CN1921836A - 口服递送用多粒子制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于口服应用的多粒子制剂，优选包括一种或多种治疗活性剂。具体地，本发明涉及能够借助于一种或多种掩味方法掩蔽活性剂的味道同时保持所需的药物溶解特性和良好口感的速溶制剂。本发明的多粒子制剂可用于多剂量递送装置，该装置在致动时分配单位剂量的粉末，或可以进行包装用于在药囊或类似的单位剂量容器中分配。

Description

口服递送用多粒子制剂

本发明涉及用于口服应用的多粒子制剂，优选其包括一种或多种治疗活性剂。具体地，本发明涉及能够借助于一种或多种掩味方法掩蔽活性剂的味道同时保持所需的药物溶解特性和良好口感的速溶制剂。本发明的多粒子制剂可在多剂量递送装置中使用，该装置在致动时分配单位剂量的粉末，或可以进行包装用于在药囊(sachet)或类似的单位剂量容器中分配。

治疗剂的最重要的递送方式为口服途径，利用固体剂型如片剂和胶囊。固体剂型的口服给药比其它给药方式如非肠道给药更方便和更易接受。然而，固体剂型的制造、分配和给药并不是没有问题和缺点。

对于固体剂型的生产，除了活性剂之外，由于种种原因，如为了增强物理外观、提供用于制片或制胶囊的必要的主体(bulk)、改善稳定性、改善可压缩性、或帮助给药后的崩解，需要在制剂中结合其它组分。然而，这些加入的赋形剂已经表现出不利地影响活性组分的释放、稳定性和生物利用度。

加入的赋形剂对于需要高剂量以提供治疗作用的药物如双膦酸盐类药物来说特别成为问题。附加赋形剂的包含可以使得最终片剂极大，如果未被适当吞咽的话，可由于剂型的物理特征导致食道损伤。如果片剂由于其尺寸增大而被卡在咽喉中或使通过食道的经过时间增加，则还可以由药物自身产生的毒性引起食道损伤。

另外，某些药物的制片有许多相关的生产问题。具体地，许多药物如，对乙酰氨基酚(扑热息痛)具有的可压缩性差，其不能被直接压缩为固体剂型。

因此，这种药物必须进行湿法造粒或以特殊等级(special grade)生产以便压片，这增加了生产步骤和生产成本。

遵守生产管理规范和工艺控制对于使最终产品的剂型之间和批次之间的差异最小化是必需的。即使严格遵守这些规范仍不能确保会得到可接受的差异。

由于固体剂型的工业规模生产和政府批准的高成本，这种制剂经常具有有限的强度(strengths)，其只满足最大部分群体的需要。

令人遗憾的是，这种现实情况使得许多患者没有可接受的治疗方法并且医生在考虑使用个别剂量以满足其患者的临床需要时感到进退为难。

口服固体剂型的分配还使得由于重新包装、储存不当和手工操作而使制剂易受降解和污染。

还有许多患者不能或不愿意接受常规的口服给药剂型。对于一些患者，对一定剂量的药物的无法接受的味道或口感的感知引起呕反射作用，使得吞咽变得困难或变得不可能。其它患者如，儿科患者和老人患者，例如由于片剂的尺寸，难以摄取通常的固体口服剂型。

其它患者，特别是老年患者，具有如胃酸缺乏的状况，这阻碍了口服固体剂型的成功应用。胃酸缺乏是一种其中胃的胃分泌液中异常缺乏或没有游离盐酸的状况。这种状况阻碍口服固体剂型通常的崩解和/或溶解，特别是对于高赋形剂负载量或不溶性赋形剂负载量的剂型。本发明涉及速溶的多粒子剂型，其不需要经历固体剂型所经历的相同程度的崩解和/或溶解。因此，这种给药方式不受如胃酸缺乏的状况的影响。

已经开发了一些治疗剂的调味型溶液/悬浮液，用于促进口服药物对通常难以摄取常规的固体口服剂型的患者的口服给药。虽然液体制剂更容易对患者给药，但是液体/悬浮液制剂也有它们自身的重要问题和限制。与片剂和胶囊剂型相比，液体剂量的量不容易控制，并且许多治疗剂的溶液/悬浮液形式不足够稳定。实际上，大多数悬浮液类型的制剂通常由药剂师进行重新配制，因此具有有限的保存期限，即使在冷冻条件下。液体制剂的另一个问题是活性剂的味道，这个问题对于片剂和胶囊则没有这样突出。一些治疗剂的味道是无法接受的，使得液体制剂变为不可行的选择。另外，溶液/悬浮液类型的制剂通常在其中活性剂必须具有保护性包衣如掩蔽味道的包衣或肠溶衣以保护活性剂免受胃中强酸性条件的破坏时是不可接受的。

还开发了速溶型药物制剂，用于促进口服药物对通常难以摄取常规的固体口服剂型的患者口服给药。速溶型制剂通常为片剂或锭剂的形式，其无需水或咀嚼在一分钟内即可溶解或分散在患者的口中。表现出速溶性质的药物递送制剂由于吞咽容易以及不需要共同给药水或另外的液体而可以改善患者的配合性。另外，速溶系统可以被配制为具有可与液体制剂相媲美的优异的味道和改善的剂量给药精确度。

已被考虑用于促进口服药物的口服给药和避免固体剂型的相关问题的其它制剂是在WO 01/64182中公开的多粒子剂型，其内容被并入本文作为参考。

对于速溶制剂的改进在WO 03/074029中公开，其内容也被并入本文作为参考。该早期专利申请公开了胃肠道沉积用药物制剂，该制剂包括自由流动的多个粒子，所述粒子包括活性剂和水溶性赋形剂，其中粒子的平均直径大于约10μm到约1mm，并且该制剂能够在没有共同给药液体的情况下在给药之后的1分钟内在患者的口中溶解或分散。据说这些速溶制剂表现出速溶制剂的优点以及多粒子制剂的优点。还据说该制剂促进多种胃肠道沉积用治疗剂的递送，并使具有不希望的或未知的肺毒理学但是批准用于口服递送的物质的肺沉积最小化。

WO 03/074029还公开了胃肠道沉积用药物制剂，该制剂包括自由流动的多个粒子并且包括活性剂和水溶性赋形剂，其中粒子的平均直径大于约10μm到约1mm，赋形剂具有负的溶解热。这些制剂的优点在于，当经由口腔给药时，由水溶性赋形剂溶于唾液引起的局部冷却用于以不延迟活性剂本身的释放或溶解的方式掩蔽活性剂的味道。优选地，这些制剂能够在没有共同给药液体的情况下在给药之后的一分钟内溶解或分散在患者口中。

在该早期申请中公开的速溶制剂可包括粒子，其中每个粒子都既包括活性剂又包括水溶性赋形剂。所述粒子可以包括核心和涂层，涂层包括一定量的水溶性赋形剂。对于低剂量的实施方案，涂层也可以包含活性剂。

根据WO 03/074029中公开的制备速溶制剂的方法，通过用包括(和可以由其组成)一定量的赋形剂的涂层材料在低于活性剂熔融或分解温度的温度下对核心粒子进行熔融涂覆而形成粒子。认为用这种方法形成粒子为粒子提供了表面性质，使得它们容易被润湿并且能够迅速地从其环境中吸水，从而在制剂暴露于水相环境下如在口腔中时，能够促进制剂特别是活性剂的迅速溶解或分散。

该方法涉及通过在低于活性剂的熔点或分解温度的温度下用包括一定量的水溶性赋形剂的涂层材料对核心粒子进行熔融涂覆形成粒子。

虽然从现有技术已知的速溶制剂具有许多良好的性质并倾向于更好地释放活性剂，但是已经发现对活性剂味道的掩蔽可能很差，并且这成为问题，特别是活性剂具有特别讨厌的味道时，例如使用对乙酰氨基酚和布洛芬的情况。

在过去，对速溶制剂中活性剂的味道进行掩蔽的努力不是不能掩蔽活性剂的最初味道及其余味，就是不利地影响活性剂的溶解特性，延迟了治疗作用的起效。

现有技术中掩蔽味道的一个方法是在制剂中加入调味剂。然而，虽然这些调味剂倾向于提供香味的最初爆发(burst)，其掩饰了活性剂的最初味道，但是这种掩蔽相对短暂，并且不能充分掩蔽经常令人不快的余味。

对活性剂味道包括余味的掩蔽的努力包括用防止活性粒子在口中溶解的材料对活性粒子包覆。如果粒子不溶解，则受试者不能察觉出活性剂的味道。这种方法的缺点在于由于活性粒子不溶解，这使得速溶制剂在给药时有沙砾口感。这种方法的另一个缺点在于必需改变制剂的溶解特性，延迟活性剂从制剂的释放，从而延迟治疗作用的起效。

因此，本发明的目的是提供速溶制剂，其结合良好的掩味和所需的迅速溶解特性的保持，并且提供令人愉快的口感。

申请人发现这一目的可通过许多方法中的一种或多种方法实现，所述的每种方法都有助于掩盖包括在速溶制剂中的活性剂的味道而不延缓活性剂的释放，同时保持良好的口感而没有沙砾感。

在本发明的第一方面中，提供包括自由流动的多个粒子的改善的速溶制剂，其包括药学活性剂和赋形剂，其中制剂包括能够基本上掩蔽活性剂的最初味道及其余味的掩味剂，而与不含掩味剂的制剂相比，对制剂的溶解基本上没有影响。

在本发明的一个实施方案中，制剂中所包括的掩味剂的作用通过确保活性剂被速溶涂层完全覆盖而得以增强。制剂可包括由药学活性剂和/或赋形剂构成的核心粒子。然后用包括熔融粘合剂材料和赋形剂的混合物(其包括掩味剂)将这些核心粒子包覆，优选使用熔融涂覆方法包覆。

在核心粒子上形成熔融涂层的方法在现有技术中是已知的。然而，令人惊讶的是，已经发现使用现有技术中公开的赋形剂和熔融粘合剂的核心粒子的涂层并不总是完全有效的。显而易见，确保核心粒子完全地和均匀地包覆有赋形剂和熔融粘合剂的混合物是决定性因素。如果涂层为局部涂层或不连续涂层，则在给药制剂时活性剂实际上是暴露的，活性剂的味道即使可能被掩蔽的话，这时也具有很大难度。

还必需的是，每个核心粒子都由涂层包围，其中赋形剂粒子在涂层中是均匀分布的。如果不是这样，则对核心粒子中存在的活性剂味道的掩蔽可能是不利的。

为了确保熔融涂覆是可预测的和有效的，已经令人惊讶地发现，赋形剂和核心粒子的粒径在涂覆工艺中起到重要作用，并且在一定程度上决定得到的涂层的性质。首先，已经发现赋形剂的粒径越小，则在熔融涂覆过程中其越有效地分散在核心粒子的表面上。这导致更多的赋形剂结合到涂层中，以及赋形剂在涂层中的更好分布。其次，已经发现，如果一种或多种赋形剂的粒径分布类似于核心粒子的粒径分布，则赋形剂粒子倾向于聚集而不是分散在核心粒子的表面上。这是要避免的，以确保尽可能多的赋形剂包覆核心粒子。赋形剂粒子的聚集(有时与熔融粘合剂粒子聚集)将导致药物粒子包覆的不连续和味道掩蔽的低效率。

因此，在本发明的优选实施方案中，本发明的经过熔融涂覆的粒子的制备涉及其中控制或选择不同组分物质的粒子的尺寸的步骤。在一些实施方案中，熔融涂覆法将在每个核心粒子周围产生连续的涂层。

现有技术的熔融涂覆法未涉及对赋形剂粒子的尺寸或赋形剂粒子和药物粒子的粒径分布的任何控制。实际上，直到现在，看起来这些因素在熔融涂覆法中的重要性已经被完全忽略了。

然而，现在意识到这些因素决定涂覆的有效性，特别是在掩蔽核心粒子中的活性剂的味道方面。

在本发明的一些实施方案中，核心粒子具有10到1000μm的粒径。优选地，核心粒子的粒径为100到300μm，或200到600μm。

理想地，赋形剂的粒径应小于核心粒子的粒径。在一个实施方案中，赋形剂的粒径为核心粒子粒径的约10％或更小。尽管如前所述，但需要指出的是，已经生产了其中未进行赋形剂粒径的控制但是感官上可接受的制剂。

在本发明的理想制剂中，所有的赋形剂材料都结合在涂层中。结合在涂层中的赋形剂越多，则掩味越有效。如上所述，对赋形剂粒径的控制应该改善涂覆法的效率、帮助将赋形剂材料结合在涂层中。

涂层的厚度将根据熔融粘合剂的性质和量而定。认为涂层的厚度、熔融粘合剂的性质和量都影响味道的掩蔽和溶解。

当每个核心粒子都包括活性剂时，如上所述的有效涂覆特别重要。药物负载量比较高时就是如此，如在其中制剂包括活性剂诸如例如对乙酰氨基酚、克拉霉素和丙戊酸时。

另外，这种有效涂覆还在没有为了提供另外的味道掩蔽或改变药物释放而对核心粒子进行的预涂覆时特别重要。

可以将一定量的活性剂包括在核心或核心粒子中和/或包括在涂层或涂层材料中。在一些优选实施方案中，涂层或涂层材料基本上不含活性剂，而在其它优选实施方案中，核心基本上不含活性剂。

涂层或涂层材料可以包括水溶性的、疏水性的或亲水性的粘合剂。优选地，粘合剂在低于活性剂熔融或分解温度的温度下充分熔融或软化，用于对核心粒子进行熔融涂覆。另外，水溶性赋形剂优选在低于活性剂熔融或分解温度的温度下充分熔融或软化，用于对核心粒子进行熔融涂覆。在进一步优选的方案中，粘合剂在低于水溶性赋形剂熔融或分解温度的温度下充分熔融或软化，用于对核心粒子进行熔融涂覆。

在一些实施方案中，涂层或涂层材料基本上完全覆盖核心或核心粒子的表面。因此，制剂可以包括基本上或完全由活性剂组成的核心，所述核心由涂层包围，涂层包括单独的水溶性赋形剂、或水溶性赋形剂与水溶性粘合剂或亲水性粘合剂的组合。当在这种粒子中使用单独的水溶性赋形剂时，优选其能够在低于活性剂熔融或分解温度的温度下充分熔融或软化以对核心粒子进行熔融涂覆。当使用粘合剂时，水溶性赋形剂无须能够在低于活性剂的熔融或分解温度的温度下熔融或软化。然而，当使用这种高熔点的水溶性赋形剂时，粘合剂应该能够在低于活性剂熔融或分解温度的温度下充分熔融或软化以对核心粒子进行熔融涂覆，并且能够结合涂层中的水溶性赋形剂。

在本发明中作为熔融粘合剂的适当的材料具有40℃到150℃的熔点。在一些实施方案中，熔融粘合剂为水溶性熔融粘合剂，如糖醇，如木糖醇和赤藓醇，或聚乙二醇(PEG)如PEG4000和PEG6000、PEG8000、PEG120000和PEG20000，以及泊洛沙姆。

本发明的制剂中的一些上述组分只有在其制备时没有水存在的条件下才能被结合到制剂中。如果这些组分暴露在水下，它们将溶解并且不能以所述的熔融涂层形式结合到制剂中。这种对水敏感的组分的例子包括羟基乙酸淀粉钠和泡腾组分，其必须在没有水的情况下结合，用于在剂型的给药时起到最佳效果。

还有可能在本发明的制剂中使用疏水性的熔融粘合剂。适当的疏水性熔融粘合剂的例子包括硬脂酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯。也可将用于栓剂基质和被许可用于口服制剂的一些蜡用于本发明的制剂中。这种疏水性熔融粘合剂在给药时显然不如水溶性粘合剂那样溶解迅速。然而，这些疏水性粘合剂可以不显著影响活性剂释放的量包括在制剂中。预计疏水性熔融粘合剂对活性剂释放的影响在一定程度上根据药物的性质而定。有证据说明，对于易溶解的药物如马来酸氯苯那敏，最多20％的疏水性熔融粘合剂水平不延迟药物释放。

在替代性的实施方案中，还可以选择这种疏水性熔融粘合剂以具有释放调节作用。在这种情况下，疏水性粘合剂以较高的浓度存在，使得其影响粒子的溶解和活性剂的释放。

在本发明的制剂中包括疏水性组分具有额外的优点，在于其可以在储存时减少或甚至阻止水进入到制剂中。显而易见，制剂并且特别是水溶性赋形剂对水敏感，阻止水的进入可以显著增加这些制剂的保存期限。

除了包括活性剂之外，核心或核心粒子还可以包括一定量的水溶性赋形剂和/或附加赋形剂，它们也可是水溶性的，但是不必限定为是本发明的水溶性赋形剂。例如，核心可以包括这种附加赋形剂(如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷)和活性剂的颗粒，或可以包括涂有活性剂的附加赋形剂的粒子(如微晶纤维素球)。

在其它实施方案中，核心可以完全地由水溶性赋形剂组成。在这种实施方案中，涂层或涂层材料包括活性剂和另外量的水溶性赋形剂或粘合剂。当涂层或涂层材料包括活性剂和粘合剂时，其中还可以存在有附加的水溶性赋形剂。

优选水溶性赋形剂为糖类、糖醇、聚乙二醇(PEG)、或聚环氧乙烷，并且优选不是乳糖。优选地，本发明的制剂不含乳糖。优选的水溶性赋形剂为糖醇，其包括但不限于山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原的淀粉糖、木糖醇、还原的巴拉金糖(paratinose)、赤藓醇、及其组合。优选的糖为葡萄糖。其它适当的水溶性赋形剂包括明胶、部分水解的明胶、水解的右旋糖酐、糊精、藻酸盐、及其混合物。还适合作为水溶性赋形剂的是碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、和甘氨酸碳酸钠。其它水溶性赋形剂还包括以上讨论的水溶性组分，如甜味剂和泡腾组分。

优选结合在涂层中的熔融粘合剂的熔点等于或低于150、120、或110℃，并且优选为至少40或50℃。优选地，赋形剂在100℃左右或低于100℃熔融。在某些实施方案中，核心粒子中所包括的任何赋形剂的熔点都高于熔融粘合剂的熔点。

在本发明的某些实施方案中，熔融粘合剂可为水溶性赋形剂。

在本发明的一个实施方案中，水溶性赋形剂的溶解热等于或低于-7千卡/千克。更优选地，水溶性赋形剂的溶解热等于或低于-10、-15、-20、-25或-30千卡/千克。糖醇为具有负的溶解热的水溶性赋形剂的例子。

在另外的实施方案中，优选水溶性赋形剂在25℃下在水中的溶解度最低为20、30或40％w/w。

优选制剂通过其中活性剂不被升高到其熔点或高于其熔点、高于其软化点或高于引起其显著部分分解的温度的工艺形成。

在熔融涂覆工艺之前，可将本发明的速溶制剂的核心粒子进行预涂覆。预涂层可以在活性剂具有特别难以掩蔽的讨厌味道时、或在要改变活性剂从核心粒子的释放(如希望持续释放特性时)用于帮助掩蔽味道。

在本发明另外的实施方案中，核心或核心粒子包括另外的赋形剂，用于控制或延迟活性剂的释放。在这点上，核心或核心粒子可以包括这种另外的赋形剂的层或涂层，该层包封了包括活性剂的内核。所述另外的赋形剂可以选自本领域技术人员已知能够控制包封的活性剂的释放的那些赋形剂。这些赋形剂包括通常用于提供肠溶和持续释放涂层的那些。

前者的例子包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯，如Eudragit L 100-55或L30 D-55、和虫胶。后者的例子包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和聚甲基丙烯酸酯如Eudragit RL和RS膜-涂层系统。

在替代性的实施方案中，制剂可以提供活性剂的迅速释放。在这点上，术语“迅速释放”应该理解为是指这种制剂在标准溶解试验中在45分钟内释放它们的活性剂的至少80％。在活性剂的溶解性较差的情况中，这种制剂通常在对患者的口腔给药之后的40、30、20、15和优选10分钟内释放它们的活性剂的至少80％。在活性剂较易溶解的情况中，这种制剂通常在对患者的口腔给药之后的10、7和优选5分钟内释放它们的活性剂的至少80％。在本发明特别优选的实施方案中，活性剂从本发明的制剂溶解进入水相环境中比该活性剂未被结合在这种制剂中时更迅速。

制剂的溶解或分散可以借助于表面活性剂的使用得以改善，如十二烷基硫酸钠(Texapon K 12)、在商品名吐温(Tween)下销售的多种聚山梨酯、在商品名Brij下销售的聚羟基亚乙基脂肪酸的醚、在商品名Myrj下销售的聚羟基亚乙基脂肪酸的酯、脱氧胆酸钠、甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯(Cremophor EL)、在商品名Pluronic下销售的聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、和多种聚烷氧基亚烷基甾醇醚。

本发明的速溶制剂还可以包括淀粉，如玉米淀粉，或改性淀粉如羟基乙酸淀粉钠，或其任何比例的混合物。由于淀粉的多孔性，其可以提供增加的唾液分泌。增加的唾液分泌有利于制剂在口服给药时的迅速溶解或分散。

当制剂中存在淀粉时，制剂可以另外包括淀粉降解酶，其在溶解或分散方面与淀粉具有协同作用。酶在接触水溶液时引发淀粉转化为单糖和多糖，它们迅速溶于水相环境中并且进一步有助于改善多粒子制剂的味道和增加唾液分泌。

酶可以根据对淀粉的降解作用以及随时间的稳定性(即在速溶多粒子制剂的保存期限过程中)进行选择。有利地，酶选自淀粉降解酶，包括α-淀粉酶、β-淀粉酶、淀粉葡萄糖苷酶、脱支酶、和葡萄糖-果糖异构酶。在某些实施方案中，酶可为淀粉葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的等量混合物。

在某些实施方案中，本发明的药物制剂通过包括将水溶性赋形剂和活性剂熔融造粒以形成均一混合物的方法制备。在替代性的实施方案中，该方法包括将水溶性赋形剂熔融涂覆到活性剂上，活性剂可任选用可药用赋形剂进行预造粒。在这种方法中，优选水溶性赋形剂为水溶性的醇如木糖醇。

熔融造粒和熔融涂覆法为本发明的特别优选的方法，因为它们无需使用水性流体作为加工助剂。这产生可用于多种活性剂的方法，包括在接触水时容易降解的那些试剂。因此，这些方法提供了优于依靠水作为加工助剂生产速溶系统的许多现有技术方法的优点。这些现有技术的方法不适合遇水不稳定的药物，因为这种方法在生产工艺过程中和由于最终产品中的残留水分而在储存过程中导致药物的降解。

在某些实施方案中，本发明的制剂可以通过从包括活性剂和水溶性赋形剂的组合物升华溶剂并将升华后的组合物缩小为粒子制备。

在这种实施方案中，组合物可以另外包括选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或其组合的赋形剂。优选升华通过冷冻干燥进行，并且溶剂可为水性溶剂或包括水性溶剂和乙醇的共溶剂。在这种制剂中也可以包括表面活性剂。

在某些实施方案中，本发明的速溶制剂可以通过包括以下步骤的方法制备：制备包括活性剂，水溶性赋形剂和溶剂的混合物，将混合物冷冻，将冷冻的混合物在高于混合物的塌陷温度下真空干燥以形成部分塌陷的基质网络，和将升华后的组合物缩小为粒子。优选地，混合物包括活性剂、胶类、碳水化合物基质、和溶剂，其中胶类选自阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、及其混合物，碳水化合物选自甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精、淀粉糖浆干粉、及其混合物。

在某些实施方案中，本发明的速溶制剂可以通过包括以下步骤的方法制备：制备包括活性剂、水溶性赋形剂和琼脂水溶液的混合物，将混合物固化为胶状物形式，将胶状物干燥，并将干燥的组合物缩小为粒子。干燥可通过减压干燥、通风干燥、或冷冻干燥进行。

在某些实施方案中，本发明的速溶制剂可以通过包括以下步骤的方法制备：将活性剂与糖类进行熔融纺丝以形成纺丝纤维，和将纺丝纤维缩小为粒子。糖类可为蔗糖或葡萄糖。

为了实现本发明的速溶多粒子制剂所需的粒径下限，可使用空气射流筛分除去细粒子。在具体的实施方案中，本发明涉及制备胃肠道沉积用多粒子药物制剂的方法，其包括制备包括核心的非压缩的自由流动的多个粒子，核心包括药物和如本文公开的可药用赋形剂，并且将粒子进行空气射流过筛，用于将从细粒子分离出核心；然后用本文中公开的功能性涂层对核心进行外包覆。

本发明还涉及使用这些方法得到的组合物。

对于本发明的目的，术语“装置”是指能够递送单位剂量的药物的设备。

术语“系统”是指与具有本文公开的技术规格(如药物粒径、赋形剂类型等)的速溶多粒子制剂组合的药物递送装置。

术语“控制集合(discreet collection)”是指具有最小量颗粒物质分散在周围环境中(如，作为云状物或雾)的多粒子的非压缩的自由流动的单位。

术语“药物”是指一旦在胃肠道沉积时能够为患者提供治疗作用的任何药剂。这包括设计吸收用于全身效果(不考虑它们实际的生物利用度)的所有药物以及设计用于在内脏和/或口腔中产生局部作用的药物，例如制霉菌素、抗生素或局部麻醉剂。

术语“粒径”是指粒子的直径。

术语“沉积”是指单位剂量在预定的吸收和/或作用部位的沉积。例如，胃-肠沉积是指单位剂量在胃肠系统中的预定的沉积，用于例如吸收以产生全身效果或发挥局部作用。肺沉积是指预定的药物在肺中的沉积以便提供药学效果，而不考虑单位剂量是否可以在肺沉积之前进入口腔。

术语“分配”在与本发明的装置和系统结合使用时，是指该装置或系统在体外递送单位剂量，用于随后对哺乳动物给药。例如，该装置或系统可以将单位剂量分配在食品、液体、汤匙、或另外的中间容器中。

术语“给药”在与本发明的装置和系统结合使用时，是指该装置或系统在体内单位剂量，即，直接递送到哺乳动物的胃肠道中。

术语“递送”是指包括所有的体外和体内递送，即，分别为分配和给药。

术语“患者”是指需要治疗剂的人类以及其它哺乳动物如家养宠物或家畜。该术语还指需要或接受预防性治疗的人类或哺乳动物。

术语“速溶”是指在没有共同给药流体的情况下制剂在给药之后的1分钟内溶解或分散在患者的口中。优选地，制剂在没有共同给药流体的情况下在给药之后的30秒、或15秒内溶解或分散在患者口中。

术语“分散”是指给药的制剂在口腔中水合并且制剂的粒子悬浮在唾液中，使得多粒子制剂被润湿并且容易吞咽。

在某些实施方案中，粒子的粒径为使得不能将有效剂量递送到人类患者的下肺中。这应该理解为是指实际上小部分的药物(而不是有效产生治疗作用的量)可被无意地递送到患者的肺中。

此外，本发明不限于只用于人类的治疗。本发明也可用于将药物剂量递送到其它哺乳动物中。

在本说明书中，多次提到了活性剂或水溶性赋形剂分解的温度。这个温度应该理解为是在该温度和超过该温度，如果保持用于要通过熔融造粒加工的活性剂或赋形剂足够的时间，则活性剂或赋形剂将以显著的程度分解。

如上所简要讨论的，先前用于掩蔽速溶制剂中活性剂的味道的努力通常不能完全地掩蔽味道。这部分是由于制剂的味道特性(flavourprofile)。速溶制剂通常设计用于允许制剂速溶，引起活性剂的释放。一旦接触患者口中的唾液，制剂立即开始溶解并且颗粒状制剂溶解以形成可舒适进行吞咽的糊浆样分散体。

除非核心粒子用延迟活性剂的任何释放直到制剂已被吞咽之后的涂层进行涂覆，否则活性剂可被患者的味觉感受器察觉到。在给药制剂之后的短暂时间(在该时间期间活性剂仍然使被包覆着的)之后，活性剂的味道强度迅速达到最大并且在几秒内其强度下降。然而在活性剂味道强度达到最大之后，味道没有消失。相反地，味道强度进入平稳状态，并且其实际上在相当长的时间内维持在降低的水平上。这就是“余味”。

相比之下，在过去简单地将调味剂加入到速溶制剂中表现出超过活性剂强度的味道强度峰。然而，调味剂的味道强度比活性剂的味道强度更迅速地下降，使得调味料的味道强度在达到最大之后不久就降低到活性剂的味道强度以下，从而使掩蔽失败，患者可以感受到活性剂的味道。

将核心粒子进行包覆使得活性剂的释放被推迟，可以造成活性剂的味道强度降低，使得调味剂的强度自始至终超过活性剂的强度，患者不能感受到活性剂的味道。然而，如前面说明的，这种方法对活性剂的释放具有不利影响并且产生令人不快的沙砾口感。

因此，本发明的另一个目的是提供其中调味强度基本上总是超过活性剂的味道强度而且不影响制剂的溶解特性的制剂。具体地，味道掩蔽不引起溶解的显著变慢。

这个目的通过采用一种或多种的以下的味道掩蔽方法而实现。显而易见，这些味道掩蔽方法已被设计为与制备本发明的速溶制剂的优选方法相容。

首先，速溶制剂的味道掩蔽可通过向制剂中加入低粘度的聚合物得以增强。已经发现这些聚合物改变速溶制剂的口感和余味。低粘度聚合物似乎是通过在口腔的味觉感受器和药物部分之间形成物理屏障而减少药物余味。为了发挥对余味的作用，这些低粘度聚合物应该结合在涂层中。

低粘度麦芽糖糊精可这样使用，用于改变口感和掩蔽活性剂的任何余味。超过某一浓度，麦芽糖糊精的包含可延迟药物释放，因此也可将其作为药物释放调节剂。也就是说，麦芽糖糊精通常以不影响药物释放的浓度使用。

适当的低粘度聚合物的另一个例子为低粘度等级的羟基乙酸淀粉钠，其表现出与麦芽糖糊精相同的对口感和余味的作用，但是已经表明其分散更迅速。羟基乙酸淀粉钠用作超级崩解剂，并且已知将其结合在通过直接压片形成的片剂中。然而，羟基乙酸淀粉钠以前没有被包括在速溶制剂中并且以前未认识到其具有的味道掩蔽和口感性质。另外已经发现，在包括布洛芬的速溶制剂中包含高浓度的羟基乙酸淀粉钠实际上减少了这种活性剂的高度不合需要的“后灼烧(afterburn)”，虽然这可能是以口感为代价。然而，如果可以有效地掩蔽布洛芬的讨厌味道，这种口感的损失是可接受的。

根据本发明的一些实施方案，羟基乙酸淀粉钠可以被包括在制剂的非活性核心中，用于帮助制剂在给药时的分散。

可以包括在速溶制剂中用于增强味道掩蔽和口感的其它低粘度聚合物包括藻酸盐和黄原胶。

活性剂的进一步的味道掩蔽可以通过在速溶制剂中包括泡腾剂而实现。当制剂包括可溶性酸源和碱金属碳酸盐或碳酸盐源时，这些物质在溶解时(即，在给药制剂时)相互作用，产生二氧化碳。已经发现二氧化碳有助于制剂的分散并且还改善了口感。而且，二氧化碳还可以有助于活性剂的味道掩蔽。

有多种材料可用作形成二氧化碳的泡腾材料。碳酸盐源可以选自干固体形式的碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁和倍半碳酸钠、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、和无定形碳酸钙。弱酸可以包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸，其酸酐，其酸性盐(acid salt)，及其组合。

除了产生二氧化碳的作用之外，弱酸还起到唾液刺激物的作用。增加的唾液水平帮助多粒子制剂的溶解和/或分散。

用于掩蔽讨厌味道的常规方法涉及使用调味剂和甜味剂。这些也可结合在本发明的制剂中。

在本发明的一些实施方案中，制剂包括一种或多种甜味剂，如水溶性人工甜味剂，其包括但不限于可溶性糖精盐如糖精钠盐或钙盐、环己氨磺酸盐、乙酰舒泛钾(acesulfam-K)、游离酸形式的糖精、及其混合物。甜味剂还可以包括二肽基甜味剂，如L-天冬氨酰基L-苯丙氨酸甲酯。甜味剂的使用需要平衡甜味的强度与其掩蔽任何来自活性剂的讨厌味道的能力。

特别优选的甜味剂为乙酰舒泛钾(在本文中还描述为乙酰舒泛K)、天冬甜素、三氯蔗糖和糖精钠、及其组合。本发明的具体实施方案中，使用乙酰舒泛钾和天冬甜素的混合物，并且这些甜味剂的50∶50比例被认为是特别有效的。

糖醇或多元醇也可在本发明的制剂中用作甜味剂。多元醇，如非营养性甜味剂，为不生龋齿的，其通常在“无糖”产品中使用。一些糖醇还具有负的溶解热，这在本发明的制剂中是有吸引力的性质。这些甜味剂具有的冷却效应被认为进一步减少对活性剂味道的感知。

可用于本发明的制剂中的多元醇的例子包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和麦芽糖醇。冷却程度根据不同标准而变化，如溶解热、溶解度和粒径。粒子越细，则其越迅速地溶在溶液中，因此，冷却感越大。赤藓醇具有最大的负的溶解热，木糖醇第二大。

制剂的水溶性赋形剂可为糖醇，其包括但不限于山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原的淀粉糖类、木糖醇、还原的巴拉金糖、赤藓醇、及其组合。其它适当的水溶性赋形剂包括明胶、部分水解的明胶、水解的右旋糖酐、糊精、藻酸盐、及其混合物。

根据本发明另外的实施方案，在速溶制剂中包括调味剂，用于使产品更适口和用于屏蔽来自活性剂的任何讨厌味道。

在制剂中可使用多种调味剂。可通过不同的方法包含这些试剂。例如，调味剂可作为细的喷雾干燥物质存在或作为更大的被包封的调味粒子存在。可在熔融涂覆阶段将调味剂与所有其它赋形剂加入到制剂中。然而，由于调味材料的易挥发性质，已经在长时间暴露于高温下时检测到味道特性的改变。

为了避免味道的改变，在本发明的一个实施方案中，只在制剂几乎完全冷却时才加入经过喷雾干燥的调味剂，但是优选在其仍有“粘性”时加入。

或者，可将经过喷雾干燥的调味材料简单地与冷却的制剂干法混和。在使用这种干法混合时，存在发生调味粒子与制剂分离的危险。这明显地导致调味和掩味的可变性。

当将调味剂进行包封时，也可将这些更大的粒子与制剂干法混和。由于这些调味粒子与喷雾干燥粒子相比具有更大尺寸，不太可能如同包封的调味粒子与活性药物核心具有约相同的大小那样发生分离。

在另一个方面中，本发明提供本发明第一或第二方面的药物制剂、或通过本发明第三方面的方法制备的药物制剂在制备药物中的应用，所述药物用于治疗人类或动物患者，其中将制剂直接地和以未包封的形式对患者的口腔给药。本发明还提供治疗人类或动物患者的方法，其中将本发明第一或第二方面的制剂、或根据本发明的第三方面的方法制备的制剂以未包封的形式直接给药到患者的口腔中。

本发明的第一方面或第二方面的制剂还有可能包括具有与上述那些性质不同性质的另外的粒子。例如，另外的粒子可不包括任何活性剂。

优选地，本发明的速溶多粒子制剂可分为重量均一性在片剂或胶囊的重量均一性的可接受范围之内的单位剂量(如借助于多单位剂量给药装置)。关于重量均一性的详细讨论可以在USP/NF 23/18第905部分中找到，其被全文并入本文作为参考。

本发明还提供制备本文中公开的速溶多粒子剂型和系统的方法。本发明另外提供不使用水性流体作为加工助剂来制备速溶多粒子剂型的方法。

本发明另外提供制备包括本发明的速溶多粒子剂型的多单位递送系统的方法。

本发明另外提供给药活性剂的方法，其包括给药速溶多粒子剂型。

本发明另外提供给药活性剂的方法，其包括通过使用多单位递送系统给药速溶多粒子剂型。

在某些实施方案中，本发明涉及胃肠道沉积用药物制剂，其包括非压缩的自由流动的多个粒子，所述粒子包括活性剂和水溶性赋形剂，粒子的平均直径大于10μm到约1mm，粒子包括至少约50％的药物并且制剂在没有共同给药流体的情况下在给药后1分钟内在患者的口中溶解。

在某些实施方案中，本发明涉及使用胃肠道沉积用活性剂治疗患者的方法，其包括给药包括非压缩的自由流动的多个粒子的制剂，所述粒子包括活性剂和水溶性的赋形剂，粒子的平均直径大于10μm到约1mm，并且制剂在没有共同给药流体的情况下在给药后1分钟内在患者的口中溶解。

在某些实施方案中，本发明涉及用于递送胃肠道沉积用药物的药物递送系统。该系统包括多单位剂量给药装置，该装置包括外壳和致动器，该装置包含多个剂量的速溶多粒子制剂，装置在致动时递送单位剂量的胃肠道沉积用速溶多粒子，多粒子的平均粒径大于10μm并且优选小于约1mm，使得多粒子的肺沉积最小化和使得有效剂量的药物不能递送到人类患者的下肺中。所述药物递送系统可用于将单位剂量的速溶多粒子给药到患者的口腔中(体内)或将单位剂量分配在中间容器(体外)中，以用于随后的胃肠道沉积。用于口服粉末的口服药物递送系统和装置在WO 01/64182中公开，其被全文并入本文作为参考。

在某些实施方案中，本发明提供治疗需要多剂量的胃肠道沉积用药物的患者的方法，其包括制备速溶多粒子，使得药物粒子在被置于口腔中时不以任何显著的量沉积到肺中并且在给药之后1分钟内在口腔中溶解或分散，将多个单位剂量的速溶多粒子置于装置中，该装置计量单一单位剂量用于递送；和或者(a)将单位剂量给药到患者的口腔中或者(b)将单位剂量分配在中间容器中，并随后将单位剂量给药到患者的口腔中。

在某些实施方案中，本发明的粒子包括至少约50％的药物、至少约60％的药物、至少约70％的药物、至少约80％的药物、或至少约90％的药物。在其它实施方案中，本发明的粒子携带最多50％、20％、10％或5％的低剂量的药物或活性剂。在某些实施方案中，本发明提供用于递送药物的方法，其包括通过使用多单位剂量给药装置递送包括药物粒子的速溶多粒子，所述装置包括外壳和致动器，装置在致动时递送单位剂量的速溶多粒子，和在此之后在适当的剂量给药间隔再次使用所述装置用于递送另外的单位剂量的速溶多粒子。

在本发明的优选实施方案中，单位剂量包括速溶多粒子的控制集合。对于本发明的目的，“控制集合”是指速溶多粒子为未压缩的自由流动的单位的形式，而不是分散为云状或雾状，其有效地使活性剂到达患者肺内的吸入最小化。单位剂量可以包括约0.01mg到约1.5g的活性剂。例如，活性剂的剂量可为约1mg到约100mg，或约10mg到约50mg。自然地，本发明的制剂可以包括两种或多种活性剂的组合。例如，可以在制剂中包括对乙酰氨基酚和phenyleperine的组合。

在本发明的某些实施方案中，速溶多粒子的平均直径的大小为使得它们被吸入到下肺中的能力最小化。通常，药物粒子(或聚集体)的平均粒径大于10μm，优选大于约50μm、或大于约75μm。在本发明的某些实施方案中，药物粒子的平均粒径范围为约100μm到约1mm，优选约50μm到约500μm。在优选实施方案中，大于80％的粒子具有上述公开的直径(不是平均直径)，如80％的药物粒子具有大于10μm的直径，或约100μm到约1mm的直径。在其它实施方案中，大于约90％的粒子具有上述公开的直径。

在本发明的某些实施方案中，速溶多粒子的平均直径的变化不大于约20％，优选不大于约15％，最优选不大于约10％。

在本发明的某些实施方案中，多个剂量的速溶制剂包含在储器中。储器可以包含一定量的多粒子以提供任意数目的单位剂量，如约2个剂量到约400个剂量。为了便于患者顺从，储器具有足够的量以提供如天、月、或年的剂量，如30个或365个剂量分别用于每天一次剂量持续给用一个月或一年。

为了有助于患者的顺从性，本发明的某些实施方案包括计数器或指示器，用于显示系统中保留的剂量数或已启动的剂量数。

在本发明的某些实施方案中，在致动之前将单位剂量分别进行计量，如，以胶囊或泡罩的形式，或优选以药囊的形式，其中每个药囊包含一个单独的单位剂量。系统能够包含任意多的预先定量的单位剂量，如约2个到约400个药囊。

通常，在本领域中已知干粉吸入或吹入制剂必须由直径大小为约2μm的粒子组成，以便粒子在被吸入时到达肺的外周或“深处”，包括肺泡。直径大于10μm的粒子在被吸入时不能到达肺的深处，因为它们被收集在人的咽喉背部和上呼吸道上。因此，已知的粉末递送系统使用小于10μm的粒径配制，以便粒子到达预定作用位置，肺系统。

因为本发明的速溶多粒子不用于压缩，因此可确定活性剂的高负载制剂。这是由于在本发明的制剂中无须包括在现有技术的速溶片剂中必须包括的赋形剂(如，为了提供制片用主体(bulk)的填料和用于提供片剂在给药时崩解的崩解剂)，或者可以较低的程度包括。由于速溶制剂可具有较少的赋形剂和较高的药物负载，所以得到的单位剂量更小，其缩短制剂在口服递送时溶解或分散所需的时间。

本发明的制剂还可以包括另外的药学赋形剂，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、阿拉伯胶、或其组合。

湿度的作用可以对粒子的流动性有消极的影响(如，由于粘结性)。这在涉及设计为吸水的速溶多粒子的本发明中特别成为问题。因此，在优选实施方案中，在装置致动之前预先计量单位剂量的速溶多粒子。与使制剂包含在多剂量储器中相比，这减少了单位剂量的污染。优选地，预先计量的单位剂量包含在药囊中，其使湿度和水分对制剂的影响最小化。

可用于本发明中的适于在储器中包含制剂或作为预先计量的单位剂量的其它多单位口服剂量给药装置在WO 01/64182中公开，其被并入本文作为参考。

适用于本发明的药物类别包括抗酸药、抗炎物质、抗生素、冠状动脉扩张药、脑血管扩张药、周围血管扩张药、抗感染药、精神药物、抗躁狂药、兴奋药、抗组胺药、泻药、解充血药、维生素、胃肠镇静剂、止泻制剂、抗绞痛药、血管扩张药、抗心律不齐药、抗高血压药、血管收缩药和偏头痛治疗药、抗凝血药和抗血栓形成的药物、止痛药、解热药、安眠药、镇静剂、镇吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药物、升血糖和降血糖药、甲状腺剂和抗甲状腺制剂、利尿药、抗痉挛药、子宫松弛药、矿物质和营养添加剂、抗肥胖药、同化激素类药物、红血球生成药物、抗哮喘药、支气管扩张药、祛痰药、止咳药、粘液溶解药、影响钙化和骨更新的药物、和抗尿酸血症(anti-uricemic)药物。

具体的药物包括胃肠镇静剂如甲氧氯普胺和溴丙胺太林；抗酸药如三硅酸铝、氢氧化铝、雷尼替丁和西咪替丁；抗炎药物如保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、地塞米松、泼尼松、和氢化泼尼松；抗生素如克拉霉素、阿莫西林、红霉素、氨苄青霉素、青霉素，头孢菌素如头孢氨苄，及其可药用盐和衍生物；冠状动脉血管扩张药药物如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、和季戊四醇四硝酸酯；外周血管和脑血管扩张药如soloctidilum、长春胺、草酸萘呋胺、甲磺酸双氢麦角碱(co-dergocrine mesylate)、环扁桃酯、罂粟碱和烟酸；抗感染物质如红霉素硬脂酸酯、头孢氨苄、萘啶酸、盐酸四环素、氨苄青霉素、氟氯青霉素钠、examine mandelate和examine hippurate；神经安定药如氟西泮、地西泮、替马西泮、amitryptyline、多塞平、碳酸锂、硫酸锂、氯丙嗪、硫利哒嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、piperothiazine、氟哌啶醇、盐酸马普替林、丙咪嗪、和去甲丙咪嗪；中枢神经兴奋药如哌甲酯、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、硫酸苯丙胺和盐酸苯丙胺；抗组胺药物如苯海拉明、双苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏；止泻药物如比沙可啶和氢氧化镁；泻药，多库酯钠；营养增补剂如抗坏血酸、维生素E、维生素B1和维生素B6；抗痉挛药物如双环维林和地芬诺酯；影响心律的药物如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普鲁卡因胺、丙吡胺、托西酰溴苄铵、硫酸奎尼丁和葡糖酸奎尼定；用于治疗高血压的药物如盐酸普萘洛尔、胍乙啶单硫酸盐、甲基多巴、盐酸氧烯洛尔、卡托普利和肼屈嗪；用于治疗偏头痛的药物如麦角胺；影响血液凝结性的药物如6-氨基已酸和硫酸鱼精蛋白；止痛药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚、磷酸可待因、硫酸可待因、羟可酮、酒石酸双氢可待因、氧可二酮(oxycodeinone)、吗啡、海洛因、纳布啡、酒石酸布托啡诺、盐酸镇痛新、环佐辛(cyclazacine)、哌替啶、丁丙诺啡、东莨菪碱和甲芬那酸；抗癫痫药物如苯妥英钠和丙戊酸钠；神经肌肉药物如丹曲林钠；用于治疗糖尿病的物质如甲苯磺丁脲、disbenaseglucagon和胰岛素；用于治疗甲状腺功能障碍的药物如三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素和丙硫氧嘧啶；利尿药物如呋喃苯胺酸、氯噻酮、双氢氯噻嗪、螺内酯和氨苯蝶啶；子宫松弛药物，利托君；食欲抑制剂如盐酸芬氟拉明、芬特明和盐酸安非泼拉酮(diethylproprion)；抗喘药物和支气管扩张药物如氨茶碱、茶碱、沙丁胺醇、硫酸奥西那林和硫酸特布他林；化痰药物如愈创甘油醚；止咳药如右美沙芬和那可汀；粘液溶解药物如羧甲司坦；抗腐败药物如西吡氯铵、短杆菌素和氯苯胍亭；解充血药如苯丙醇胺和伪麻黄碱；安眠药如氯醛比林和硝西泮；止恶心药如茶异丙嗪；造血药物如硫酸亚铁、叶酸和葡萄糖酸钙；促尿酸排泄药如苯磺唑酮、别嘌醇和丙磺舒；和影响钙化的药物如双膦酸盐类如依替膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐(residronate)、teludronate、氯膦酸盐和阿仑膦酸盐。

特别优选的活性剂为对乙酰氨基酚(扑热息痛)。其它优选的活性剂为NSAIDS，如布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸及其可药用盐。

然而，在某些其它实施方案中，本发明的制剂不包括任何非甾体抗炎药(NSAID)。

单位剂量大小取决于提供预定的治疗效果所需的药物的量和必要的任何可药用赋形剂的量。通常，约0.01mg到约1.5g的单位剂量足够包含要递送的治疗有效量的药物，然而，这个范围不是限制性的，其可以更小或者更大，根据药物和必要的赋形剂的量而定。

以下实施例用于说明本发明，但是不应在任何方面理解为限制性的。

实施例1

使用木糖醇进行熔融涂覆是本发明的优选实施方案，因为其提供连续的涂层，因此可有效用于掩味。然而，熔融涂覆木糖醇所需的高温可能对用于制剂中的一些其它赋形剂是不利的。例如，麦芽糖糊精显而易见可用于速溶制剂，但是在较高的温度时观察到炭化。

在该第一实施例中，熔融涂覆法分为两个阶段。首先，将木糖醇在需要的高温下进行熔融涂覆。在第二个熔融涂覆阶段，将其余的赋形剂材料连同PEG6000加入。这使得可形成连续的木糖醇涂层而热敏感的材料不会暴露于可能的破坏性温度下。这种两阶段的熔融涂覆法以前没有公开过。

这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		对乙酰氨基酚	75.55
PEG6000粉末	5.00
		木糖醇	12.00
羟基乙酸淀粉钠	2.00
		碳酸氢钠	0.95
柠檬酸一水化物	1.50
		天冬甜素	1.50
乙酰舒泛K	1.50

方法

将颗粒状对乙酰氨基酚和12％的木糖醇精确地称重在玻璃瓶中并使用反转低剪切搅拌机在42rpm混合30分钟。将共混物转移到维持在95℃的夹套式容器中。使用高架混合器将共混物以足够保持整个粉末层移动的叶轮速度(即222rpm)混合，其持续时间足以使得熔融粘合剂在整个粉末层中均匀地分布。然后将温度降低到60℃并向共混物中加入PEG6000粉末、羟基乙酸淀粉钠、碳酸氢钠、柠檬酸一水化物、天冬甜素细粒和乙酰舒泛钾。增加叶轮速度以提供粉末床的连续移动(即250rpm)。一旦完成熔融粘合剂的分布，将制剂冷却，然后使用710微米筛过筛以除去任何大的聚集体。

结果

与以下讨论的实施例2相比，本制剂表现出改善的掩味。这被认为是由于在药物晶体周围形成木糖醇的连续涂层。另外，在第二熔融涂覆阶段加入其它赋形剂使得可使用在木糖醇熔点或熔点附近的温度经历降解的材料。

实施例2

这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		对乙酰氨基酚	73.55
木糖醇	12.00
		PEG6000粉末	7.00
羟基乙酸淀粉钠	2.00
		碳酸氢钠	0.95
柠檬酸一水化物	1.50
		乙酰舒泛K	1.50
天冬甜素	1.50

方法

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入颗粒状对乙酰氨基酚、木糖醇、羟基乙酸淀粉钠、甘氨酸碳酸钠、柠檬酸一水化物、天冬甜素细粒和乙酰舒泛钾。将该物质另外混合10分钟，然后加入PEG6000。选择50rpm的混合器速度和50rpm的切碎机速度以使粘合剂分布在整个物质中。混合在高温下继续进行约5分钟，然后将辊筒冷却10分钟到25℃。

结果

得到的制剂表现出较差的粉末流动，并且具有在静置时结块的倾向。这种较差的粉末流动被认为是暴露的涂覆有PEG6000的表面的结果，其在本质上是“粘性”的。发现向这些制剂中加入任何细粒材料都表现出改善流动性，大概是通过覆盖这些暴露的“粘性”区域的结果。一旦这些领域被覆盖，继续加入细粒材料可以最终导致流动性降低，如加入细粒时通常见到的那样。使用的细粒材料为10％的甘露糖醇35或滑石，其降低材料的粘结性并且产生具有改善的粉末流动性的制剂。

制剂质量(g)	甘露糖醇35质量(g)	甘露糖醇(％w/w)	Flodex孔径
				50.00	0.00	0.00	34+
50.00	1.00	1.96	34+
				50.00	2.50	4.76	28
50.00	5.00	9.09	22
				50.00	7.50	13.04	22

制剂质量(g)	滑石质量(g)	滑石(％w/w)	Flodex孔径
				50.00	0.00	0.00	34+
50.00	1.00	1.96	32
				50.00	1.50	4.76	30
50.00	2.50	9.09	26
				50.00	5.00	13.04	18
50.00	7.50	13.04	16

实施例3

以下方法详述将经过喷雾干燥和包封的调味剂结合到制剂中的尝试。

这个实施例中使用以下材料。

结合顺序	材料	组成％
			A	对乙酰氨基酚	71.4
A	赤藓醇	10.0
			B	PEG6000粉末	7.0
A	羟基乙酸淀粉钠	2.0
			A	甘氨酸碳酸钠	1.2
A	柠檬酸一水化物	1.5
			A	乙酰舒泛K	1.0
A	天冬甜素细粒	1.0
			C	甜味增强剂SD调味料	1.0
D	甜味增强剂包封调味料	1.4
			C	草莓味SD调味料	1.2
D	香草味包封调味料	1.3

方法

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入除PEG6000之外的所有材料。将该材料在高温混合10分钟以进行热平衡，然后加入PEG6000。选择50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度以使粘合剂分布在整个材料中。混合在高温继续约15分钟，然后将辊筒冷却15分钟到25℃。

结果

得到的制剂表现出令人愉快的味道、良好的口感和细微的苦味余味，其是由于调味料的热降解。发现如果在加入“B”组分之前将“A”组分在55℃混合并平衡10分钟，则可以实现更好的感官特性。将制剂在50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度进行加工，用于使粘合剂分布在整个制剂中。混合在高温继续进行约15分钟，然后将辊筒冷却到25℃，这时加入“C”组分并且继续另外混合15分钟。然后加入“D”组分并且继续另外混合5分钟。通过这种方法加入调味料避免调味剂的热降解，从而提高制剂的掩味性质。

通过这种方法加入调味料优于材料的简单的干法混合，因为结合在熔融涂层中降低分离的可能性。

实施例4

实施例1-3的制剂的特征在于具有可接受的最初味道，但是可能具有起因于药物的较差余味。因此寻找具有良好余味的制剂。在本实施例中选择的克服制剂中较差余味的策略是降低活性剂的味道，使得其更好地被调味剂掩蔽。这通过用瞬时释放涂层预先涂覆活性剂得以实现。该瞬时释放涂层只应当在制剂处于口腔中时延迟药物的释放，并且优选不赋予制剂以沙砾的感觉。

这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		经过喷雾涂覆的对乙酰氨基酚	73.55
木糖醇	12.00
		PEG6000粉末	7.00
羟基乙酸淀粉钠	2.00
		碳酸氢钠	0.95
柠檬酸一水化物	1.50
		乙酰舒泛K	1.50
天冬甜素	1.50

方法

步骤1：粒状对乙酰氨基酚的预涂覆

制备15％ w/w的PVA基水分散体并使用实验室级流化床式干燥机将其施用于粒状对乙酰氨基酚到相当于15％的重量增加的涂覆水平。将涂覆模块在6.0m³/Hr的标称气流下在70℃预热15分钟。将对乙酰氨基酚装载到涂覆模块内并加热以达到33-37℃的产品温度，并对材料进行流化。在1.5-2.0bar的雾化压力下施加分散体。在已经施加涂层之后，停止泵送和雾化空气并将喷雾的产品干燥。然后将入口气温降低到25℃并停止干燥操作。

步骤2：熔融造粒

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入经过涂覆的对乙酰氨基酚(在阶段1制备的)、木糖醇、羟基乙酸淀粉钠、甘氨酸碳酸钠、柠檬酸一水化物、天冬甜素细粒和乙酰舒泛钾。将该材料另外混合10分钟，然后加入PEG6000。选择50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度以使粘合剂分布在整个材料中。混合在高温继续约5分钟，然后将辊筒冷却10分钟到25℃。

结果

发现预涂覆对乙酰氨基酚产生具有改善的感官性质的制剂，也就是说，制剂表现出显著降低的余味。溶解研究证实，这种材料与实施例2的未涂覆的对乙酰氨基酚制剂的释放特性之间没有明显的差异。

实施例5

这个实施例为实施例4的延伸，其研究了在施用于粒状对乙酰氨基酚的瞬时释放涂层中包括木糖醇的作用。已知木糖醇同时起到掩味剂和造孔剂的作用，在预涂层中结合木糖醇意在改善制剂的分散性，并同时保持实施例4的制剂表现出来的余味的掩蔽。

这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		经过喷雾涂覆的对乙酰氨基酚	73.55
木糖醇	12.00
		PEG6000粉末	7.00
羟基乙酸淀粉钠	2.00
		碳酸氢钠	0.95
柠檬酸一水化物	1.50
		乙酰舒泛K	1.50
天冬甜素	1.50

方法

步骤1：粒状对乙酰氨基酚的预涂覆

使用专有的HPMC基聚合物系统(90％ Opadry II HighPerformance[Colorcon]和10％木糖醇作为总固体)制备15％ w/w水分散体，使用实验室级流化床式干燥机将其施用于粒状对乙酰氨基酚到15％的重量增加的涂覆水平。将涂覆模块在6.0m³/Hr的标称气流下在70℃预热15分钟。将对乙酰氨基酚装载到涂覆模块并加热以实现33-37℃的产品温度，并对材料进行流化。在1.5-2.0bar的雾化压力下施加分散体。在已经施用涂层之后，停止泵送和雾化空气并将喷雾的产品干燥。然后将入口气温降低到25℃并且停止干燥操作。

步骤2：熔融造粒

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入经过涂覆的对乙酰氨基酚(在阶段1制备的)、木糖醇、羟基乙酸淀粉钠、甘氨酸碳酸钠、柠檬酸一水化物、天冬甜素细粒和乙酰舒泛钾。将该材料另外混合10分钟，然后加入PEG6000。选择50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度以使粘合剂分布在整个材料中。混合在高温继续约5分钟，然后将辊筒冷却10分钟到25℃。

结果

发现预涂覆的对乙酰氨基酚产生具有改善的感官性质的制剂，也就是说，制剂表现出显著降低的余味并且包含木糖醇作为造孔剂(其使涂层可更迅速地分散)改善了口感。溶解研究证实，这种材料与实施例2的未涂覆的对乙酰氨基酚制剂的释放特性之间没有明显的差异。

实施例6

在这个实施例中，使用替代性策略克服实施例1-3的制剂中的较差余味。不是通过预涂层(如实施例4和5中说明的)降低余味的强度，该方法是要延长由调味剂提供的调味料味道的强度。在这个实施例中，尝试了通过喷雾涂覆延长调味剂的味道特性。

这个实施例中使用以下材料。

结合顺序	材料	组成％
			A	对乙酰氨基酚	71.4
A	木糖醇	10.0
			B	PEG6000粉末	7.0
A	羟基乙酸淀粉钠	2.0
			A	甘氨酸碳酸钠	1.2
A	柠檬酸一水化物	1.5
			A	乙酰舒泛K	1.0
A	天冬甜素细粒	1.0
			C	甜味增强剂SD调味料	1.0
D	甜味增强剂包封的调味料	1.4
			C	草莓味SD调味料	1.2
D	喷雾涂层的香草味包封调味料	1.3

方法

步骤1：包封的调味料的喷雾涂覆

制备15％ w/w的HPMC基水分散体并使用实验室级流化床式干燥机将其施用于香草味包封的调味料到相当于15％的重量增加的涂覆水平。将涂层模块在6.0m³/Hr的标称气流下在70℃预热15分钟。将香草味包封的调味料装载到涂覆模块内并加热以实现33-37℃的产品温度，并对材料进行流化。在1.5-2.0bar的雾化压力下施加分散体。在已经施用涂层之后，停止泵送和雾化空气并将喷雾的产品干燥。然后将入口气温降低到25℃并停止干燥操作。

步骤2：熔融造粒

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入“A”组分，将其在55℃混合并且平衡10分钟，然后加入“B”组分。将制剂在50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度加工，用于使粘合剂分布在整个材料中。混合在高温继续约15分钟，然后将辊筒冷却到25℃，这时加入“C”组分并且继续另外混合5分钟。

结果

这个制剂表现出比实施例3的制剂持续更久的味道特性。结果，这个制剂具有更令人满意的余味。

实施例7

这个实施例研究改善实施例2中生产的制剂的流动性的替代性方法。不是通过向制剂中加入细粒而覆盖暴露的PEG6000的“粘性”区域，这个实施例寻求通过延长的混合使赋形剂重新分配而覆盖这些区域。

这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		对乙酰氨基酚	68.55
木糖醇	12.00
		PEG6000粉末	7.00
羟基乙酸淀粉钠	2.00
		碳酸氢钠	0.95
柠檬酸一水化物	1.50
		乙酰舒泛K	1.50
天冬甜素	1.50

方法

将用于Diosna P1-6混合制粒机的1升的夹套式辊筒在55℃加热10分钟，然后加入粒状对乙酰氨基酚、木糖醇、羟基乙酸淀粉钠、甘氨酸碳酸钠、柠檬酸一水化物、天冬甜素细粒和乙酰舒泛钾。将该材料另外混合10分钟，然后加入PEG6000。选择50rpm的叶轮速度和50rpm的切碎机速度以使粘合剂分布在整个材料中。混合在高温继续约5分钟，然后将辊筒冷却40分钟到25℃。

结果

发现通过将冷却时间从10分钟延长到40分钟，制剂在静置时结块的倾向大大降低，并且得到的制剂是自由流动的。

实施例8

这个实施例研究用于生产速溶制剂的材料的粒径范围的影响。这个实施例中使用以下材料。

材料	组成％
		马来酸氯苯那敏	8.0
甘露糖醇	69.3
		木糖醇	15.0
羟基乙酸淀粉钠	2.0
		甘氨酸碳酸钠	1.2
柠檬酸一水化物	1.5
		乙酰舒泛K	1.5
天冬甜素细粒	1.5

方法

使用的甘露糖醇粒子具有70到125μm的粒径范围，其它组分为甘露糖醇粒径的约10％。将材料精确地称重到烧杯中。然后在设备以最大速度的3.5％运行的情况下通过连接于盖子上最大入口的漏斗将材料转移到装备5mm间隙转子的Hosokawa AMS-MINI中。将入口密封并接通冷却水。然后仪器以最大速度的20％运行5分钟，随后以最大速度的50％运行10分钟。然后将仪器关掉，拆开并机械回收得到的制剂。

结果

预计优于前述制剂的益处为：(a)赋形剂有效负载量降低和(b)核心粒子被药物/赋形剂更有效地涂覆/包埋。机械融合(Mechanofusion)还使得可在比熔融造粒技术使用的温度更低的温度下制备等同制剂。

Claims (55)

1.包括自由流动的多个粒子的药学制剂，所述粒子包括药学活性剂和赋形剂，其中所述制剂包括结合在制剂中的一种或多种掩味剂，使得调味剂的味道强度基本上总是超过活性剂的味道强度，而不显著地影响制剂的溶解特性。

2.权利要求1的药学制剂，其中所述粒子各自包括活性剂和赋形剂。

3.权利要求2的药学制剂，其中所述粒子包括核心，和含一定量的赋形剂的涂层。

4.权利要求3的药学制剂，其中涂层为包围核心的连续涂层。

5.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中所述粒子通过在低于活性剂的熔点或分解温度的温度用包括一定量的赋形剂的涂层材料对核心粒子进行熔融涂覆形成。

6.权利要求5的药学制剂，其中核心粒子的粒径为10到1000μm，优选为200到600μm，或为100到300μm。

7.权利要求5或6的药物制剂，其中用于对核心粒子进行熔融涂覆的赋形剂粒子为核心粒子粒径的10％或更小。

8.权利要求3-7中任一项的药学制剂，其中在核心或核心粒子中包括一定量的活性剂。

9.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中制剂包括一种或多种甜味剂和/或调味剂。

10.权利要求3-9的药学制剂，其中在涂层或涂层材料中包括一定量的甜味剂和/或调味剂。

11.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中核心或核心粒子没有预涂覆延迟释放的涂层。

12.权利要求3-11中任一项的药学制剂，其中涂层或涂层材料另外包括水溶性或亲水性的粘合剂。

13.权利要求3-12中任一项的药学制剂，其中涂层材料的涂层另外包括疏水性粘合剂。

14.权利要求12或13的药学制剂，其中粘合剂在低于活性剂的熔点或分解温度的温度充分熔融或软化以对核心粒子进行熔融涂覆。

15.权利要求1-13中任一项的药学制剂，其中赋形剂在低于活性剂的熔点或分解温度的温度充分熔融或软化以对核心粒子进行熔融涂覆。

16.权利要求14的药学制剂，其中粘合剂在低于赋形剂的熔点或分解温度的温度充分熔融或软化以对核心粒子进行熔融涂覆。

17.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中核心或核心粒子包括水溶性赋形剂。

18.前述权利要求中任一项的药学制剂，其通过其中不将活性剂升高到其熔点或高于其熔点的温度、或引起其显著部分分解的温度的工艺形成。

19.权利要求17的药学制剂，其中水溶性赋形剂为以下的一种或多种：糖类、糖醇、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷、明胶、部分水解的明胶、水解的右旋糖酐、糊精、藻酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、甘氨酸碳酸钠和甜味剂。

20.权利要求19的药学制剂，其中水溶性赋形剂为糖醇或糖醇的组合。

21.权利要求20的药学制剂，其中一种或多种糖醇为山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、还原的淀粉糖、木糖醇、还原的巴拉金糖、赤藓醇、或其任何组合。

22.权利要求12的药学制剂，其中粘合剂包括以下的一种或多种：聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷、糖醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和栓剂基质。

23.权利要求2-22中任一项的药学制剂，其中核心或核心粒子包括另外的用于活性剂的控制释放或延迟释放的赋形剂。

24.权利要求23的药学制剂，其中核心或核心粒子包括包封含活性剂的内核的所述另外的赋形剂的层或涂层。

25.权利要求23或24的药学制剂，其中所述另外的赋形剂提供肠溶涂层或持续释放涂层。

26.权利要求25的药学制剂，其中所述另外的赋形剂选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、虫胶、乙基纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素。

27.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中所述制剂在没有共同给药流体的情况下在给药之后30或15秒内在患者口中溶解。

28.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中所述粒子包括至少约50％、60％或75％的活性剂。

29.权利要求1到27中任一项的药学制剂，其中所述粒子包括低于约50％的活性剂。

30.前述权利要求中任一项的药学制剂，其另外包括低粘度聚合物。

31.前述权利要求中任一项的药学制剂，其另外包括唾液刺激物。

32.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中所述制剂另外包括选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、阿拉伯胶、及其组合的赋形剂。

33.前述权利要求中任一项的药学制剂，其另外包括水溶性人工甜味剂。

34.权利要求33的药学制剂，其中所述的水溶性人工甜味剂选自可溶性糖精盐如糖精钠或糖精钙盐、环己氨磺酸盐、乙酰舒泛钾、游离酸形式的糖精、及其混合物。

35.前述权利要求中任一项的药学制剂，其另外包括二肽基甜味剂。

36.权利要求35的药学制剂，其中所述二肽基甜味剂为L-天冬氨酰基L-苯丙氨酸甲酯。

37.权利要求31的药学制剂，其中所述唾液刺激物选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸，其酸酐，其酸性盐，及其组合。

38.权利要求31的药学制剂，其中所述唾液刺激物为泡腾剂。

39.权利要求38的药学制剂，其中所述泡腾剂为可溶性酸源与碱金属碳酸盐或碳酸盐源的反应结果。

40.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中制剂能够在没有共同给药流体的情况下在给药之后1分钟内在患者口中溶解或分散。

41.前述权利要求中任一项的药学制剂，其布置用于对口腔直接进行未包封式给药。

42.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中所述粒子是未压缩的。

43.前述权利要求中任一项的药学制剂，其中调味强度基本上总是超过活性剂的味道强度，而不影响制剂的溶解特性。

44.制备前述权利要求中任一项的制剂的方法，包括在低于活性剂的熔点或分解温度的温度，通过用包括一定量的水溶性赋形剂和任选的一定量的粘合剂的涂层材料对核心粒子进行熔融涂覆形成粒子。

45.权利要求1-43中任一项的药物制剂、或通过权利要求44的方法制备的药物制剂在制备用于治疗人类或动物患者的药物中的应用，其中将制剂以未包封形式直接给药到患者的口腔。

46.治疗人类或动物患者的方法，其中将权利要求1-43中任一项的制剂、或通过权利要求44的方法制备的药物制剂以未包封的形式直接给药到患者的口腔中。

47.包括剂量给药装置的药物递送系统，该装置包括外壳和致动器，所述装置包含至少一个单位剂量的权利要求1-43中任一项的药物制剂、或通过权利要求44的方法制备的药物制剂，所述装置在致动时递送单位剂量的所述药物制剂，使得有效剂量的所述药物不能被递送到人类患者的下肺中。

48.权利要求47的药物递送系统，其中所述至少一个单位剂量是被包含在储器中。

49.权利要求47的药物递送系统，其另外包括计量组件，用于在所述系统致动时从所述储器计量单位剂量。

50.权利要求47的药物递送系统，其包括多个单位剂量，其中所述单位剂量在所述致动之前分别进行计量。

51.权利要求47的药物递送系统，其另外包括药囊，每个药囊包含所述分别进行计量的单位剂量。

52.使用胃肠道沉积用活性剂治疗患者的方法，其包括给药权利要求1-43中任一项的制剂。

53.权利要求44的方法，其中所述粒子通过包括将所述水溶性赋形剂和活性剂熔融造粒以形成均一混合物的方法制备。

54.权利要求44的方法，其中所述粒子通过将所述水溶性赋形剂熔融涂覆到所述活性剂上的方法制备。

55.权利要求53或54的方法，其制备不使用水性流体。