CN1268060A - 缓释口服制剂 - Google Patents

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秋山洋子
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Abstract

本发明涉及缓释的口服制剂,它包含一种碳水化合物水解酶抑制剂并缓释该抑制剂,因此通过抑制饭后高血糖来有效预防和治疗糖尿病等疾病。

Description

缓释口服制剂
技术领域
本发明涉及一种缓释的口服制剂，该制剂可作为一种具有很好的治疗效果且适应性高的抗糖尿病剂。
背景技术
作为碳水化合物水解酶抑制剂，已知的有以N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺为代表、在日本特开昭57-200335中特别记载的α-葡糖苷酶抑制剂和公开在日本特公昭54-39474中的阿卡波糖，但是一般能得到的包含上述碳水化合物水解酶抑制剂的药物制剂仅仅是以每次进餐时给药的剂型形式。
碳水化合物水解酶抑制剂，尤其是α-葡糖苷酶抑制剂，在胃肠道粘膜中能拮抗碳水化合物水解酶以抑制或延迟二糖向单糖的降解，从而在口服给药时抑制饭后血糖水平升高，因此它们是一种新型的抗糖尿病剂。然而，这些抑制剂必须每次进餐时给药。为了使它们对高血糖产生足够的抑制作用，碳水化合物水解酶抑制剂就必须进入到消化道中与碳水化合物水解酶接触。因此，需要找到一种新制剂，这种制剂可在消化道中长时间停留以便缓释该碳水化合物水解酶抑制剂，从而提高治疗效果。
发明的公开
在上述现有技术中，本发明人探究了一种可防止饭后高血糖的、更有效、更安全的药物制剂，并发现碳水化合物水解酶抑制剂的作用在包含此抑制剂的缓释口服制剂中可以被强化，这种口服制剂尤其有以附着胃肠道粘膜的制剂为代表的胃肠停留延长型制剂、胃内流动制剂以及利用一种形状记忆型聚合物的胃内停留型制剂。进一步研究后完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)一种包含碳水化合物水解酶抑制剂的缓释的口服制剂；
(2)根据上面(1)所述的制剂，其中缓释的口服制剂是一种胃肠停留延长型制剂；
(3)根据上面(2)所述的制剂，它是一种上消化道停留延长型制剂；
(4)根据上面(1)所述的制剂，其中碳水化合物水解酶抑制剂是一种α-葡糖苷酶抑制剂；
(5)根据上面(1)所述的制剂，它是胃肠道粘膜附着型制剂；
(6)根据上面(1)所述的制剂，它还包括一种基质，该基质包含一种聚甘油脂肪酸酯和/或一种类脂；
(7)根据上面(6)所述的制剂，它还包括一种对水产生粘性的物质；
(8)根据上面(6)所述的制剂，其中碳水化合物水解酶抑制剂包含在基质中；
(9)根据上面(7)所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质包含在基质中；
(10)根据上面(7)所述的制剂，其中这种基质是用一种对水产生粘性的物质包衣的；
(11)根据上面(1)所述的制剂，其中这种碳水化合物水解酶抑制剂是伐格力波糖；
(12)根据上面(1)所述的制剂，它是抗糖尿病的制剂；
(13)根据上面(1)所述的制剂，它是一种固体制剂；
(14)根据上面(13)所述的制剂，其中这种固体制剂为颗粒或细颗粒的形式；
(15)根据上面(1)所述的制剂，其中这种碳水化合物水解酶抑制剂的含量约占制剂总量的0.05-5.0重量％；
(16)根据上面(6)所述的制剂，其中聚甘油脂肪酸酯的分子量约为200-5000；
(17)根据上面(6)所述的制剂，其中聚甘油脂肪酸酯的亲水-亲油平衡值为1-15；
(18)根据上面(6)所述的制剂，其中所使用的聚甘油脂肪酸酯的比例为每重量份碳水化合物水解酶抑制剂中约占0.01-10000重量份；
(19)根据上面(7)所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质是一种丙烯酸聚合物或其盐；和
(20)根据上面(7)所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质约占总基质量的0.05-99重量％。
实施本发明的最佳方式
本发明的碳水化合物水解酶抑制剂包括淀粉酶抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂，其中，优选α-葡糖苷酶抑制剂。作为α-葡糖苷酶抑制剂的实例，可以是具有下面通式的有效醇胺(valiolamine)衍生物：[其中A表示：任意含有羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基的C1-10无环烃基团；任意含有羟基、羟甲基、甲基或氨基的5-或6-元环烃基团；或者糖残基]它们在日本特开昭57-200335、日本特开昭58-59946、日本特开昭58-162597、日本特开昭58-216145、日本特开昭59-73549、日本特开昭58-95297等的说明书中有记载。
对于上述通式[I]，A可以例如是C1-10直链或支链饱和或不饱和脂族烃基团，它可含有这些取代基如羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基、任意取代的苯基等。在上述任意取代的苯基中，这种取代基的例子包括低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、卤代(如氯代、溴代、氟代、碘代)和苯基等等。
A还进一步包括5-或6-元环烃基团和糖残基。这些基团可以含有取代基如羟基、羟甲基、甲基和氨基。这种糖残基是指从糖分子中去除一个氢原子后所剩余的基团，例如包括来源于单糖和低聚糖的糖残基。
每一种衍生物可以是含无机酸如盐酸的盐的形式、或者是含有机酸如柠檬酸的盐的形式。
通式[I]的N-取代的有效醇胺衍生物的特殊例子包括：
(1)N-苯乙基有效醇胺；
(2)N-(3-苯基烯丙基)有效醇胺；
(3)N-糠基有效醇胺；
(4)N-噻吩甲基有效醇胺；
(5)N-(3-吡啶基甲基)有效醇胺；
(6)N-(4-溴苄基)有效醇胺；
(7)N-[(R)-β-羟苯乙基]有效醇胺；
(8)N-[(S)-β-羟苯乙基]有效醇胺；
(9)N-(β-羟基-2-甲氧苯乙基)有效醇胺；
(10)N-(3，5-二-叔丁基-4-羟苄基)有效醇胺；
(11)N-(环己基甲基)有效醇胺；
(12)N-香叶基有效醇胺；
(13)N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺；
(14)N-(1，3-二羟基-1-苯基-2-丙基)有效醇胺；
(15)N-[(R)-α-(羟甲基)苄基]有效醇胺；
(16)N-环己基有效醇胺；
(17)N-(2-羟环己基)有效醇胺；
(18)N-[(1R，2R)-2-羟环己基)有效醇胺；
(19)N-(2-羟环戊基)有效醇胺；
(20)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基]-氨基-4，6-二脱氧-α-D-吡喃葡糖苷；
(21)甲基4-[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基]-氨基-4-脱氧-α-D-吡喃葡糖苷；
(22)[(1S，2S)-(2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基][(1S，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羟基-6-(羟甲基)环己基]胺；
(23)N-[(1S，2S)-(2，4/3，5)-2，3，4-三羟基-5-(羟甲基)环己基]有效醇胺；
(24)N-[(1S，2S)-(2，6/3，4)-4-氨基-2，3-二羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(25)N-[(1S，2S)-(2，6/3，4)-2，3，4-三羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(26)N-[(1S，2S)-(2，4，6/3)-2，3，4-三羟基-6-甲基环己基]有效醇胺；
(27)4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-(羟甲基)环己基)氨基]-4，6-二脱氧-D-吡喃萄糖基]-D-吡喃葡糖；和
(28)1，6-脱水-4-O-α-[4-[((1S)-(1，2，4，5(OH)/3，5)-2，3，4，5-四羟基-5-C-(羟甲基)环己基)氨基]-4，6-二脱氧-D-吡喃葡糖基]-β-D-吡喃葡糖。
其中，特别优选N-(1，3-二羟基-2-丙基)有效醇胺，即，[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]有效醇胺或1L(1S)-(1(OH)2，3，5/1，3)-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇(以下有时叫做伐格力波糖(voglibose))。
可以使用的α-碳水化合物水解酶抑制剂还进一步优选具有以下通式的有效烯醇胺(valienamine)的N-取代衍生物：
Figure A9880857600081
[其中A′代表：可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基、任意取代的苯基取代的C1-10无环烃基团(这些取代基的例子包括上面A中所述的相同取代基，例如低级(如C1-6)烷基、低级(如C1-6)烷氧基、卤代、苯基等等)；可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基取代的5-或6-元环烃基团；或者糖残基]它们在日本特开昭57-64648等有记载。以及
具有下面通式的有效胺的N-取代衍生物：
Figure A9880857600082
[其中A″代表：可以被羟基、苯氧基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、环己基、任意取代(取代基与上面A或A′中所述的相同)的苯基取代的C1-10无环烃基团；可以被羟基、羟甲基、甲基或氨基取代的5-或6-元环烃基团；或者糖残基]它们在日本特开昭57-114554中有记载。
另外，下列化合物也可用作α-葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(BAY g 5421，Naturwissenschaften 64，535-537，1997，日本特公昭54-39474)；trestatin(《抗生素杂志》，36，1157-1175，1983和37，182-186，1984，和日本特开昭54-163511)；肥胖菌素(《抗生素杂志》，35，1234-1236，1982，J.Jap.Soc.Starch Sci，26，134-144，1979和27，107-113，1980，日本特开昭54-106402；54-106403；55-64509；56-123986和56-125398)；淀粉抑制素(《农业生物化学》，46，1941-1945，1982，日本特开昭50-123891；55-71494；55-157595)；寡抑制素(oligostatin)(SF-1130X，日本特开昭53-26398和56-43294和《抗生素杂志》，34，1424-1433，1981)；以及氨基糖化合物(日本特开昭54-92909)。对于微生物来源的α-葡糖苷酶抑制剂，包括上述化合物，E.Truscheit(Angewandte Chemie，93，738-755，1981)已做了全面的总结。
而且，下列物质经过甲醇分解作用所得到的化合物也可用作α-葡糖苷酶抑制剂，这些物质有阿卡波糖或寡抑制素C，即甲基4-[(1S，6S)-(4，6/5)-4，5，6-三羟基-3-羟甲基-2-环己-1-基]-氨基-4，6-二脱氧-α-D-吡喃葡糖苷[第182届ACS国家会议摘要论文，MEDI69，1981年8月，纽约，《抗生素杂志》，34，1429-1433，1981，和JP Kokai S57-24397]；1-脱氧野尻霉素(Naturwissenschaften 66，584-585，1979)；和其N-取代的衍生物，如BAY m1099和BAY o 1248(《临床研究杂志》14，(2-II)，47，1984；《糖尿病学(Diabetologia)》27(2)，288A，346A和323A，1984)。
可以将两种或更多种碳水化合物水解酶抑制剂适当结合起来使用。
在本发明的缓释口服制剂中，碳水化合物水解酶抑制剂的比例虽可以根据所使用的其它组份的不同而改变，但它一般约占全部制剂的0.01-50％(w/w)，优选约0.05-5.0％(w/w)，更好的优选是约0.1-1.0％(w/w)。
本发明的缓释口服制剂可以是在给药后能控制碳水化合物水解酶抑制剂释放的任意剂型。在这些控制释放制剂中，尤其优选那些适合于口服给药者。特别优选的是那些控制释放碳水化合物水解酶抑制剂的剂型，例如弥散型，如基质型和可溶胀型。
本发明的缓释口服制剂优选胃肠道停留延长型制剂，它既可以附着在胃肠道粘膜上，又可在消化道中流动或溶胀从而长时间停留。而且，本发明的缓释口服制剂可以是任何适于延长碳水化合物水解酶抑制剂在消化道中的停留时间的制剂，即通过以适当速度缓释或者对饮食刺激产生不连续或间歇性释放或适合于长时间释放碳水化合物水解酶抑制剂，从而建立碳水化合物水解酶抑制剂与碳水化合物水解酶之间的接触，以显示和增强治疗效果。胃肠道的停留时间优选约数小时至约20小时，至少约3～4小时(优选约4～5小时)至约12小时。消化道中，停留部位优选碳水化合物水解酶存在的消化道区域或者上消化道。尤其优选在从胃至十二指肠的消化道和小肠上部的范围内停留时间长的制剂，以确保抑制剂与碳水化合物水解酶的接触。
胃肠道停留延长型制剂的优选实例包括含有一种基质的制剂，这种基质包含一种聚甘油脂肪酸酯和/或一种类脂。为了提供一种胃肠道粘膜附着型制剂，还需加入一种胃肠道停留延长型基质，这种基质包含一种对水可产生粘性的物质(下文有时简称致粘剂)，例如优选包含一种聚甘油脂肪酸酯和/或类脂和一种致粘剂的胃肠道停留延长型基质。
胃肠道停留延长型基质优选致粘剂分散在包含聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质中的这种基质，或者用致粘剂包衣的基质。
胃肠道停留延长型基质的熔点例如约为30-120℃，优选约40-120℃。
聚甘油脂肪酸酯可以是单酯或多酯如二酯和三酯，只要它们是含聚甘油与脂肪酸的酯。聚甘油脂肪酸酯不具有晶体多晶现象，其特征是它们与碳水化合物水解酶抑制剂之间几乎不相互影响。因此，存在于聚甘油脂肪酸酯中的碳水化合物水解酶抑制剂很少失活，而能长时间保持稳定。
聚甘油是指“在每一分子中含有n(环形)-n+2(直链或支链形)个羟基和n-1(直链或支链形)-n(环形)个醚键的多元醇”[“聚甘油酯”，由SakamotoYakuhin Kogyo有限公司出版，1994年10月4日]，它可以是直链或支链。作为聚甘油，可使用下式化合物：
Figure A9880857600101
(其中n代表聚合程度，它是不小于2的整数)。
在上式中，n一般为2-50，优选2-20，更优选是2-10。这些聚甘油的典型例子有双甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油、九甘油、十甘油、十五甘油、二十甘油、和三十甘油。这些聚甘油中，最为常用的是四甘油、六甘油和十甘油。
脂肪酸特别包括含8-40个碳原子，优选含12-22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。优选的脂肪酸包括硬脂酸、油酸、乳酸、亚油酸和山萮酸。
作为这些聚甘油脂肪酸酯的具体例子，例如有山萮酰六(四)甘油酯、辛酰单(癸)甘油酯、辛酰二(三)甘油酯、癸酰二(三)甘油酯、月桂酰单(四)甘油酯、月桂酰单(六)甘油酯、月桂酰单(癸)甘油酯、油酰单(四)甘油酯、油酰单(六)甘油酯、油酰单(癸)甘油酯、油酰二(三)甘油酯、油酰二(四)甘油酯、油酰倍半(癸)甘油酯、油酰五(四)甘油酯、油酰五(六)甘油酯、油酰癸(癸)甘油酯、亚油酰单(七)甘油酯、亚油酰二(三)甘油酯、亚油酰二(三)甘油酯、亚油酰二(四)甘油酯、亚油酰二(六)甘油酯、硬脂酰单(二)甘油酯、硬脂酰单(四)甘油酯、硬脂酰五(四)甘油酯、硬脂酰单(癸)甘油酯、硬脂酰三(四)甘油酯、硬脂酰五(六)甘油酯、硬脂酰三(六)甘油酯、硬脂酰癸(癸)甘油酯、棕榈酰单(四)甘油酯、棕榈酰单(六)甘油酯、棕榈酰单(癸)甘油酯、棕榈酰三(四)甘油酯、棕榈酰三(六)甘油酯、棕榈酰倍半(六)甘油酯、棕榈酰五(四)甘油酯、棕榈酰五(六)甘油酯和棕榈酰癸(癸)甘油酯。
优选的聚甘油脂肪酸酯包括，如山萮酰六(四)甘油酯(如由SakamotoYakuhin Kogyo公司制造，商品名：HB-310；由Riken Vitamin有限公司制造，商品名：Poem J-46B，等)，硬脂酰五(四)甘油酯(如由Sakamoto YakuhinKogyo有限公司制造，商品名：PS-310)，硬脂酰单(四)甘油酯(如由SakamotoYakuhin Kogyo有限公司制造，商品名：MS-310)，硬脂酰五(六)甘油酯(如由Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司制造，商品名：PS-500)，硬脂酰单(癸)甘油酯，及其混合物。
可以将两种或更多种上述聚甘油脂肪酸酯组合使用，优选两种或三种组合。
聚甘油脂肪酸酯的分子量一般约为200-5000，优选约300-2000，更好的优选是约5000。聚甘油脂肪酸酯的HLB(亲水亲油平衡)值一般为1-22，优选1-15，更好的优选约为1-9，还更好的优选约为2-9。可以通过混合两种或更多具有不同HLB值的聚甘油脂肪酸酯来调节HLB值。通过改变聚甘油脂肪酸酯的HLB值，可以控制碳水化合物水解酶抑制剂的释放和溶解速度。
可根据碳水化合物水解酶抑制剂的种类、同时使用的致粘剂和基质形式来选择性地使用聚甘油脂肪酸酯，优选室温(约15℃)下为固体的那些。聚甘油脂肪酸酯的熔点例如约为15℃-约80℃，优选约30℃-75℃，更好的优选是约45℃-75℃。
当两种或更多聚甘油脂肪酸酯作为一种混合物使用时，可以同时使用液体聚甘油脂肪酸酯，只要胃肠道停留延长型基质在室温时为固体即可。
当聚甘油脂肪酸酯用于胃肠道停留延长型基质时，聚甘油脂肪酸酯的用量，相对于每重量份缓释口服制剂中的碳水化合物水解酶抑制剂，可以是约0.01-10000重量份，优选0.1-2000重量份。
作为类脂，使用熔点约为40-120℃，优选约40-90℃的类脂。
这种类脂包括：含14-22个碳原子的饱和脂肪酸(如肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、山萮酸等)及其盐(如钠盐、钾盐)；含16-22个碳原子的高级醇(如鲸蜡醇、硬脂醇等)；脂肪酸甘油酯如单甘油酯(如1-甘油一硬脂酸酯、1-甘油一棕榈酸酯等)；油和脂肪(如蓖麻油、棉籽油、牛油等)和其氢化变体；蜡(如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡等)；烃(如石蜡、微晶蜡等)；以及磷脂(如氢化卵磷脂)，等等。在这些类脂中，从粘合度考虑，优选的类脂包括含14-22个碳原子的饱和脂肪酸、含16-22个碳原子的高级醇、油和脂肪或其氢化变体、蜡和烃。更优选是氢化棉籽油、氢化蓖麻油、氢化豆油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八烷醇、微晶蜡等。特别优选的类脂是氢化蓖麻油或巴西棕榈蜡。从碳水化合物水解酶抑制剂的连续或缓释来考虑，尤其优选氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡和微晶蜡。
当类脂用于胃肠道停留延长型基质时，相对于每份碳水化合物水解酶抑制剂，类脂的用量约为0.01-10000份，优选约0.1-1000份。
上述的聚甘油脂肪酸酯和类脂可以预先混合使用；例如，可使用聚甘油脂肪酸酯与蜡的混合物、聚甘油脂肪酸酯与氢化油的混合物。尤其是，可以使用选自山萮酰六(四)甘油酯、硬脂酰五(四)甘油酯和硬脂酰五(六)甘油酯中的一种或多种与选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油和微晶蜡中的一种或多种的混合物。
对于对水产生粘性的物质(致粘剂)，并不是特别限定在有水存在时出现粘度增加而附着到胃肠道粘膜上的物质，并在药学上是可接受的。在这些物质中，优选的是在水存在下很能溶胀而产生相当大粘性的那些物质。这些致粘剂可以是例如聚合物和自然产生粘液的物质。适合的聚合物是这种在20℃时的粘度约3-50000cps的2％含水聚合物溶液，优选约10-30000cps，更好的优选是约3-30000cps。然而，考虑到中和时粘度增加的聚合物，中和的0.2％聚合物溶液在20℃时的粘度约为3-300000cps，优选约100-200000cps，更好的优选是约1500-100000cps。
上述聚合物优选酸性聚合物，例如含羧基或磺基的聚合物或其盐。尤其优选含羧基的聚合物或其盐。
含羧基的聚合物或其盐包括但不限于含丙烯酸作为构成单体单位的丙烯酸聚合物(包括共聚物)及其盐。所述的盐包括单价金属盐如钠盐、钾盐等；和二价金属盐如镁盐和钙盐。丙烯酸聚合物或其盐包括含约58-约63重量％羧基和分子量约为20×104-600×104的聚合物，分子量优选约100×104-600×104，更优选约为100×104-500×104的聚合物。优选的丙烯酸聚合物或盐包括丙烯酸均聚物及其盐。另外，丙烯酸聚合物优选交联丙烯酸聚合物。
这些聚合物列在日本非官方药典(1986，10)中的羧乙烯基聚合物的标题下。作为这些聚合物的特殊例子，例如有卡波姆(商品名：Carbopol，B.F.Goodrich司，940，934，934P，941，1342，974P(NF XVIII)，等；HIVISWAKO103，104，105(Wako Pure化学有限公司)；NoveonAA1(B.F.Goodrich公司)；和聚卡波非的钙盐(USP XXIII)等等。
自然产生粘液的物质包括：凝乳碱(curdlan(Curdlan N，一种食品添加剂))，它是一种由微生物(生粘粪产碱杆菌(Alcaligenes faecalis var myxogenes))产生的不溶于水的线形聚糖(β-1，3-葡聚糖)，粘蛋白，琼脂，明胶，果胶，角叉胶，藻酸钠，刺槐豆胶，合成生物聚合胶，黄蓍胶，脱乙酰壳多糖，支链淀粉，含蜡淀粉，硫糖铝，纤维素及其衍生物(如硫酸纤维素等)，等等。优选羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
用于本发明的致粘剂优选丙烯酸聚合物或其盐。
可以将两种或更多种这些致粘剂适当组合使用。
致粘剂的用量约为全部胃肠道停留延长型基质的0.005-99重量％，优选约0.5-45重量％，更优选约为5-30重量％。例如，当该致粘剂分散在包含聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质中时，致粘剂的用量约占全部基质的0.005-95重量％，优选约0.5-30重量％，更优选约为5-25重量％。当用致粘剂包衣基质时，致粘剂的用量约占全部基质的0.005-95重量％，优选约0.5-30重量％，更好的优选约为5-25重量％。
由于碳水化合物水解酶抑制剂一般来说易溶于水，这样就难以提供一种具有满意的释放分布的含碳水化合物水解酶抑制剂的制剂。但是，使用一种致粘剂能够制备一种可长时间连续释放碳水化合物水解酶抑制剂的制剂。
例如，当所用的胃肠道停留延长型基质是一种其中聚甘油脂肪酸酯中加有致粘剂的胃肠道停留延长型基质，或者是一种其中类脂中加有致粘剂的胃肠道停留延长型基质时，相对于每重量份缓释的口服制剂中的碳水化合物水解酶抑制剂，聚甘油脂肪酸酯或类脂的数量约为0.01-10000重量份，优选约0.1-1000重量份。
而且，可以将类脂另外添加到上述含聚甘油脂肪酸酯的基质中。可以使用的类脂是一种药学上可接受的不溶于水的物质，它具有调节碳水化合物水解酶抑制剂的释放速度的特性。作为这种类脂，可以使用本文前面所述的同样类脂。
当类脂和聚甘油脂肪酸酯共同使用时，类脂和聚甘油脂肪酸酯的用量可分别在不减低对胃肠道粘膜的粘附的范围内选择；因此，聚甘油脂肪酸酯的数量可约占缓释的口服制剂的碳水化合物水解酶抑制剂的0.01-10000重量份，优选约0.1-1000重量份，相对于聚甘油脂肪酸酯，类脂的量可约为0.01-10000重量份，优选约0.1-2000重量份，更优选为约0.1-1000重量份。
对于其中一种致粘剂分散在一种含上述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质中的胃肠道停留延长型制剂，可以是该致粘剂和活性成分碳水化合物水解酶抑制剂分散在上述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂中。作为这种分散方法，可使用本领域已知的方法。
为了促进碳水化合物水解酶抑制剂的吸收，本发明的缓释口服制剂，尤其是胃肠道停留延长型制剂，可含有适当比例的有机酸。可使用的有机酸包括如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸和抗坏血酸。
当缓释的口服制剂为固体制剂时，它可包含那些制备固体药学制剂(如片剂、细颗粒、颗粒等)时通常使用的添加剂。这些添加剂包括各种赋形剂如玉米淀粉、滑石、结晶纤维素(Avicel)、粉末糖、硬脂酸镁、甘露糖醇、轻硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱胺酸、乳糖等；粘合剂如淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等；崩解剂如羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠等；阴离子表面活性剂如烷基硫酸钠等；非离子表面活性剂如聚氧乙烯-脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等；抗酸剂或粘膜保护剂如氢氧化镁、铝硅酸镁、硫糖铝等；润滑剂如硬脂酸镁、滑石等；着色剂；矫正剂；吸附剂；防腐剂；脱膜剂；抗静电剂；等等。这些添加剂的加入量可以在不减低制剂对粘膜的粘附的范围内选择。
本发明的缓释口服制剂可以是固体制剂或液体制剂。优选固体制剂。这种固体制剂的剂型包括颗粒剂；细颗粒剂；片剂；丸剂；通过将上述颗粒或细颗粒与上面的赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合并将混合物制片而得到片剂；通过用上述颗粒或细颗粒填充胶囊外壳而得到胶囊。其中，优选颗粒和细颗粒剂。
细颗粒剂的粒子大小分布可以是例如，至少75重量％的颗粒直径为10-500μm，至多5重量％的颗粒不小于500μm，至多10重量％的颗粒的直径不长于10μm。优选的细颗粒剂的粒子大小分布可以是，至少75重量％的颗粒直径为105-500μm，至多5重量％的颗粒不小于500μm，至多10重量％的颗粒的直径不长于74μm。颗粒剂的粒子大小分布可以是例如，至少90重量％的颗粒直径为500-1410μm，至多5重量％的颗粒的直径不长于177μm。
液体制剂的剂型包括糖浆剂；乳剂；悬浮剂；通过用糖浆、乳液或悬浮液填充胶囊壳而得到胶囊；等等。
本发明的缓释口服制剂可以用本领域已知的方法和常规工艺制备。制备胃肠道停留延长型制剂的典型方法如下所述。
1)当胃肠道停留延长型制剂在室温下为固体时，可以用本领域已知的方法制备。例如，有一种方法，它包括将聚甘油脂肪酸酯和/或类脂加热并熔化至其熔点或较高温度，再同时或分别将致粘剂和碳水化合物水解酶抑制剂加入到所得到的熔化物中以分散，冷却所得到的分散体。加热的温度例如约为40℃-150℃，优选约50-110℃，更优选是约50-90℃。可以用常规的制粒机或类似机器实施这种方法。例如，为了得到球形的固体制剂(如细颗粒)，优选使用喷雾-冷却工艺如喷雾冷冻。可以通过如下方法来实施喷雾冷冻，它包括在一个转盘上恒速将致粘剂和碳水化合物水解酶抑制剂的分散体滴入熔融的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂中，转盘以例如10-6000转/分的高速度旋转，优选900-6000rpm，更好的优选是1000-3000rpm。所使用的转盘可以是一种平滑盘，例如直径为5-100cm的铝盘，优选10-20cm的直径。熔化的分散体的滴入速度可以根据产品的所需颗粒直径来选择，一般约为2g-200g/分，优选约5g-100g/分。这样得到的颗粒几乎是真正的球形，从而在随后的涂层步骤中，可以形成高效的均匀涂层。
另一种可以使用的方法包括，如使用捏和技术将致粘剂和碳水化合物水解酶抑制剂在聚甘油脂肪酸酯和/或类脂中分散和制粒。此方法中所使用的溶剂可以是常规溶剂(如甲醇、乙腈、氯仿等)。
而且，可以用熔化-制粒工艺制备固体制剂。例如这种熔化-制粒工艺可以是下面方法，它包括：将聚甘油脂肪酸酯和/或类脂在其邻近熔点的温度下加热，例如在熔点至低于所述熔点约5℃的温度的范围内；将所得到的熔化物进行制粒过程如上面的喷雾-冷冻，制备细颗粒；以及可用致粘剂和碳水化合物水解酶使它们容纳在一起，同时在适当高的温度下加热以提供一种胃肠道停留延长型基质。在此情况下，可以停止对活性成分碳水化合物水解酶抑制剂的加热作用，以便易于获得一种基质，同时避免活性成分的失活。
本发明的缓释口服制剂可以用涂层剂进行涂层。例如，有一种固体制剂，其包含聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质涂有致粘剂，这样所述的基质就仅仅需用含所述致粘剂的涂层剂进行涂层。该涂层剂至少含有一种选自以下的成分：上面的聚甘油脂肪酸酯、上面的类脂和如下所述的不溶于水的聚合物。在致粘剂与固体制剂中的成分相容性差或不相容的情况下，可以用一种分散有致粘剂的薄膜对基质进行涂层。另外，这种涂层剂可以包含各种固体药学制剂中常用的添加剂。
不溶于水的聚合物的例子包括：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(日本药典[JP]XII)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(由Shin-Etsu化学生产)、羧甲基乙基纤维素(Freund工业有限公司，CMEC，非官方药典1986)、乙酸偏苯三酸纤维素(由Eastman生产)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(JP XII)、乙基纤维素(由Asahi化学工业生产)、氨基甲基异丁烯酸共聚物(由Rohm Pharma生产，商品名：Eudragit RS-100、RL-100、RL-PO、RS-PO、RS-30D、RL-30D)、异丁烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(由Rohm Pharma生产，商品名：Eudragit L100-55)、异丁烯酸/异丁烯酸甲酯共聚物(由Rohm Pharma生产，商品名：Eudragit L100，S-100)、Eudragit L-30D-55、Eudragit NE-30D(由Rohm Pharma生产)以及聚乙酸乙烯酯(由Colorcon生产)。可以将两种或更多这些不溶于水的聚合物适当组合使用。
涂层剂中的致粘剂的使用量约占涂层剂的全部固体部分的0.005-100重量％，优选0.05-95重量％，更优选是约1-10重量％。
如果将选自聚甘油脂肪酸酯、类脂和不溶于水的聚合物中的至少一种与致粘剂一起作为涂层剂，致粘剂的使用量则约占涂层剂的全部固体部分的0.05-95重量％，优选0.5-95重量％，更优选是约5-30重量％。
而且，可以将选自聚甘油脂肪酸酯、类脂和不溶于水的聚合物中的两种或更多种一同用于涂层剂中。在此情况下，相对于每单位重量的全部聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，其它的使用量约为0.0001-1000重量％，优选约0.01-100重量％，更好的优选是约0.01-10重量％。
可根据所涂的组合物的种类如基质、和所需的对粘膜的粘合度，及其它条件来选择涂层剂的涂量。相对于所涂的组合物，涂层量可以是，例如，对于片剂，约为0.1-30重量％，优选约0.5-20重量％；对于细颗粒剂，约为0.1-100重量％，优选约1-50重量％。
在涂层过程中，可以通过以下方法来实施涂层：使用一种预先已加入了上述常规添加剂的涂层剂，或者分别使用涂层剂和上述添加剂。添加剂的用量约占涂层剂的固体部分的0.1-70重量％，优选约1-50重量％，更优选是约20-50重量％。
作为涂层工艺，可以使用本领域已知的方法如盘涂法、流动床涂法、或离心涂法。当涂层剂是一种含水或有机溶剂的溶液或分散体时，也可以使用喷涂法。上述水或有机溶剂的种类有具体限制，包括：醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮如丙酮等；和卤化烃如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等。
当聚甘油脂肪酸酯和/类脂用于涂层剂时，可以通过以下方法制备涂层组合物，该方法包括：将聚甘油脂肪酸酯和/类脂与任意添加剂一同加热熔化，用水乳化熔化物，将乳化液喷到要涂成分如基质的表面，然后干燥。也可通过将一种预热的用于涂层的组合物充满如涂盘的设备中、加入涂层剂以熔化和涂布来制备涂层组合物。
通常在约25-60℃、优选25-40℃时进行涂层。
可以根据涂层方法、涂层剂的特性和用量、用于涂层的组合物的特性、及其它因素，来适当选择涂层时间。
在胃肠道停留延长型固体制剂中，使用上述致粘剂可以确保对消化道粘膜有充足的粘合力，该制剂也可进一步用常规的胃能消化的涂层剂或溶于水的涂层剂任意涂层。
用上述方法中得到的细颗粒或颗粒，通过常规方法可以制备片剂和胶囊剂。这样制备的片剂尤其适用于吞咽困难的病人，因为这种片剂与水同时服用时，不易粘附食管。
本发明的缓释口服制剂可以进一步包括促溶胀剂如低取代的羟丙基纤维素等。因此，“含致粘剂的基质”和“含致粘剂的涂层剂”是指可以包含一种如低取代的羟丙基纤维素，等等的促溶胀剂。
作为低取代的羟丙基纤维素，可使用含5.0-16.0重量％羟丙基的低取代羟丙基纤维素。
低取代的羟丙基纤维素的例子包括：LH-11(羟丙基含量：10.0-13.0wt.％，粒子大小：149μm筛以下≥98wt.％，17μm筛上≤0.5wt.％)，LH-20(羟丙基含量：13.0-16.0wt.％，粒子大小：74μm筛下≥90wt.％，105μm筛上≤1.0wt.％)，LH-21(羟丙基含量：10.0-13.0wt.％，粒子大小：74μm筛下≥90wt.％，105μm筛上≤1.0wt.％)，LH-22(羟丙基含量：7.0-10.0wt.％，粒子大小：74μm筛下≥90wt.％，105μm筛上≤1.0wt.％)，和LH-31(羟丙基含量：10.0-13.0wt.％，平均粒径约≤30μm)。
促溶胀剂的用量约占全部缓释口服制剂的0.5-50重量％，优选约1-40重量％，更优选是约1-30重量％。
2)可以用本领域已知的方法制备液体胃肠道停留延长型制剂。具体的方法包括：为了分散或溶解室温下为液体的聚甘油脂肪酸酯和/类脂，同时或分别加入致粘剂和碳水化合物水解酶抑制剂。根据类似的方法，可以制备糖浆剂、乳剂、悬浮剂或胶囊剂。
本发明的缓释口服制剂毒性低，对于需要治疗或预防糖尿病或者抑制饭后高血糖的哺乳动物(如猫、牛、狗、马、羊、猴、人)可以安全服用。尤其是本发明用的有效醇胺衍生物，如[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]有效醇胺(voglibose)，安全程度很高，这表现在小鼠(NRM1)和大鼠(Wister)的急性口服毒性(LD50)分别为14.7-21.5g/kg体重(小鼠)和约20g/kg体重(大鼠)。
适应证为胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素血症、胰岛素受体异常、肾性糖尿病、以及急性并发症(感染等)或慢性并发症(神经病、肾损伤、心血管和脑血管疾病、和皮肤和骨的并发症)，等等。
本发明的缓释口服制剂可以对包括人在内的哺乳动物进行口服给药。如果需要，也可使用药理学上和药物学上可接受的添加剂(如稀释剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、稳定剂等)，如本文前面所述。
本发明的缓释口服制剂的剂量可以依据剂型、给药方法和所给予的碳水化合物水解酶抑制剂的种类的不同而改变，但用于治疗糖尿病时，给予相对很小剂量就足够了。例如，上述有效醇胺衍生物如voglibose的每个成人用量通常为0.01-100mg/天，优选0.05-10mg/天，更好的优选为0.1-2mg/天，并且一般来说这一剂量是一次服完或者分成2-3次剂量，优选饭前服用。
尤其是，由于碳水化合物水解酶抑制剂呈小剂量逐渐释放，仅通过一天给予1-2次本发明制剂，就能明显控制了饭后高血糖，这样可避免糖尿病患者因血糖升高带来的副作用。
如需要，本发明的缓释口服制剂可与其它增强药效的药物结合使用。这些药物可以加入本发明制剂中或者单独给药。这些药物可以是抗糖尿病剂，而不是碳水化合物水解酶抑制剂，例如胰岛素、胰岛素敏感性增强子((盐酸)pioglitazone、troglitazone、losiglitazone，等)、磺酰脲型胰岛素分泌增强子(优降糖、Daonil、Glimicron、Melbin、盐酸丁二胍B、Pamilcon、Cymerin、Kinedak、Glimiran、盐酸丁福明、Diaglyco等)、α2-拮抗剂、β3-拮抗剂等；维生素如维生素B12、维生素B1、维生素B6等；抗凝剂；抗溃疡剂；抗高血脂剂如抗血胆固醇药和降甘油三酯剂；预防和治疗动脉粥样硬化的药物；中药；预防和治疗肾病的药物；预防和治疗心肌病的药物；以及预防和治疗高血压的药物。
可参考临床使用的常规剂量来适当选择这些药物的剂量。
根据本发明，与单一治疗量相比可以减少碳水化合物水解酶抑制剂的剂量。特别是，碳水化合物水解酶抑制剂的量可能减至单一治疗量的约二分之一至约十二分之一。
下面的实施例和实验例是进一步举例说明本发明，而不是限定本发明的范围。
实施例1
称出86.0g山萮酰六(四)甘油酯(Sakamoto药物公司，商品名：HB-310)，在84℃加热熔化。在此熔化物中按次序加入4g voglibose(即[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]有效醇胺)和10.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供球形细颗粒，此颗粒经过42目(350μm)的筛网以及保留在60目(250μm)的筛网(以下简称42/60目)上。
实施例2
称出63g氢化蓖麻油(Freund工业有限公司，商品名：Lubriwax 101)和5.0g山萮酰六(四)甘油酯(Sakamoto药物公司，商品名：HB-310)，在84℃加热熔化。在所得到的熔化物中按次序加入4g voglibose、8.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)和20gcurdlan(Takeda化学工业有限公司)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例3
称出63g氢化蓖麻油(Freund工业有限公司，商品名：Lubriwax 101)和5.0g山萮酰六(四)甘油酯(Sakamoto药物公司，商品名：HB-310)，在84℃加热熔化。在此熔化物中按次序加入4g voglibose、8.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)和20g低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司，商品名：L-HPC)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例4
称出82.5g山萮酰六(四)甘油酯(Sakamoto药物公司，商品名：HB-310)，在84℃加热熔化。在所得到的熔化物中按次序加入0.5g voglibose、8.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)和10g低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司，商品名：L-HPC)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例5
称出35g氢化蓖麻油(Freund工业有限公司，商品名：Lubriwax 101)和1.0g山萮酰六(四)甘油酯(Sakamoto药物公司，商品名：HB-310)，在84℃加热熔化。在此熔化物中按次序加入35g voglibose、5.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)和5.0g低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司，商品名：L-HPC)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例6
称出88.5g巴西棕榈蜡(Freund工业有限公司，商品名：Polishing Wax-101)，在95℃加热熔化。在所得到的熔化物中按次序加入1.5g voglibose和10.0g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO104)，在95℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例7
称出89.75g氢化蓖麻油(Freund工业有限公司，商品名：Lubriwax101)，在84℃加热熔化。在所得到的熔化物中按次序加入0.25g voglibose、10g丙烯酸聚合物(Wako Pure化学工业公司，商品名：HIVISWAKO 104)和5.0g低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司，商品名：L-HPC)，在84℃恒温下搅拌15分钟以分散。然后将熔化的混合物以10g/分的速度滴在直径为15cm、以1950rpm旋转的铝盘上，以提供42/60目的球形细颗粒。
实施例8
将包含108.7g乳糖、46.6g玉米淀粉、28.5g交联羧甲纤维素钠(FMC公司，商品名：Ac-Di-Sol)、5.7g羟丙基纤维素(Nippon Soda有限公司，商品名：HPC-L)和0.5g硬脂酸镁的混合粉末与10g实施例1所得到的细颗粒混合。将其中225mg如此获得的混合物，用直径8.5mm的平型冲压器、在0.5吨/cm2的压片压力下压片得到片剂。
实施例9
将包含37.2g乳糖、16.0g玉米淀粉、9.7g交联羧甲纤维素钠(FMC公司，商品名：Ac-Di-Sol)、0.9g羟丙基纤维素(Nippon Soda有限公司，商品名：HPC-L)和0.2g硬脂酸镁的混合粉末与10g实施例6所得到的细颗粒混合。将其中225mg如此获得的混合物，用直径8.5mm的平型冲压器、在0.5吨/cm2的压片压力下压片得到片剂。
对比实施例
将伐格力波糖溶解在蒸馏水中制成0.1mg/ml伐格力波糖的含水溶液。
实验例
给药前对SD大鼠(雄性，7周龄)禁食20小时，按与伐格力波糖相同的0.5mg/kg体重的剂量给予实施例中得到的细颗粒或对比例中得到的含水溶液。
给药后立即用1.0g/kg体重水溶性淀粉加给大鼠，每隔4小时，同样再次加给。
加给水溶性淀粉前和后30分钟，从大鼠尾静脉采血，测定血浆葡萄糖浓度。
由于在用水溶性淀粉后30分钟出现血糖峰值，计算从用淀粉起至用后30分钟的期间内血糖的增加量，作为疗效的指征。
结果如表1所示。
                                表1
                                          血糖的升高(mg/ml)
发明-伐格力波糖细颗粒                     38.6±6.2
对照-伐格力波糖含水溶液                   66±6.3
(均数±S.D.，n＝5)
虽然在给予伐格力波糖后没有立即发现本发明组与对照组的血糖增加量之间的差别，但发现与对照组相比，本发明组在给药后4小时时用水溶性淀粉后，血糖升高得到一定抑制，表明本发明的缓释制剂的优越性。
工业实用性
本发明的缓释口服制剂口服后，通过粘附或其它方式，可在哺乳动物的消化道内长期停留，并且长时间逐渐并连续地释放一种碳水化合物水解酶抑制剂，如α-葡糖苷酶抑制剂。这种碳水化合物水解酶抑制剂进入到消化道中与碳水化合物水解酶结合，这样就产生对糖尿病的预防和治疗功效，例如抑制饭后高血糖。

Claims (20)

1.一种缓释的口服制剂，它包含碳水化合物水解酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中缓释的口服制剂是一种胃肠停留延长型制剂。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于它是一种上消化道停留延长型制剂。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中碳水化合物水解酶抑制剂是一种α-葡糖苷酶抑制剂。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于它是胃肠道粘膜附着型制剂。
6.根据权利要求1所述的制剂，它还包括一种基质，该基质包含一种聚甘油脂肪酸酯和/或类脂。
7.根据权利要求6所述的制剂，它还包括一种对水产生粘性的物质。
8.根据权利要求6所述的制剂，其中碳水化合物水解酶抑制剂包含在基质中。
9.根据权利要求7所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质包含在基质中。
10.根据权利要求7所述的制剂，其中这种基质包覆有对水产生粘性的物质。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中这种碳水化合物水解酶抑制剂是伐格力波糖。
12.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于它是抗糖尿病制剂。
13.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于它是一种固体制剂。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中这种固体制剂为颗粒或细颗粒的形式。
15.根据权利要求1所述的制剂，其中这种碳水化合物水解酶抑制剂的含量约占制剂总量的0.05-5.0重量％。
16.根据权利要求6所述的制剂，其中聚甘油脂肪酸酯的分子量约为200-5000。
17.根据权利要求6所述的制剂，其中聚甘油脂肪酸酯的亲水-亲油平衡值为1-15。
18.根据权利要求6所述的制剂，其中所使用的聚甘油脂肪酸酯的比例为每重量份碳水化合物水解酶抑制剂中约占0.01-10000重量份。
19.根据权利要求7所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质是一种丙烯酸聚合物或其盐。
20.根据权利要求7所述的制剂，其中这种对水产生粘性的物质约占总基质量的0.05-99重量％。
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