトリックス、(10)固体塩基の水に対する
溶解度が0.1g/ml以下である消化管粘膜付着性マ
トリックス、(11)塩基性薬効成分とともに、腸溶性
ポリマーを含む消化管付着性マトリックス、(12)マ
トリックス粒子中の脂質の含有量が、薬効成分1重量部
に対して0.001〜10000重量部である消化管粘
膜付着性マトリックス、(13)脂質、薬効成分、およ
び粘性物質を含むマトリックス粒子中の、脂質の含有量
が、薬効成分1重量部に対して、0.001〜1000
0重量部であり、粘性物質が前記アクリル酸系重合体お
よび/またはその塩を含む消化管粘膜付着性マトリック
ス、(14)マトリックスの融点が30〜120℃であ
る消化管粘膜付着性マトリックス。マトリックスには、
(15)脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子を含
み、前記粒子が(i)58.0〜63.0重量%のカル
ボキシル基を含み、分子量1000000〜60000
00のアクリル酸系重合体またはその塩および(ii)セ
ルロースエーテルからなる群から選択された水で粘性を
生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコ
ーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着性
マトリックスも含まれる。
(16)(a)脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒
子の少なくとも表層近傍に、(i)58.0〜63.0
重量%のカルボキシル基を含み、分子量1000000
〜6000000のアクリル酸系重合体またはその塩お
よび(ii)セルロースエーテルからなる群から選択され
た水で粘性を生じる粘性物質が分散している、常温で固
体の消化管粘膜付着性マトリックス、または(b)脂質
と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、(i)58.
0〜63.0重量%のカルボキシル基を含み、分子量1
000000〜6000000のアクリル酸系重合体ま
たはその塩および(ii)セルロースエーテルからなる群
から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含有するコ
ーティング剤でコーティングされている、常温で固体の
消化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤、
(17)前記(1)又は(3)の消化管粘膜付着性マト
リックスを含む固体製剤、(18)さらに、崩壊剤を含
む固体製剤、(19)崩壊剤が、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースまたはクロスカルメロースナトリウムである固体製
剤、(20)細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または
顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細粒剤
または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から選択
された投与形態である固体製剤、(21)細粒剤または
顆粒剤を充填したカプセル剤である固体製剤、(22)
その全体の75重量%以上について10〜500μm、
5重量%以下について500μm以上、10重量%以下
について10μm以下の粒径分布を有する細粒剤、顆粒
剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤を打錠した錠剤、ま
たはカプセル内に前記細粒剤または顆粒剤を充填したカ
プセルである固体製剤、(23)(i)58.0〜6
3.0重量%のカルボキシル基を含み、分子量1000
000〜6000000のアクリル酸系重合体またはそ
の塩および(ii)セルロースエーテルからなる群から選
択された水で粘性を生じる粘性物質を含有するコーティ
ング剤、(24)前記(1)又は(3)のマトリックス
に、ステアリン酸マグネシウムを添加することを特徴と
する固体製剤、(25)カプセル剤である固体製剤、
(26)カプセル中に細粒剤または顆粒剤が充填された
固体製剤。
(27)(i)C14-22飽和脂肪酸およびその塩から選
択された脂質と、(ii)薬効成分と、(iii)(a)5
8.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含み、分子
量が1000000〜5000000であるアクリル酸
系重合体および(b)その塩から選択された水で粘性を
生じる粘性物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着
性マトリックスであって、前記マトリックス中に、前記
粘性物質が各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に
分散しており、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性
物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング
層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性マトリッ
クスを製造する方法であって、(A1)(i)ポリグリ
セリン脂肪酸エステルおよび/または脂質中に、(ii)
薬効成分および(iii)粘性物質を分散させるか、また
は(A2)成分(i)、(ii)および(iii)を練合
し、(B)得られた物質を造粒し、(C)必要に応じ
て、次いで、得られた顆粒剤を、粘性物質を含むコーテ
ィング剤でコーティングすることを特徴とする方法、
(28)粘性物質の含有量が、マトリックス粒子の全重
量に対して0.005〜95重量%である方法、(2
9)脂質が40℃〜120℃の融点を有するものである
方法、(30)薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消
化器官用薬および/または抗生物質である方法、(3
1)酸性薬効成分とともに、水に不溶性または難溶性の
固体塩基を含む方法、(32)塩基性薬効成分ととも
に、腸溶性ポリマーを含む方法、(33)マトリックス
粒子中の脂質の含有量が、薬効成分1重量部に対して
0.001〜10000重量部である方法、(34)マ
トリックスの融点が30〜120℃である方法。
(35)(i)C14-22飽和脂肪酸およびその塩から選
択された脂質と、(ii)薬効成分と、(iii)(a)5
8.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含み、分子
量が1000000〜5000000であるアクリル酸
系重合体および(b)その塩から選択された水で粘性を
生じる粘性物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着
性マトリックスであって、前記マトリックス中に、前記
粘性物質が各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に
分散しており、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性
物質を含むコーティング剤から形成されるコーティング
層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性マトリッ
クスを含む固体製剤の製造方法であって、前記マトリッ
クスを造粒して、細粒剤または顆粒剤を生成し、次いで
必要に応じて、錠剤を得るために前記細粒剤または顆粒
剤を打錠するかまたは前記細粒剤または顆粒剤でカプセ
ルを充填することを特徴とする方法。
消化管粘膜付着性が発現する限り、マトリックスに、粘
性物質を含まない被膜、例えば、腸溶性被膜、胃溶性被
膜などの被覆が施されている場合であっても、「消化管
粘膜付着性」を有するという。「表層近傍」とは、表面
のみならず、前記のような被膜を含む表層の近傍をも意
味する。
グ剤により、マトリックス粒子表面全体が均一に被覆さ
れている場合に限らず、粒子表面が部分的に被覆されて
いる場合も含む意味に用いる。
肪酸エステルなどが混合物である場合、明瞭な融点を示
さず、特定の温度で軟化する場合があるが、本明細書に
おいて、「融点」とは、このような混合物が示す軟化温
度をも含む意味に用いる。
発現し、消化管粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤
的に許容される物質であれば特に制限されない。好まし
い粘性物質は水により膨潤ないし著しく増粘する。粘性
物質としては、例えば、カルボキシル基又はその塩を有
するポリマー、セルロースエーテル、分子量20000
0以上のポリエチレングリコール、天然粘性物質などが
挙げられる。これら粘性物質としては、20℃における
2%水溶液の粘度が、3〜50000cps、好ましく
は10〜30000cps、さらに好ましくは15〜3
0000cpsを示すポリマーが好適である。但し、中
和により増粘するポリマーの場合には、20℃における
0.2%中和液の粘度は、100〜500000cp
s、好ましくは100〜200000cps、さらに好
ましくは1500〜100000cpsを示すポリマー
が望ましい。これらの粘性物質は少なくとも一種使用さ
れる。上記のような粘性物質を二種以上併用してもよい
ことは言うまでもない。
ーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとする
アクリル酸系重合体(共重合体も含む)とその塩が挙げ
られる。塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一
価の金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの二価
の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体又はそ
の塩は、カルボキシル基58.0〜63.0重量%を含
み、分子量20万〜600万、好ましくは100万〜5
00万のポリマーが好ましい。好ましいアクリル酸系重
合体又はその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も
含まれる。このようなポリマーは、局外規(1986年
10月)にカルボキシビニルポリマーとして記載されて
いる。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボ
マー[商品名:カーボポール(以下、カーボポールと称
する)ザ ビー エフ グッドリッチ社(The B.F. G
oodrich Company)]910,934,934P,94
0,941,1342(NF XVII)など、ハイビ
スワコー103、104、105(和光純薬工業株式会
社)、NOVEON AA1[ザ ビー エフ グッド
リッチ社(The B.F. Goodrich Company)の商品
名]、カルシウムポリカーボフィル(USPXXII)
などが挙げられる。
ルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−ナトリ
ウムと略すことがある)(日本薬局方第11改正、以
下、日局11という)、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2208、2906[例えば、HPMC−65S
H50、HPMC−65SH4000(信越化学工業株
式会社)]、2910[例えば、TC−5(信越化学工
業株式会社)](日局10)、メチルセルロース、結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム
(例えばアビセルRC)(局外規)などが挙げられる。
カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギ
ン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラ
ン、ワキシースターチなどが挙げられる。
リル酸系重合体およびその塩を含んでいる。特に好まし
い粘性物質は、アクリル酸系重合体およびその塩であ
る。
リセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステ
ル、ジエステルまたはポリエステルのいずれであっても
よい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を
示さず、しかも、薬効成分との相互作用が殆どないとい
う特性を有する。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルと共存する薬効成分は、殆ど失活せず、長期に亘り安
定である。
状)〜n+2個(直鎖・分枝状)の水酸基と、n−1個
(直鎖・分枝状)〜n個(環状)のエーテル結合を有す
る多価アルコール」[“ポリグリセリンエステル”阪本
薬品工業株式会社編集、発行(1986年5月2日)第
12頁]であり、例えば下記式(I)
される化合物などが使用できる。nは、通常、2〜5
0、好ましくは2〜20、さらに好ましくは2〜10で
ある。なお、ポリグリセリンは、直鎖状に限らず、分岐
していてもよい。
は、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグ
リセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプ
タグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デ
カグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセ
リン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これ
らのポリグリセリンの中で、例えば、テトラグリセリ
ン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが繁用され
る。
0、好ましくは12〜22の飽和または不飽和高級脂肪
酸などが含まれる。このような脂肪酸としては、例え
ば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノ
ール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸などが挙
げられる。これらの脂肪酸の中で、例えば、ステアリン
酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸
などが好ましい。
しては、例えば、ベヘン酸ヘキサ(テトラ)グリセリ
ド、カプリル酸モノ(デカ)グリセリド、カプリル酸ジ
(トリ)グリセリド、カプリン酸ジ(トリ)グリセリ
ド、ラウリン酸モノ(テトラ)グリセリド、ラウリン酸
モノ(ヘキサ)グリセリド、ラウリン酸モノ(デカ)グ
リセリド、オレイン酸モノ(テトラ)グリセリド、オレ
イン酸モノ(ヘキサ)グリセリド、オレイン酸モノ(デ
カ)グリセリド、オレイン酸ジ(トリ)グリセリド、オ
レイン酸ジ(テトラ)グリセリド、オレイン酸セスキ
(デカ)グリセリド、オレイン酸ペンタ(テトラ)グリ
セリド、オレイン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリド、オレ
イン酸デカ(デカ)グリセリド、リノール酸モノ(ヘプ
タ)グリセリド、リノール酸ジ(トリ)グリセリド、リ
ノール酸ジ(テトラ)グリセリド、リノール酸ジ(ヘキ
サ)グリセリド、ステアリン酸モノ(ジ)グリセリド、
ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド、ステアリン酸
モノ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン酸モノ(デカ)
グリセリド、ステアリン酸トリ(テトラ)グリセリド、
ステアリン酸トリ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン酸
セスキ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン酸ペンタ(テ
トラ)グリセリド、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリ
セリド、ステアリン酸デカ(デカ)グリセリド、パルミ
チン酸モノ(テトラ)グリセリド、パルミチン酸モノ
(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸モノ(デカ)グリ
セリド、パルミチン酸トリ(テトラ)グリセリド、パル
ミチン酸トリ(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸セス
キ(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸ペンタ(テト
ラ)グリセリド、パルミチン酸ペンタ(ヘキサ)グリセ
リド、パルミチン酸デカ(デカ)グリセリドなどが挙げ
られる。
は、例えば、ベヘン酸ヘキサ(テトラ)グリセリド(例
えば、理研ビタミン(株)製、商品名ポエムJ−46B
など)、ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(例
えば、阪本薬品工業(株)製、商品名PS−310な
ど)、ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド(例え
ば、阪本薬品工業(株)製、商品名MS−310な
ど)、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリド(例え
ば、阪本薬品工業(株)製、商品名PS−500な
ど)、ステアリン酸セスキ(ヘキサ)グリセリド(例え
ば、阪本薬品工業(株)製、商品名SS−500な
ど)、ステアリン酸モノ(デカ)グリセリドまたはそれ
らの混合物である。
は、1種または2種以上の混合物として用いられる。
は、通常、200〜5000、好ましくは300〜20
00、さらに好ましくは500〜2000程度である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルのHLB(Hydrophile-l
ipophile balance; 親水性親油性バランス)は、通
常1〜22、好ましくは1〜15、さらに好ましくは2
〜9程度である。HLBは、HLBの異なる二種以上の
ポリグリセリン脂肪酸エステルを混合して調整してもよ
い。ポリグリセリン脂肪酸エステルのHLBを調整する
と、薬効成分の放出性および溶出性をコントロールでき
る。
分、粘性物質およびマトリックスの形態に応じて適宜選
択することができるが、常温(約15℃)で固形のもの
が使用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点
は、例えば、15〜80℃、好ましくは30〜75℃、
さらに好ましくは45〜75℃程度である。
を混合物として使用する場合、マトリックスが常温で固
形である限り、1種以上のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは液状であってもよい。
点40〜120℃、好ましくは40〜90℃のものが用
いられる。
の飽和脂肪酸(例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、ベヘン酸など)又はその塩(例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩);炭素数16〜22の高級ア
ルコール(例えば、セチルアルコール、ステアリルアル
コールなど);脂肪酸グリセリンエステルである、上記
脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセ
リド(例えば、1−モノステアリン、1−モノパルミチ
ンなど);油脂類(例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆
油、菜種油、牛脂などの硬化油);ロウ類(例えば、蜜
ロウ、カルナバロウ、鯨ロウなど);炭化水素類(例え
ば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスな
ど)、ホスホリピッド(例えば、水添レシチンなど)が
挙げられる。これらの脂質の中で、例えば、硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステア
リン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリン
ワックスなどが好ましい。
医薬のみならず、動物薬も含まれる。薬効成分として
は、例えば、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、抗てんかん
剤、鎮うん剤、精神神経用剤、末梢神経用剤などの中枢
神経用薬;骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤などの
末梢神経用薬;強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下
剤、血管拡張剤、血管収縮剤などの循環器用薬;気管支
拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬;消化性潰瘍用剤、
消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬;ホルモン
剤;抗ヒスタミン剤;ビタミン剤などの代謝性医薬;抗
潰瘍剤;抗生物質;化学療法剤などが挙げられる。
を示すので、薬効成分として水難溶性薬効成分も有効に
使用できる。
ば、インドメタシン、サリチル酸、トレピブトン、アモ
キサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、プロベネシド、3,4−ジヒドロ
−2,8−ジイソプロピル−3−チオキソ−2H−1,
4−ベンズオキサジン−4−アセティック アシッド
(以下、AD−5467と称する)、硝酸イソソルバイ
ド、ビンポセチン(vinpocetine)、エスタゾラム、アセ
タゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、アセトヘ
キサミド、ベラパミル、キニジン、モルフィン、塩酸ブ
プレノルフィン、リン酸ジヒドロコディン、エフェドリ
ン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピ
ン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカイン
アミド、スルファニルアミド、モルシドミン、スルファ
ダイアジン、ディアゼパム、キニジン、N−エチル−N
−デメチル−8,9−アンヒドロ エリスロマイシン
A 6,9−ヘミケタール、エピネフリン、レセルピ
ン、アセトアミノフェン、テオフィリン、カフェイン、
セファレキシン、アンピシリン、スルフィソキサゾー
ル、塩酸デラプリル、イプリフラボン、2,2′−
[(2−アミノエチル)イミノ]ジエタノール ビス
(ブチルカルバメート)ジハイドロクロライド、塩酸セ
フォチアムヘキセチル、シクランデレート、イデベノン
[即ち、2−(10−ヒドロキシデシル)−2,3−ジ
メトキシ−5−メチル−1,4−ベンゾキノン]、プロ
プラノロール、ハロペリドール、クロロサイアザイド、
ハイドロクロロサイアザイド、スクラルファート、リボ
フラビンやアスコルビン酸などの各種ビタミン類、ミネ
ラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
として、抗潰瘍剤、胃炎治療剤などが挙げられる。この
ような抗潰瘍剤の具体例としては、2−[(2−ピリジ
ル)メチルチオ]ベンズイミダゾール又はその誘導体
(以下、単にベンズイミダゾール系化合物と称すること
がある)およびその塩が挙げられる。前記ベンズイミダ
ゾール系化合物としては、米国特許明細書462809
8号に対応する特公平2−44473号公報、特公平3
−38247号公報、および米国特許明細書50137
43号に対応する特開平3−173817号公報に記載
されているような化合物が挙げられる。より具体的に
は、下記一般式(II)で表される化合物および薬理学
的に許容される塩が好ましい。
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、 カルバモイル基、カルバ
モイルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキリ基、ヒドロ
キシアルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、カル
バモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アリール
基、アリールオキシ基、アルキルチオ上基またはアルキル
スルフィニル基を示し、R2は、水素原子、アルキル基、
アシル基、アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、
アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、ア
ルキルカルボニルメチル基、アルコキシカルボニルメチ
ル基又はアルキルスルホニル基を示す。R3およびR
5は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基又はアルコキシアルコキシ基を示し、R4は、水
素原子、アルキル基、フッ素化されていてもよいアルコキ
シ基、アルコキシアルコキシ基、フッ素化されていてもよ
いアルケニルオキシ又はフッ素化されていてもよいアル
キニルオキシ基を示す。mは0ないし4の整数を示す] 一般式(II)の化合物は、前記公報に記載された方法
又はそれに準じた方法により製造することができる。
について以下に簡単に説明する。
ては炭素1ないし7のアルキル基が、アルコキシカルボ
ニル基のアルコキシ基としては炭素数1ないし4のアル
コキシ基が、アルコキシカルボニルアルキル基のアルコ
キシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基、アル
キル基としては炭素数1ないし4のアルキル基が、カル
バモイルアルキル基のアルキル基としては炭素数1ない
し4のアルキル基が、アルコキシ基としては炭素数1な
いし5のアルコキシ基が、ヒドロキシアルキル基のアル
キル基としては炭素数1ないし7のアルキル基が、アシ
ル基としては炭素数1ないし4のアシル基が、アシルオ
キシ基のアシル基としては炭素数1ないし4のアシル基
が、アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ
基のアリール基としてはフェニル基が、アルキルチオ基
のアルキル基としては炭素数1ないし6のアルキル基が、
アルキルスルフィニル基のアルキル基としては炭素数1
ないし6のアルキル基が挙げられる。
1ないし5のアルキル基が、アシル基としては炭素数1
ないし4のアシル基がアルコキシカルボニル基のアルキ
コシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アル
キルカルバモイル基のアルキル基としては炭素数1ない
し4のアルキル基が、ジアルキルカルバモイル基のアルキ
ル基としては炭素数1ないし4の基が、アルキルカルボニ
ルメチル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のアル
キル基が、アルコキシカルボニルメチル基のアルコキシ
基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アルキル
スルホニル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のア
ルキル基が挙げられる。
しては炭素数1ないし4のアルキル基が、アルコキシ基と
しては炭素数1ないし8のアルコキシ基が、アルコキシア
ルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ないし4のア
ルコキシ基が挙げられる。
よいアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ない
し8のアルコキシ基が、フッ素化されていてもよいアル
ケニルオキシ基のアルケニル基としては炭素数2ないし
6のアルケニル基が、フッ素化されていてもよいアルキ
ニルオキシ基のアルキニル基としては炭素数2ないし6の
アルキニル基が挙げられる。フッ素で置換数は1〜9が
好ましい。
的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭素酸
塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、通常用い
られる手段により、一般式(II)で表される化合物か
ら得られる。
いて、好ましい置換基は次の通りである。R1は、水素原
子、 フッ素原子、メトキシ基又はトリフルオロメチル基
であり、m=1である。置換基R2は水素原子であり、R3は
水素原子又はメチル基であり、R4は、フッ素化されて
いてもよい炭素数1ないし4のアルコキシ基、2−プロペ
ニルオキシ基、アリル基であり、R5は水素原子又はメチ
ル基である。置換基R1の置換位置は、4位又は5上位、
特に5位であるのが好ましい。
ち、特にR1=R2=R5=H、R3=H,CH3の化合物
が好ましく、さらに、これらの化合物のうち、R4が、
フッ素化された炭素数1ないし4のアルコキシ基である
化合物が特に好ましい。R1=R2=R5=H、R3=CH
3であって、R4としてフッ素化された炭素数1ないし4
のアルコキシ基を有する前記化合物には、例えば、R4
として2,2,2−トリフルオロエトキシ基を有する化
合物(以下、この化合物をAG1777と称することが
ある)、R4として2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ基を有する化合物(以下、この化号物をAG1
789と称することがある)、R4として2,2,3,
3,3−ペンタフルオロプロポキシ基を有する化合物
(以下、この化合物をAG1776と称することがあ
る)、R4として2,2,3,3,4,4−ヘキサフル
オロブトキシ基を有する化合物、R4として2,2,
3,3,4,4,4−ヘプサフルオロブトキシ基を有す
る化合物などが含まれる。
薬理学的に許容される塩は、胃酸分泌抑制作用を主作用
として有すると共に、胃粘膜防御作用も併有する消化性
潰瘍治療剤であり、これらを本発明のマトリックスや固
形製剤に適用することにより、より効果的な消化性潰瘍
治療作用を有する医薬が得られる。
質も含まれる。ペプタイドやタンパク質としては、例え
ば、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、
IL−2、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スー
パーオキシドジスムターゼ(SOD)、チロトロピンリ
リーシングホルモン(Thyrotropin releasing hormon
e、TRH)、ルテナイジングホルモンリリーシングホ
ルモン(luteinizinghormone releasing hormone、L
H−RH)、コルチコトロピンリリーシングホルモン
(conticotropin releasing homone、CRF)、成長
ホルモンリリーシングホルモン(growth hormone rel
easing hormone、GHRH)、ソマトスタチン(somat
ostatin)、オキシトシン(oxytosin)、バソプレッシ
ン(vassopressin)、成長ホルモン(growth hormone
)などのペプタイドやホルモン;EGF(Epidernal
Growth Factor)、NGF(Nerve Growth Factor)、
IGF(Insulin-like Growth Factor)、FGF(Fi
broblast Growth Factor)(例えば、aFGF、bF
GFなど)、EPO(Erythropoietin)などの成長因
子;カルシトニン(calcitonin);CSF(コロニー刺
激因子)などが例示される。bFGFには、rhbFG
Fムティン、例えば、CS23(以下、TGP580と
称する。ヨーロッパ特許公開番号281822号参照)
などのムティンが含まれる。
管内における溶解性、吸収部位などが異なる。一般的
に、塩基性薬効成分の溶解性は、酸性側で増すもののア
ルカリ性側では低下する。そのため、マトリックスや製
剤中の塩基性薬効成分の溶出速度は、最初に通過する酸
性の胃では早く、中性〜弱アルカリ性の腸では遅い。逆
に、酸性薬効成分は、アルカリ性側では溶解性が増す
が、酸性側では溶解性が低下する。そのため、マトリッ
クスや製剤中の酸性薬効成分の溶出速度は、中性〜弱ア
ルカリ性の腸では早く、最初に通過する胃では遅い。
とは無関係に、一定の速度で薬効成分を溶出させるた
め、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質を含有する
常温で固体のマトリックスは、酸性薬効成分とともに、
水に対して不溶ないし難溶の固体塩基とを含有していて
もよく、塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーとを
含有していてもよい。
水溶液が酸性(例えば、pH1.5〜7.0、好ましく
は2.0〜6.8)を示す成分が含まれる。このような
酸性薬効成分としては、例えば、インドメタシン、サリ
チル酸、AD−5467、トレピブトン、アモキサノク
ス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、アスコルビン酸、プロベネシドなどが挙げら
れる。これらの酸性薬効成分の中で、AD−5467、
トレピブトン、インドメタシンなどが繁用される。
ば、37℃において0.1g/ml以下、好ましくは
0.001g/ml以下である。溶解度の低い固体塩基
は、好ましい結果を与える。固体塩基としては、例え
ば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マ
グネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、
水酸化アルミニウム、ケイ酸(サイロイド、エアロシ
ル)、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリ
ン)、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリ
ウムなどの周期表第I,II,III属の金属の酸化
物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩などが挙げられ
る。これらの固体塩基は、1種又は2種以上用いられ
る。
好ましくは0.05〜20μm程度である。固体塩基の
使用量は、全重量に対して通常1〜80重量%、好まし
くは1〜50重量%、より好ましくは10〜30重量%
程度である。
の水溶液が塩基性(例えばpH7.0〜13.0、好ま
しくは7.0〜10.5)を示す成分が含まれる。塩基
性薬効成分としては、例えば、ビンポセチン、エスタゾ
ラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミ
ド、アセトヘキサミド、ベラパミル、キニジン、モルフ
ィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、マニジピンなどが挙げられる。これらの塩基性薬効
成分の中で、例えば、ビンポセチン、アセタゾールアミ
ドなどが繁用される。
せず腸で溶解するものが用いられる。腸溶性ポリマー
は、例えば、分子量30000〜500000、好まし
くは70000〜400000程度の酸性高分子が好ま
しい。腸溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース
(興人社製:商品名CMEC AQ)、メタクリル酸−
メタクリル酸メチルコポリマー[レーム ファルマ(Roh
m Pharma)社(ドイツ)製、商品名オイドラギット(Eud
ragit)L100−55,オイドラギット L100,
オイドラギット S100]などが例示される。腸溶性
ポリマーは、1種又は2種以上用いられる。これらの腸
溶性ポリマーの中で、例えば、オイドラギットL100
−55などが繁用される。
好ましい。腸溶性ポリマーの粒径は、通常、50μm以
下、好ましくは0.05〜10μm程度である。腸溶性
ポリマーの添加量は、全重量に対して、通常、1〜80
重量%、好ましくは1〜50重量%、より好ましくは1
0〜30重量%程度である。
0.0001〜95重量%、好ましくは0.1〜90重
量%程度である。
成分とポリグリセリン脂肪酸エステルとを含有するマト
リックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散
したマトリックスと、(B)前記薬効成分と脂質とを含
有するマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性
物質が分散したマトリックスと、(C)前記各マトリッ
クス粒子が、粘性物質を含有するコーティング剤でコー
ティングされているマトリッマスとに大別される。
グリセリン脂肪酸エステル及び/又は脂質の含有量は、
重量換算で、薬効成分量に対して0.001〜1000
0倍、好ましくは0.001〜50倍程度である。
マトリックス(A)(C)のマトリックス粒子に、例え
ば、脂質を含有させることにより一層好ましい結果を得
ることができる。脂質としては、製剤上許容しうる水不
溶性物質であり、かつ薬効成分の溶出速度を調整する作
用を有するものが用いられる。このような脂質には、前
記例示の化合物が含まれる。
場合、脂質の使用量は、消化管粘膜への付着性が損われ
ない範囲で使用でき、通常、重量換算で、薬効成分の約
0.01〜100倍、好ましくは1〜20倍である。
のマトリックス粒子には、特に支障のない限り、固形製
剤、特に細粒剤または顆粒剤の製造に用いられる慣用の
添加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、乳
糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース(アビセ
ルなど)、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニト
ール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、L−システインなどの賦形剤;澱粉、ショ糖、ゼ
ラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プル
ラン、デキストリンなどの結合剤;カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤;
アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界面活
性剤;水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化
アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スク
ラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤;着色剤;矯味
剤;吸着剤;防腐剤;湿潤剤;帯電防止剤;崩壊延長剤
などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、粘膜に
対する付着性を損わない範囲で適宜選択できる。
(A)(B)(C)は、常温で固体である。好ましいマ
トリックスの融点は、例えば、30〜120℃、好まし
くは40〜120℃程度である。
粘性物質は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び/又は
脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の全体に分散
していてもよく、マトリックス粒子を被覆する被膜中に
分散していてもよい。マトリックスの粘性物質は、水に
より粘性を示し、マトリックス粒子の表面に滲出するた
めか、消化管粘膜に対して付着性を示す。従って、本発
明のマトリックスは、消化管内での滞留時間が長く、薬
効成分が徐々に消化管中で溶解し、吸収させることがで
きる。また、マトリックスは、消化管内の特定の部位に
効率よく付着する。そのため、直接作用により効果が発
現する薬効成分でも、作用部位との接触時間が長くな
り、薬効成分の薬理活性を持続させるこができる。さら
に、水難溶性薬効成分であっても、消化管内の特定の部
位で徐々に溶出させ、長時間に亘り薬効成分を有効に活
用できる。
粒子において、前記粘性物質の含有量は、全重量の0.
005〜95重量%、好ましくは0.5〜30重量%、
さらに好ましくは1〜10重量%程度である。
リセリン脂肪酸エステルと薬効成分を分散することによ
り、マトリックス(B)は粘性物質と脂質と薬効成分を
分散することにより製造できる。例えば、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル又は脂質を含む常温で固体のマトリッ
クスを融点以上に加熱して溶融し、粘性物質及び薬効成
分を添加して分散させた後、冷却することにより、マト
リックスを得ることができる。前記マトリックスの加熱
温度は、例えば、40〜150℃、好ましくは50〜1
10℃、より好ましくは50〜90℃程度である。
が酸性薬効成分である場合には、前記固体塩基を、塩基
性薬効成分である場合には、腸溶性ポリマーを添加して
もよい。ポリグリセリン脂肪酸エステル及び/又は脂質
を溶融する際には、前記添加剤と共に加熱溶融してもよ
く、各成分をそれぞれ加温溶融して混合してもよい。ま
た、薬効成分と共に、粘性物質及び添加剤の粒子を添加
することもできる。
剤は、慣用の造粒機などを用いて製造できる。細粒剤お
よび顆粒剤は、冷却下で製造するのが好ましい。例え
ば、噴霧冷却、特にスプレーチリングなどにより球形の
細粒剤を得るのが好ましい。スプレーチリングは、例え
ば、10〜6000回転/分、好ましくは900〜60
00回転/分、より好ましくは1000〜3000回転
/分の高速回転ディスク上に一定流速で、溶融したマト
リックスを滴下する等により行うことができる。回転デ
ィスクとしては、例えば、直径5〜100cm、好まし
くは10〜20cmの平滑円盤、例えばアルミニウム製
円盤などが使用できる。また、溶融したマトリックスの
滴下速度は、所望する細粒剤の粒径に応じて選択できる
が、通常、2〜200g/分、好ましくは5〜100g
/分程度である。このようにして得られた粒状物は、よ
り真球に近く、コーティング剤により均一なコーティン
グ被膜を効率よく形成できる。
用い、前記成分を練合などにより分散して造粒すること
により調製してもよい。この場合には、薬効成分に対す
る熱の作用を抑制できるので、ペプタイドやタンパク質
などの薬効成分であっても、その失活を抑制しながら、
マトリックスを容易に得ることができる。
子は、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤で
コーティングされていればよい。コーティング剤は、前
記粘性物質に加えて、前記ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、前記脂質、前記腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリ
マーの少なくとも1つの成分を含んでいてもよい。この
場合、前記成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない
粘性物質を用いると、粘性物質が分散したコーティング
被膜でマトリックス粒子を被覆できる。さらにコーティ
ング剤は、前記薬効成分や添加剤を含有していてもよ
い。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(日局
11)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート(信越化学工業(株)製)、カルボキシ
メチルエチルセルロース(フロイント産業製,CME
C,局外規1986)、セルロースアセテートトリメリ
テート(イーストマン(Eastman)社製)、セルロースア
セテートフタレート(日局11)、エチルセルロース
(旭化成(株)製、FMC)、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマー[レーム ファルマ社製、商品名オ
イドラギット(Eudragit)E100]、アミノアルキル
メタクリレートコポリマー(レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットRS,RN100L,RSPML,
RN100,RSPM)、メタクリル酸コポリマーL
(レーム ファルマ社製、商品名オイドラギットL10
0)、メタクリル酸コポリマーL−D(レーム ファル
マ社製、商品名オイドラギットL−30−D−55)、
メタクリル酸コポリマーS(レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットS−100)、ポリビニルアセテー
トフタレート(COLORCON)、商品名オイドラギットNE
30−D(レーム ファルマ社製)などが挙げられる。
これらの水不溶性ポリマーは、1種又は2種以上使用で
きる。
分全体の0.005〜100重量%、好ましくは0.0
5〜95重量%、さらに好ましくは0.5〜30重量
%、より好ましくは1〜10重量%程度である。
エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマ
ーの少なくとも1つの成分とを併用する場合、粘性物質
の割合は、0.005〜95重量%、好ましくは0.5
〜30重量%、さらに好ましくは1〜10重量%程度で
ある。
リセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび
水不溶性ポリマーから選択された二種以上の成分を併用
してもよい。前記ポリグリセリン脂肪酸エステル及び/
又は脂質と、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーか
ら選択された他の成分とを併用する場合、その好ましい
割合は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び/又は脂質
の総量1重量部に対して、他の成分0.0001〜10
00重量部、好ましくは0.01〜100重量部、より
好ましくは0.01〜10重量部程度である。
製剤の種類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて
選択できる。固形製剤に対するコーティング量は、錠剤
では0.1〜30重量%、好ましくは0.5〜10重量
%程度であり、丸剤、顆粒剤では0.1〜50重量%、
好ましくは1〜20重量%程度であり、細粒剤では0.
1〜100重量%、好ましくは1〜50重量%程度であ
る。
一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加
してコーティングしてもよく、コーティング剤と、前記
添加剤をそれぞれ別々に用いてコーティングしてもよ
い。添加剤の使用量は、例えば、コーティング剤の固形
分に対して0.1〜70重量%、好ましくは1〜50重
量%、より好ましくは20〜50重量%程度である。
パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーテ
ィング法などが採用できる。コーティング剤が、水や有
機溶媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレー
コーティング法も採用できる。前記水や有機溶媒の使用
割合は、例えば25〜99重量%程度である。有機溶媒
の種類は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類;アセ
トン等のケトン類;クロロホルム、ジクロロメタン、ト
リクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などが使用で
きる。
リセリン脂肪酸エステル及び/又は脂質を用いる場合、
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び/又は脂質と、必要
に応じてその他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と
混和して乳化した後、固形製剤の表面に噴霧し、乾燥す
ることにより、被覆製剤としてもよい。また、コーティ
ングパンのような装置内で、温風により予熱した固形製
剤に、本発明のコーティング剤を投入して溶融、展延さ
せることによりコーティングしてもよい。
は25〜40℃でコーティングするのが好ましい。
グ方法、コーティング剤の特性や使用量、固形製剤の特
性などを考慮して適宜選択できる。
ば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などをコーティングす
ることにより、粘膜付着性を付与できる。このため、本
発明のコーティング剤は、広い範囲の薬効成分、例え
ば、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルや脂質を加熱溶
融し、薬効成分などを添加して調製したマトリックス粒
子に限らず、熱の作用により失活し易い、ペプタイドや
タンパク質などの薬効成分を含むマトリックス粒子にも
適用できる。熱の作用により失活し易い薬効成分を含む
マトリックス粒子は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを
用いることなく、薬効成分が失活しない低温で、前記結
合剤、賦形剤、崩壊剤などの添加剤、必要に応じて前記
脂質とともに、造粒することにより調製できる。また、
マトリックス粒子は、水や有機溶媒を用いて、前記成分
を練合などにより分散して造粒することにより調製して
もよい。
(C)において、消化管内で前記粘性物質による粘膜付
着性が確保される限り、マトリックスは、必要に応じ
て、さらに、腸溶性被膜、胃溶解性などの被膜で被覆さ
れていてもよい。例えば、吸収部位近くで溶解する腸溶
性被膜で被覆されている場合、吸収部位に付着して標的
指向型として薬物の吸収を促進できる可能性がある。
剤、前記細粒剤や顆粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に
前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤の形態などで
あってもよい。好ましい製剤は、細粒剤および顆粒剤で
ある。脂質を含むマトリックス(A)(C)は細粒剤と
して適している。細粒剤の粒径分布は、例えば、10〜
500μmの粒子75重量%以上、500μm以上の粒
子5重量%以下、10μm以下の粒子10重量%以下で
ある。好ましい細粒剤の粒径分布は、105〜500μ
mの粒子75重量%以上、500μm以上の粒子5%重
量以下、74μm以下の粒子10重量%以下である。顆
粒剤の粒径分布は、例えば、500〜1410μmの粒
子90重量%以上、177μm以下の粒子5重量%以下
である。
は、消化管粘膜に付着して、消化管内での滞留時間を長
くし、また吸収部位における吸収を促進させて、薬効成
分が生体により有効に利用される。
剤は、消化管内の特定の部位に付着し、薬効成分を生体
に直接作用させることができる。
製剤は、薬効成分が難溶性であっても、薬効成分を有効
に利用できる。
管粘膜に対する付着性を付与する。
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。
(株)製、商品名PS−310)10gを85℃に加熱
溶融し、イデベノン6g、アクリル酸系重合体(ザ ビ
ー エフ グッドリッチ社製、商品名カーボポール93
4P)2gを添加し、80℃に保って15分撹拌し分散
させた。溶融混合物を、1500rpmで回転している
直径15cmのアルミニウム製ディスクに10g/分の
速度で滴下することにより、30メッシュの篩を通過
し、かつ80メッシュの篩を通過しない(以下、30/
80メッシュと略記する)球状の細粒剤を得た。
セリド11.5g、イデベノン6.0g、およびアクリ
ル酸系重合体0.5gを用いる以外、実施例1と同様に
して、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
リド100gを85℃に加熱溶融し、イデベノン60g
を添加し、15分撹拌した。得られた溶融混合物を、1
500rpmで回転している直径15cmのアルミ製デ
ィスクに10g/分の速度で滴下することにより、30
/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
をエタノール200mlに分散し、コーティング液を調
製した。
CF)に前記細粒50gを投入し、回転速度600rp
m、送風温度46℃、品温32℃に保ちながら、前記コ
ーティング剤を1分間に1mlの速度で添加することに
よりコーティングし、被覆細粒を得た。
リド50g、イデベノン100gを用い、アクリル酸系
重合体でコーティングすることなく、実施例3と同様に
して、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
たラット(体重450g、12週令)に、100mg/
Kgの割合で水0.2mlと共に経口投与し、3時間後
に開腹して胃内を観察したところ、比較例1で得た細粒
は、胃内にその存在が認められなかったが、実施例3で
得た細粒は、胃内に付着していた。
リド100g、イデベノン80g、およびコーンスター
チ20gを用いる以外、実施例3と同様にして被覆細粒
剤を得た。
リド12g、ステアリン酸(モノ)テトラグリセリド
(阪本薬品(株)製、商品名MS−310)4g、リボ
フラビン2g、および実施例1で用いたアクリル酸系重
合体2gを用いる以外、実施例1と同様にして、30/
80メッシュの球状の細粒剤を得た。
クリル酸系重合体を、下記の割合(g)で用いる以外、
実施例1と同様にして、30/80メッシュの球状の細
粒剤を得た。
よびアクリル酸系重合体を、下記の割合(g)で用いる
以外、実施例1と同様にして、30/80メッシュの球
状の細粒剤を得た。
g、ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド13.4
g、ビンポセチン15.0g、および実施例1で用いた
アクリル酸系重合体27.6gを用いる以外、実施例1
と同様にして、30/60メッシュの球状の細粒剤を得
た。
ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド8.4g、メタ
クリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー[レーム フ
ァルマ社(ドイツ)製、商品名オイドラギットL100
−55]62.0g、およびビンポセチン7.5gを用
いる以外、実施例1と同様にして、30/80メッシュ
の球状の細粒剤を得た。
細粒剤を実施例3のコーティング剤でコーティングし、
被覆細粒を得た。
フェニルプロパノールアミン1g、およびアクリル酸系
重合体(和光純薬工業(株)、ハイビスワコー104)
1gを用いる以外、実施例1と同様にして、30/80
メッシュの球状の細粒剤を得た。
−5467 8g、および実施例1で用いたアクリル酸
系重合体2gを用いる以外、実施例1と同様にして、3
0/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
びAD−5467 10gを用いる以外、実施例1と同
様にして、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
様にして、ラットに経口投与し、3時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例2で得た細粒は、胃内にそ
の存在が認められなかったが、実施例14で得た細粒
は、胃内に付着していた。
2メッシュの細粒100個を、一昼夜絶食させた数匹の
ラット(体重300〜400g、10〜12週令)に水
0.5mlと共に経口投与した。投与後、1、3、5、
8時間後に開腹し、胃と、小腸の上部、中部及び下部に
残存している細粒の個数(平均値)を測定した。結果を
表1に示す。
例13で用いたアクリル酸系重合体2gを用いる以外、
実施例1と同様にして、30/80メッシュの球状の細
粒剤を得た。
13で用いたアクリル酸系重合体2gを用いる以外、実
施例1と同様にして、30/80メッシュの球状の細粒
剤を得た。
クロクリスタリンワックス[日本精蝋(株)、Hi−M
ic1080)3g、ビンポセチン2g、および実施例
13で用いたアクリル酸系重合体8gを用いる以外、実
施例1と同様にして、30/80メッシュの球状の細粒
剤を得た。
びステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド0.5gを8
5℃に加熱溶融し、下記12種の粘性物質4gを添加
し、80℃に保って15分間撹拌し分散させた。
P、ハイビスワコー103、ハイビスワコー104 セルロースエーテル:HPMC−65SH50、HPM
C−65SH4000(ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース2906)、TC−5(ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース2910)、CMC−ナトリウム 天然粘性物質:ペクチン、トラガントガム、キサンタン
ガム、ゼラチン、カンテン 溶融混合物を、1500rpmで回転している直径15
cmのアルミ製ディスクに10g/分の速度で滴下する
ことにより30/42メッシュの球状の細粒剤を得た。
(テトラ)グリセリド16g、およびステアリン酸モノ
(テトラ)グリセリド0.5gを85℃に加熱溶融し、
溶融混合物を1500rpmで回転している直径15c
mのアルミ製ディスクに10g/分の速度で滴下するこ
とにより30/42メッシュの球状の細粒剤を得た。
て、以下の方法で、インビトロ(in vitro)、インビボ(i
n vivo) における粘膜付着性を観察した。
出し、生理食塩水で数回洗浄した。摘出した小腸を4c
mの長さに切断した後、垂直に切り開き、切断片の粘膜
側を上にして、プラスチックホルダーに装着した。ホル
ダーに装着した後、生理食塩水で再度洗浄した。次い
で、細粒剤を粘膜上に散布し、該粘膜組織をデシケータ
ー中(相対湿度93%、室温)で保存した。20分経過
後、ペリスターポンプを用いて生理食塩水(流量:22
ml/分)で2分間洗い流し、細粒剤の付着性を観察し
た。
価した。結果を表2に示す。
膜に全く付着していなかった。一方、粘性物質を含有す
る細粒剤は小腸の粘膜への付着が観察された。特に、カ
ーボポール934P、ハイビスワコー103および10
4を含む細粒剤は粘膜に非常に良く付着していた。
0〜500g、12週令)に、100mg/kgの割合
で水0.2mlと共に経口投与した。3時間経過後に開
腹して胃内を観察し、上記と同様の基準で付着性を評価
した。結果を表3に示す。
にその存在が認められなかったが、粘性物質を含有する
本発明の細粒剤は胃内に付着していた。特に、カーボポ
ール934P、ハイビスワコー103および104を含
有する細粒剤は胃壁に非常に良く付着していた。
(株)製、商品名PS−310)50g、インドメタシ
ン40g、アクリル酸系重合体(和光純薬工業(株)、
ハイビスワコー104)10gを用いる以外、実施例1
と同様にして、30/80メッシュの球状の細粒剤を得
た。
(体重300g、9週令)に、インドメタシンとして5
mg/kgの割合で、実験例1と同様にして経口投与し
た。
量%含むアラビアゴムサスペンションを、インドメタシ
ンとして5mg/kgの割合で、上記と同様のラットに
経口投与した。
をサンプリングし、血中のインドメタシンの濃度(μg
/ml)の推移を調べた。結果を表4に示す。
(株)製、商品名PS−310)101.25g、ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(阪本薬品(株)
製、商品名MS−310)3.75g、ビンポセチン
7.5g、水酸化マグネシウム15g、アクリル酸系重
合体(和光純薬工業(株)、ハイビスワコー104)2
2.5gを用いる以外、実施例1と同様にして、30/
80メッシュの球状の細粒剤を得た。
(株)製、商品名ポエムJ−46B)40g、アセトア
ミノフェン10gを用い、比較例2と同様にしてて、6
0/100メッシュの球状の細粒剤を得た。
[ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(阪本薬品
(株)製、商品名PS−310):アクリル酸系重合体
(和光純薬工業(株)、ハイビスワコー104):乳糖
=16:3:1(重量比)]1重量部と混合した、得ら
れた溶融混合物を、1500rpmで回転している直径
15cmのアルミニウム製ディスクに10g/分の速度
で滴下することにより、30/80メッシュの球状の細
粒剤を得た。
ラットに経口投与し、3時間後に開腹して胃内を観察し
たところ、細粒が胃内に付着していた。
ロサイアザイド8gおよび実施例1で用いたアクリル酸
系重合体2gを用いる以外、実施例1と同様にして、3
0/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド5.4gおよび
クロロサイアザイド4gを用いる以外、実施例1と同様
にして、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
様にして、ラットに経口投与し、3時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例3で得た細粒は胃内にその
存在が認められなかったが、実施例21で得た細粒は胃
内に付着していた。
250g、8週令)に10mg/ラットの割合で水0.
2mlと共に経口投与した。
(W/V)含む蒸留水中に、クロロサイアザイドを懸濁
させた懸濁液を、クロロサイアザイドとして10mg/
ラットの割合で経口投与した。
をサンプリングし、血中のクロロサイアザイドの濃度
(μg/ml)の推移を調べた。結果を表5に示す。
ロサイアザイドの血中濃度が高く、しかも長く持続し
た。
ブプレノルフィン6gおよび実施例13で用いたアクリ
ル酸系重合体2gを用いる以外、実施例1と同様にし
て、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
テアリン酸モノ(テトラ)グリセリド0.5g、スクラ
ルファート(sucral fate )[日本合成化学(株)社
製、商品名Sulcose ]2gおよび実施例13で用いたア
クリル酸系重合体2gを用いる以外、実施例1と同様に
して、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
(株)製、商品名ポエムJ−46B)13.5g、ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド0.5g、リン酸ジ
ヒドロコディン1g、水酸化マグネシウム2gおよび実
施例13で用いたアクリル酸系重合体2gを用い、実施
例1と同様にして、30/80メッシュの球状の細粒剤
を得た。
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド0.5g、リン酸ジ
ヒドロコディン1g、炭酸カルシウム3gおよび実施例
13で用いたアクリル酸系重合体2gを用い、実施例1
と同様にして、30/80メッシュの球状の細粒剤を得
た。
ティングし、コーティング細粒を得た。すなわち、細粒
25gをミニCF装置(CF Granulator、フロイント
社製)に入れ、ロータ回転数550rpmとし、オイド
ラギット(Eudragit)L100−55[レーム ファル
マ (Rohm Pharma)社製]の5%(W/V)エタノール溶
液を0.7ml/分で噴霧し、24/80メッシュの球
状の細粒を得た。
てヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株)製、
HPC−L)の5%(W/V)エタノール溶液を用いる
以外、実施例26と同様にして、24/80メッシュの
球状の細粒を得た。
ロサイアザイド4gおよびNOVEON AA1[ザ
ビー エフ グッドリッチ社(The B.F. Goodrich Co
mpany )製] 2gを用いる以外、実施例1と同様にし
て、30/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
g、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−So
l、FMC Corporation )5g、ステアリン酸マグネ
シウム0.3gを混合し、直径100mmの平らな面を
有する杵でを用い、0.5ton/cm2で打錠し、錠剤
を得た。
89 2gおよび実施例13で用いたアクリル酸系重合
体3gを用い、実施例1と同様にして、30/80メッ
シュの球状の細粒剤を得た。
トに経口投与し、3時間後に開腹して胃内を観察したと
ころ、該細粒は胃内に付着していた。
ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド500gを添加
し、90℃に加温して溶融し、2000rpmで回転し
ている直径15cmのアルミニウム製ディスクに、20
g/分の速度で滴下することにより、42/60メッシ
ュの球状のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。
脂肪酸エステル100g、実施例13で用いたアクリル
酸系重合体50gおよびリボフラビン40gを流動造粒
機[富士産業(株)製、FD−3S型]に投入し、給気
温度を54℃に設定して加熱流動させ、流動層内で浮遊
するアクリル酸系重合体およびリボフラビンの粒子がな
くなったことを確認してから、熱源を停止し、冷却する
ことにより、顆粒を得た。
Chemical Company)]40g、ベヘン酸ヘキサ(テト
ラ)グリセリド50gおよび実施例13で用いたアクリ
ル酸系重合体10gを用い、実施例1と同様にして、3
0/80メッシュの球状の細粒剤を得た。
てオイドラギット(Eudragit)S−100[レーム フ
ァルマ (Rohm Pharma)社製]の5%(W/V)エタノ
ール溶液を用いる以外、実施例26と同様にして、24
/80メッシュの球状の細粒を得た。
Claims (35)
- 【請求項1】 脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒
子の少なくとも表層近傍に、(i)58.0〜63.0
重量%のカルボキシル基を含み、分子量1000000
〜6000000のアクリル酸系重合体またはその塩お
よび(ii)セルロースエーテルからなる群から選択され
た水で粘性を生じる粘性物質が分散している、常温で固
体の消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項2】 セルロースエーテルが、カルボキシルメ
チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・
カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から
選択されたものである請求項1記載の消化管粘膜付着性
マトリックス。 - 【請求項3】 (i)C14-22飽和脂肪酸およびその塩
から選択された脂質と、(ii)薬効成分と、(iii)
(a)58.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含
み、分子量が1000000〜5000000であるア
クリル酸系重合体および(b)その塩から選択された水
で粘性を生じる粘性物質とを含む、常温で固体の消化管
粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリックス中
に、前記粘性物質が各マトリックス粒子の少なくとも表
層近傍に分散しており、さらに、前記マトリックス粒子
は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコー
ティング層を有していてもよい消化管粘膜付着性マトリ
ックス。 - 【請求項4】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒子
の全重量に対して、0.005〜95重量%である請求
項1または3記載の消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項5】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒子
の全重量に対して、1〜10重量%である請求項4記載
の消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項6】 脂質が40℃〜120℃の融点を有する
ものである請求項1または3記載の消化管粘膜付着性マ
トリックス。 - 【請求項7】 脂質が、C14-22飽和脂肪酸またはその
塩、C16-22高級アルコール、脂肪酸グリセリンエステ
ル、油脂類、ロウ類、炭化水素類またはホスホリピッド
である請求項1記載の消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項8】 薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消
化器官用薬および/または抗生物質である請求項1また
は3記載の消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項9】 酸性薬効成分とともに、水に不溶性また
は難溶性の固体塩基を含む請求項1または3記載の消化
管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項10】 固体塩基の水に対する溶解度が0.1
g/ml以下である請求項9記載の消化管粘膜付着性マ
トリックス。 - 【請求項11】 塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリ
マーを含む請求項1または3記載の消化管付着性マトリ
ックス。 - 【請求項12】 マトリックス粒子中の脂質の含有量
が、薬効成分1重量部に対して0.001〜10000
重量部である請求項1または3記載の消化管粘膜付着性
マトリックス。 - 【請求項13】 脂質、薬効成分、および粘性物質を含
むマトリックス粒子中の、脂質の含有量が、薬効成分1
重量部に対して、0.001〜10000重量部であ
り、粘性物質が請求項1又は3記載のアクリル酸系重合
体および/またはその塩を含む、請求項1又は3記載の
消化管粘膜付着性マトリックス。 - 【請求項14】 マトリックスの融点が30〜120℃
である請求項1または3記載の消化管粘膜付着性マトリ
ックス。 - 【請求項15】 脂質と薬効成分とを含むマトリックス
粒子を含み、前記粒子が(i)58.0〜63.0重量
%のカルボキシル基を含み、分子量1000000〜6
000000のアクリル酸系重合体またはその塩および
(ii)セルロースエーテルからなる群から選択された水
で粘性を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成
されるコーティング層を有する、常温で固体の消化管粘
膜付着性マトリックス。 - 【請求項16】 (1)脂質と薬効成分とを含むマトリ
ックス粒子の少なくとも表層近傍に、(i)58.0〜
63.0重量%のカルボキシル基を含み、分子量100
0000〜6000000のアクリル酸系重合体または
その塩および(ii)セルロースエーテルからなる群から
選択された水で粘性を生じる粘性物質が分散している、
常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス、または
(2)脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、
(i)58.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含
み、分子量1000000〜6000000のアクリル
酸系重合体またはその塩および(ii)セルロースエーテ
ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
を含有するコーティング剤でコーティングされている、
常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスを含有する
固体製剤。 - 【請求項17】 請求項1または3記載の消化管粘膜付
着性マトリックスを含む固体製剤。 - 【請求項18】 さらに、崩壊剤を含む請求項16また
は17記載の固体製剤。 - 【請求項19】 崩壊剤が、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
またはクロスカルメロースナトリウムである請求項18
記載の固体製剤。 - 【請求項20】 細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤ま
たは顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細
粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から
選択された投与形態である請求項16または17記載の
固体製剤。 - 【請求項21】 細粒剤または顆粒剤を充填したカプセ
ル剤である請求項16または17記載の固体製剤。 - 【請求項22】 その全体の75重量%以上について1
0〜500μm、5重量%以下について500μm以
上、10重量%以下について10μm以下の粒径分布を
有する細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤
を打錠した錠剤、またはカプセル内に前記細粒剤または
顆粒剤を充填したカプセルである、請求項16または1
7記載の固体製剤。 - 【請求項23】 (i)58.0〜63.0重量%のカ
ルボキシル基を含み、分子量1000000〜6000
000のアクリル酸系重合体またはその塩および(ii)
セルロースエーテルからなる群から選択された水で粘性
を生じる粘性物質を含有するコーティング剤。 - 【請求項24】 請求項1または3記載のマトリックス
に、ステアリン酸マグネシウムを添加することを特徴と
する固体製剤。 - 【請求項25】 カプセル剤である請求項24記載の固
体製剤。 - 【請求項26】 カプセル中に細粒剤または顆粒剤が充
填された請求項25記載の固体製剤。 - 【請求項27】 (i)C14-22飽和脂肪酸およびその
塩から選択された脂質と、(ii)薬効成分と、(iii)
(a)58.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含
み、分子量が1000000〜5000000であるア
クリル酸系重合体および(b)その塩から選択された水
で粘性を生じる粘性物質とを含み、常温で固体の消化管
粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリックス中
に、前記粘性物質が各マトリックス粒子の少なくとも表
層近傍に分散しており、さらに、前記マトリックス粒子
は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコー
ティング層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性
マトリックスを製造する方法であって、(A1)(i)
ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび/または脂質中
に、(ii)薬効成分および(iii)粘性物質を分散させ
るか、または(A2)成分(i)、(ii)および(ii
i)を練合し、(B)得られた物質を造粒し、(C)必
要に応じて、次いで、得られた顆粒剤を、粘性物質を含
むコーティング剤でコーティングすることを特徴とする
方法。 - 【請求項28】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒
子の全重量に対して0.005〜95重量%である請求
項27記載の方法。 - 【請求項29】 脂質が40℃〜120℃の融点を有す
るものである請求項27記載の方法。 - 【請求項30】 薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、
消化器官用薬および/または抗生物質である請求項27
記載の方法。 - 【請求項31】 酸性薬効成分とともに、水に不溶性ま
たは難溶性の固体塩基を含む請求項27記載の方法。 - 【請求項32】 塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリ
マーを含む請求項27記載の方法。 - 【請求項33】 マトリックス粒子中の脂質の含有量
が、薬効成分1重量部に対して0.001〜10000
重量部である請求項27記載の方法。 - 【請求項34】 マトリックスの融点が30〜120℃
である請求項27記載の方法。 - 【請求項35】 (i)C14-22飽和脂肪酸およびその
塩から選択された脂質と、(ii)薬効成分と、(iii)
(a)58.0〜63.0重量%のカルボキシル基を含
み、分子量が1000000〜5000000であるア
クリル酸系重合体および(b)その塩から選択された水
で粘性を生じる粘性物質とを含み、常温で固体の消化管
粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリックス中
に、前記粘性物質が各マトリックス粒子の少なくとも表
層近傍に分散しており、さらに、前記マトリックス粒子
は、粘性物質を含むコーティング剤から形成されるコー
ティング層をさらに有していてもよい消化管粘膜付着性
マトリックスを含む固体製剤の製造方法であって、前記
マトリックスを造粒して、細粒剤または顆粒剤を生成
し、次いで必要に応じて、錠剤を得るために前記細粒剤
または顆粒剤を打錠するかまたは前記細粒剤または顆粒
剤でカプセルを充填することを特徴とする方法。
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