CN1744882A - 掩蔽味道的包衣颗粒、其制备方法和含有所述包衣颗粒的口腔分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括活性物质的芯的包衣颗粒，所述的芯包括活性物质和酸性化合物，所述的芯上用掩蔽味道的包衣层进行了包衣，所述的包衣层基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物。
Description
本发明涉及掩蔽味道的活性物质的包衣颗粒，包括所述颗粒的制剂，特别是口腔分散片；和制备所述的颗粒和所述的片剂的方法。
在本发明的上下文中，术语″口腔分散片″指的是能够在口腔中与唾液接触时通过形成易于吞咽的混悬液而在低于60秒，优选低于40秒内崩解的片剂。
用于口服制剂的许多活性物质存在令人不愉快的苦味或刺激性味道。必须掩蔽这类味道以改善口服制剂的适口性和由此对治疗的依从性。
掩蔽味道的这类活性物质包衣层是众所周知用于解决所述问题的方法。
研发具体的聚合物以满足掩蔽味道的需求。所述的聚合物提供溶解特性，根据这一特性，它们在唾液pH，即pH＝6-8时不溶以便防止活性物质在制剂在口腔中时接触舌，但它们在胃pH，即pH＝1-3时可溶，从而即刻释放活性物质且其通过胃肠粘膜吸收。
该聚合物在满足如下两种条件时完全溶解且活性物质得到释放：
-包衣颗粒在胃中的停留时间足够长；
-胃的pH呈足够的酸性。
在某些情况中，两种条件均无法得到满足。
实际上，在胃中的停留时间可能极短。这就是患者未吃东西且胃排空的情况。这也是患者随药物一起饮大量水时的情况，因为大量的水导致幽门括约肌本能的开放且胃内含物早期排空进入十二指肠。
在制剂为呈现不大于几毫米的大量颗粒的情况中，通过幽门到十二指肠(pH5.5-6.5)和空肠(pH6-7)的时间极短。
此外，胃pH可以随患者是否饮食而改变。
摄取解酸药也可以改变胃的pH，然后使其显著增加且接近中性pH。
在这类情况中，包衣颗粒在聚合物不再可溶而仅可渗透的介质中。活性物质的释放取决于薄膜的渗透性及其厚度。活性物质的释放由此得到延缓。
为了避免或将这种困难减少到最低限度，在国际专利申请WO91/16043中已经提出用仅在高于5的pH下可溶的聚合物膜给活性物质包衣并加入酸性化合物以防止或限制聚合物膜在口腔中溶散。
然而，这类聚合物膜与酸性化合物的应用在活性物质必须得到即刻释放时并不适合，因为这类聚合物是肠溶性聚合物，它们在胃pH下不溶且常用于保护可能在胃pH下受到破坏的活性物质。
WO91/16043中提出的解决方案由此不适合于需要掩蔽味道的包衣层的活性物质的即刻和完全释放。
迄今为止，尚无包括在任意pH值下，即在肠道中的任意水平下释放活性物质的掩蔽味道的颗粒的口服制剂存在。
由此非常需要补救这种情况并研发活性物质颗粒，它能够使活性物质甚至在胃pH范围以外即刻和完全释放并提供令人满意的掩蔽味道特性且可以包括在口服制剂中，特别是口腔分散片中，从而提供令人愉快的适口性。
本申请人目前令人意外地发现可以通过使包衣颗粒包括芯来获得这些特性，所述的芯包括活性物质和酸性化合物，所述的芯上用掩蔽味道的包衣层进行了包衣，所述的包衣层基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物。
在本发明的上下文中，术语″可溶性聚合物″指的是具有溶于确定pH的能力、在活性物质上包衣时与使用量无关和由此在1小时内在体内或体外释放至少80％(w/w)未包衣时释放的活性物质的聚合物。
按照本发明，在pH高于5时，所述的聚合物不溶，而是渗透。在所述的pH下，在芯中局部存在的酸性化合物产生了极为酸性的微环境，这使得聚合物薄膜快速溶散且由此从芯中释放活性物质。
本发明颗粒芯中包括的酸性化合物为药物上可接受的有机酸，它选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、抗坏血酸或其混合物组成的组。
按照本发明颗粒的有利的实施方案，酸性化合物的量占包衣颗粒总重的0.5-20％(w/w)，优选5-15％(w/w)，且甚至更优选5-10％(w/w)。
本发明包衣颗粒的芯包括至少一种活性物质，它选自包括下列物质在内的组：胃肠镇静药、解酸药、止痛药、抗炎药、冠状血管舒张药、外周和脑血管舒张药、抗感染药、抗生素、抗病毒药、抗寄生物药、杀螨药、抗焦虑药、安定药、中枢神经系统刺激剂、抗抑郁药、抗组胺药、止泻药、缓泻药、营养补充剂、免疫抑制剂、治疗血胆固醇过少药(hypocholesterolemiants)、激素、酶、解痉药、对心律(cardiacrythm)起作用的药物、用于治疗动脉高血压的药物、抗偏头痛药、抗凝药、抗癫痫药、肌松药、用于治疗糖尿病的药物、用于治疗甲状腺功能障碍的药物、利尿药、减食欲药、止喘药、祛痰药、止咳药、粘液调节剂(mucoregulators)、减充血药(decongestinants)、催眠药、止恶心药、造血药、促尿酸尿药、草药提取物、造影剂或任意其它族化合物或其混合物。
本发明不适合于在酸性介质中，诸如在胃或在酸性化合物产生的微环境中不稳定且为进行口服给药而需要保护胃的活性物质，例如奥美拉唑、兰索拉唑；或刺激胃粘膜且因其溃疡作用而需要缓释的活性物质，诸如双氯芬酸、红霉素及其衍生物和多西环素。
为制备颗粒而以干燥状态使用最初为粉状或微晶形式的活性物质且为在惰性载体上成层而使用有机或水溶液或混悬液形式。
在本发明的颗粒中，所述的芯可以进一步包括至少一种选自惰性载体、粘合剂、稀释剂或抗静电剂及其混合物组成的组的成分。
惰性载体可以为任意化学和药物上惰性的赋形剂，它们特别以晶体或非晶形形式存在。作为实例，可以引证糖衍生物，诸如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麦芽糖糊剂)、纤维素或其混合物。
蔗糖与淀粉的混合物或基于纤维素的混合物也用作球形惰性载体。惰性载体颗粒的大小在50-500gm，优选90-150gm。
粘合剂的用量可达未包衣颗粒总重的15％重量，优选达1O％重量。所述的粘合剂选自特别包括下列物质在内的组：纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、聚维酮、交联聚维酮、聚乙烯醇类、藻酸、藻酸钠、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔胶、聚乙二醇类及其混合物。
稀释剂的用量可达未包衣颗粒重量的95％，优选达50％重量。所述的稀释剂选自包括下列物质在内的组：纤维素衍生物，优选微晶纤维素；多元醇类，优选甘露糖醇；淀粉；糖衍生物，诸如乳糖。
抗静电剂的用量可达未包衣颗粒重量的l0％重量，优选达3％重量。所述的抗静电剂包括下列物质在内的组：胶态二氧化硅(Aerosll)且优选沉淀二氧化硅，特别是以商标
FP244商购的沉淀二氧化硅；微粉化或非微粉化滑石粉；及其混合物。
按照本发明，用掩蔽味道的包衣层给包括活性物质和酸性化合物的芯包衣，所述的掩蔽味道的包衣层基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物。
按照有利的实施方案，所述的聚合物为甲基丙烯酸聚合物或共聚物，优选(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1的共聚物，它具有的重均分子量约为l50,000购自ROHM，商标为EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO。
包衣层薄膜的厚度取决于活性物质在唾液pH下的溶解度及其不适味道的程度。一般来说，所述的厚度在约5-75微米。
聚合物的用量为基于待包衣的芯重的计算为附加重量的5-60％；优选10-20％。
按照另一个实施方案，包衣层进一步包括至少一种选自抗静电剂、增塑剂、表面活性剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、矫味剂及其混合物组成的组的成分。
所述的增塑剂选自三醋精、三乙基柠檬酸酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、二乙基邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、聚山梨醇酯类、一-、二乙酰化甘油酯类或其混合物组成的组。增塑剂的使用比例至多为包衣聚合物重量的约40％，优选15-30％。
所述的表面活性剂选自阴离子型、阳离子型、非离子型和两性表面活性剂组成的组。表面活性剂的使用比例至多为包衣聚合物重量的约20，优选5-15。
所述的抗静电剂选自微粉化或非微粉化滑石粉、胶态二氧化硅(Aerosil200)、处理的二氧化硅(Aerosil R972)、沉淀二氧化硅
FP244)及其混合物组成的组。抗静电剂的使用比例至多为包衣聚合物重量的约10％，优选0-3％，且甚至更优选小于包衣聚合物重量的1％。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粉化聚乙二醇类、苯甲酸钠及其混合物组成的组。润滑剂的使用比例至多为包衣聚合物重量的约lO％，优选0-3％，且甚至更优选小于包衣聚合物重量的l％。
有利的是包衣颗粒的颗粒大小为100-800μm且优选200-500μm。
按照常规方法，诸如通过过筛或通过激光衍射测定颗粒大小。
本发明还涉及上述包衣颗粒的制备方法。
该方法包括如下组成的步骤：
-制备含有活性物质和酸性化合物以及任选的至少一种赋形剂的颗粒，所述任选的至少一种赋形剂选自惰性载体、粘合剂、抗静电剂、稀释剂、渗透剂及其混合物；
-通过给所述颗粒上喷雾包衣组合物对其进行包衣，所述的包衣组合物基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物：
-干燥由此得到的包衣颗粒。
在该方法中，可以在不同设备或相同设备中进行混合、制粒和包衣步骤，各步骤均在有可以相同或不同的赋形剂混合物存在下进行。
在有利的实施方案中，各步骤均在空气流化床中进行，诸如：例如，但不限于Glatt GPCG-1、GPCG-5或GPCG120。
按照有利的实施方案，用于制粒的聚合物和用于包衣的聚合物是相同的。制粒步骤不同于包衣步骤的方面在于操作参数，诸如喷雾流量、赋形剂混合物的雾化压力。
有利的是在制粒步骤过程中喷雾10-30％的赋形剂混合物，在包衣步骤过程中将喷雾的赋形剂混合物补足至100％。
为了制粒，可以使用底部喷雾制粒、切向喷雾制粒、顶部喷雾制粒或高剪切制粒，优选底部喷雾制粒。
为了包衣，可以使用顶部和切向喷雾法以及叠层法，优选底部喷雾包衣法。
按照第一个实施方案，颗粒的制备包含下列步骤：
-将粉末形式或晶体形式的活性物质与酸性化合物且任选与稀释剂和抗静电剂干混；
-用在干燥或湿润条件下使用的粘合剂对由此得到的混合物制粒，这取决于制粒的类型；
-干燥。
当使用空气流化设备时，将活性物质和任选的稀释剂和抗静电剂的粉状混合物添加到该设备中，然后在其上喷雾包括至少一种粘合剂的赋形剂溶液或混悬液。
按照第二个实施方案，颗粒的制备包含下列步骤：
-将含有活性物质和酸性化合物的溶液或混悬液喷雾在惰性载体上，可以同时或顺次喷雾
-干燥。
按照第三个实施方案，颗粒的制备包括下列步骤：
-提供活性物质颗粒，将酸性化合物的溶液喷雾在其上；
-干燥。
然后通过下列步骤给按照上述方法得到的颗粒包衣：在按照上述方法得到的颗粒上喷雾包衣组合物，该包衣组合物含有溶液、分散液、胶态分散体或在溶剂(solvant)中的混悬液形式的聚合物，所述的溶剂选自如下溶剂的组：水；有机醇类，诸如乙醇、异丙醇、丙酮；及其混合物；且然后干燥。
优选在流化空气设备中进行不同的步骤，其中可以对所述设备喷口的位置和方向进行选择。
这种选择使得检查颗粒生长速率和避免因活性物质性质、粘合或包衣组合物以及方法的不同参数导致的粘合现象成为可能。
本发明的包衣颗粒可以用于任意口服制剂且特别适合于包衣颗粒与唾液接触的制剂。
本发明的另一个目的在于含有所述包衣颗粒的口服制剂。
所述的口服制剂可以为包装在单剂量药包中的药粉或制成液体形式的可饮用混悬液或为需要在使用前加水的临时制剂或口腔分散或在少量水中可分散的片剂。
按照有利的实施方案，本发明的口服制剂为在口腔中与唾液接触时通过形成易于吞咽的包衣颗粒混悬液而在低于60秒，优选低于40秒内崩解或溶解的口腔分散片。
崩解时间相当于当将片剂放入口腔与唾液接触时与当吞咽无需咀嚼而使片剂崩解产生的混悬液时之间的时间。
例如，下列文献中已经描述了口服可崩解的多颗粒片：EP548356；EP 636364；EP1003484；EP1058538；WO98/46215；WO00/06126；WO00/27357；和WO00/51568，将这些文献的内容引入本文作为参考。活性组分为包衣微晶或包衣微粒形式。
当片剂在有唾液存在下崩解或溶解时，包衣颗粒在口腔中释放。然后吞咽它们且它们在胃肠道(胃、十二指肠)中时释放活性物质，即不依赖于环境pH。
本发明的口腔分散片含有上述包衣颗粒和赋形剂混合物，所述的赋形剂混合物包括至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、抗静电剂、增甜剂、矫味剂和着色剂。
按照口腔分散片的有利实施方案，赋形剂混合物与包衣颗粒之比为0.4-10重量份，优选1-5重量份。
崩解剂选自交联羧甲纤维素、交聚维酮及其混合物组成的组。
在每种情况中以片重为基准，崩解剂的比例为1-20％重量，优选5-15％重量，就混合物而言，崩解剂各自占0.5-15％重量，优选5-10％重量，且可溶性试剂的比例为20-90％重量，优选30-50％重量。
所述的稀释剂选自特别包括下列物质在内的组：乳糖；纤维素衍生物，优选微晶纤维素；和具有粘合特性的可溶性试剂，优选带有13个以下碳原子的多元醇类。
带有13个以下碳原子的多元醇优选自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇的组。
所述的稀释剂为具有100-500μm平均颗粒大小的直接可压缩产品形式或具有小于100μm的平均颗粒大小的粉末形式，可以单独使用粉末或将其与直接可压缩产品混合使用。
按照优选的实施方案，以直接可压缩产品的形式使用多元醇。
在第二个优选的实施方案中，使用直接可压缩多元醇与粉末形式的多元醇的混合物。在这种情况中，所述的多元醇类可以相同或不同，直接可压缩多元醇与粉末多元醇之比为99/1-20/80，优选80/20-20/80。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粉化聚氧乙烯甘油类、苯甲酸钠及其混合物组成的组。
润滑剂的量为0.02-2％，优选0.5-1％(润滑剂重量/片剂总重)。
可以将润滑剂分散在赋形剂混合物内或按照有利实施方案将其分散在片剂表面上。
溶胀剂选自微晶纤维素、淀粉、改性淀粉及其混合物组成的组。
以片剂重量为基准，溶胀剂的比例为1，0-15％重量。
抗静电剂选自选自胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅、微粉化或非微粉化滑石粉及其混合物组成的组。以片剂重量为基准，抗静电剂的比例为0，5％-5％重量。
所有的渗透剂为选自包括下列物质在内的组的化合物：对含水溶剂具有高度亲和性的二氧化硅，其商标
更广为人知的沉淀二氧化硅；麦芽糖糊精；β-环糊精；及其混合物。
渗透剂允许形成有利于透入唾液且由此有助于片剂崩解的亲水性网状结构。
以片剂重量为基准，渗透剂的比例为0.5-5％重量。
形成本发明片剂组成的部分的赋形剂混合物中还包括增甜剂和任选的矫味剂和着色剂。
所述的增甜剂选自包括阿司帕坦、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮、sucralose、甘草酸单铵及其混合物在内的组。
矫味剂和着色剂是那些常用于制备片剂的制药领域中的物质。按照有利的实施方案，赋形剂混合物包括：
-1-25％，优选5-10％重量的崩解剂和/或溶胀剂；
-30-90％，优选40-70％重量的稀释剂；
-0.02-2％，优选0.5-1％重量的润滑剂；
-0.5-5％重量的渗透剂；
百分比以片剂重量为基准计算。
本发明还涉及制备包括包衣颗粒的口腔分散片的方法。
本发明的方法包括如下组成的步骤.：
-将按照上述方法得到的包衣颗粒与赋形剂混合物干混，所述的赋形剂混合物包括至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、增甜剂、矫味剂和着色剂；
-将所述混合物压制成片剂。
压片步骤可以在交替式或旋转式压片机上进行。
压片步骤中所用的力为5kN-50kN，优选5kN-15kN。
口腔分散片的硬度为1-10kp，优选1-5kp，诸如按照欧洲药典(2.9.8)中所述方法测定的，1kp等于9.8N。
片剂的硬度使得：
-片剂呈现按照欧洲药典测定的低于2％的脆性；
-片剂的溶出特性与其中包含的包衣颗粒的溶出特性相同；且
-口腔分散片在口腔中的崩解时间为60秒或60秒优选，优选40秒或40秒以下。
片剂可以具有6-17mm直径，它们可以为圆形、椭圆形、长；它们可以存在平坦或凹面的外表面且可以任选对它们进行标记。
就口腔分散片而言，还可以有利地使用马球形(polo)冲头。
根据剂量的不同，片剂具有0.1-2.0克重量。
在下列实施例中进一步具体地解释本发明。这些实施例仅用于解释而不起限定作用。
实施例
在下列实施例中，使用如下产品：
-HPMC：SHIN-ETSU以Pharmacoat603商标销售的羟丙基甲基纤维素；
-甘露糖醇：ROQUETTE销售的Pearlitol200SD；
-微晶纤维素：FMC销售的AvicelPH102；
-胶态二氧化硅：BASF销售的
244FP；
-甲基丙烯酸酯共聚物：Rhm销售的EudragitE100；
-Sucralose：SPLENDA销售。
实施例1：盐酸非索非那定包衣颗粒
-在带有
buse(下部喷雾)的流化床GPCG1 GLATT中，将含有1000g盐酸非索非那定、300g HPMC作为粘合剂(相对于非索非那定占30％重量)和100g柠檬酸(相对于非索非那定占10％重量)的水醇溶液喷雾在具有80-150μm大小的100克蔗糖晶体上。
-在安装了
buse的流化床GPCG3 GLATT中给上述步骤中得到的2400g芯进行包衣，通过将EudragitE100的醇溶液喷雾在所述芯上来进行，所述的EudragitE100的醇溶液中包括占干燥聚合物重量10％的胶态二氧化硅。
EudragitE100的量为30％，这是作为相对于芯重而言的附加重量计算的。
包衣颗粒的最终配方如下表1中所示：
表1
| 成分 | ％(w/w) |
| 盐酸非索非那定 | 37.2 |
| HPMC | 11.1 |
| 柠檬酸 | 3，8 |
| 蔗糖晶体 | 23.1 |
| EudragitE100 | 22.5 |
| 胶态二氧化硅 | 2.3 |
| 异丙醇 | n/a |
| 纯水USP | n/a |
| 总计 | 100 |
实施例2：30mg盐酸非索非那定的口腔分散片
按照表2将实施例1中得到的颗粒与的赋形剂混合。然后使用安装了12mm直径圆形冲头的SVIAC PR6压片机将由此得到的混合物压片而获得约30mg的单位剂量。
表2
| ％(w/w) | mg/片 | |
| 盐酸非索非那定的包衣颗粒 | 22.5 | 90.0 |
| 甘露糖醇 | 54.3 | 217.2 |
| 交聚维酮CL | 10.0 | 40.0 |
| 微晶纤维素 | 10.0 | 40.0 |
| Sucralose | 1.5 | 6.0 |
| 草莓矫味剂 | 0.7 | 2.8 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 2.0 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 2.0 |
| 总计 | 100 | 400 |
该片剂存在如下表3中所述的特性：
表3
| 重量(mg) | 400 |
| 硬度(kP) | 3.5 |
| 脆性(％) | 0.6 |
| 口腔崩解(s) | 20 |
实施例3：180mg盐酸非索非那定的口腔分散片
按照表4将实施例1中得到的颗粒与的赋形剂混合。然后使用安装了16mm直径圆形冲头的SVIACPR6压片机将由此得到的混合物压片而获得约180mg的单位剂量。
表4
| ％(w/w) | mg/片 | |
| 盐酸非索非那定的包衣颗粒 | 42.5 | 542.3 |
| 甘露糖醇 | 33.8 | 431.3 |
| 交聚维酮CL | 10.0 | 127.6 |
| 微晶纤维素 | 10.0 | 127.6 |
| Sucralose | 1.5 | 19.1 |
| 薄荷矫味剂 | 1.2 | 15.3 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 6.4 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 6.4 |
| 总计 | 100 | 1276 |
该片剂存在如下表5中所述的特性：
表5
| 重量(mg) | 1276 |
| 硬度(kP) | 3.5 |
| 脆性(％) | 1.4 |
| 口腔崩解(s) | 30 |
实施例4：对比例
按照实施例1制备包衣颗粒，但不添加柠檬酸。
包衣颗粒的配方如下表6中所示：
表6：
| 成分 | ％(w/w) |
| 盐酸非索非那定 | 42.0 |
| HPMC | 2.0 |
| 蔗糖晶体 | 42.0 |
| EudragitE100 | 12.9 |
| 胶态二氧化硅 | 1.1 |
| 异丙醇 | n/a |
| 纯水USP | n/a |
| 总计 | 100 |
然后按照上述实施例3制备口腔分散片。
口腔分散片的组成如下表7中所示。
表7：
| ％(w/w) | mg/片 | |
| 盐酸非索非那定的包衣颗粒 | 35 | 430.0 |
| 甘露糖醇 | 41.9 | 515.8 |
| 交聚维酮CL | 10.0 | 123.1 |
| 微晶纤维素 | 10.0 | 123.1 |
| Sucralose | 1.5 | 18.5 |
| 覆盆子矫味剂 | 0.7 | 7.4 |
| 胶态二氧化硅 | 0.5 | 6.2 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 6.2 |
| 总计 | 100 | 1231 |
该片剂存在如下表8中所述的特性：
表8
| 重量(mg) | 1231 |
| 硬度(kP) | 5.5 |
| 脆性(％) | 0.1 |
| 口腔崩解(s) | 28 |
实施例5：pH3和pH6.8下的对比溶出特性：
在pH＝3和pH＝6.8下使用实施例3和实施例4的口腔分散片得到的溶出特性。
溶出条件如下：
-仪器：USPII型
-旋转速率：100rpm
-体积：900ml
-温度：37.0℃±0.5℃
-检测：220nm处的直接UV分光光度测定法
-溶出介质：
○在pH＝3下：HCl0,001
○在pH＝6.8下：磷酸盐缓冲液pH＝6.8结果如下表9和10中所示：
表9
| 介质pH 3 | 释放的非索非那定％(w/w) | |
| 时间(分钟) | 实施例3 | 实施例4 |
| 2.5 | 49 | 51 |
| 15 | 100 | 100 |
| 30 | 100 | 100 |
| 60 | 100 | 100 |
表10
| 介质pH6，8 | 释放的非索非那定％(w/w) | |
| 时间(分钟) | 实施例3 | 实施例4 |
| 2.5 | 28 | 6 |
| 15 | 73 | 29 |
| 30 | 91 | 36 |
| 60 | 98 | 52 |
在提供与胃中pH等同的pH的介质中，有机酸对非索非那定的释放没有影响。在pH＝6.8时，包衣颗粒芯中存在有机酸有助于包衣薄膜溶解并使非索非那定的释放与在提供胃中pH的介质中非索非那定的释放等效，而对比例的非索非那定的释放(芯中不含有机酸)受到延缓。
Claims (17)
1.包含芯的活性物质的包衣颗粒，所述的芯包括活性物质和酸性化合物，所述的芯上用掩蔽味道的包衣层进行了包衣，所述的包衣层基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物。
2.权利要求1所述的包衣颗粒，其中所述的酸性化合物为药物上可接受的有机酸。
3.权利要求2所述的包衣颗粒，其中所述的有机酸选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或其混合物组成的组。
4.权利要求1所述的包衣颗粒，其中酸性化合物的量占包衣颗粒总重的0.5-20％(w/w)。
5.权利要求4所述的包衣颗粒，其中酸性化合物的量占包衣颗粒总重的5-15％(w/w)。
6.权利要求5所述的包衣颗粒，其中酸性化合物的量占包衣颗粒总重的5-10％(w/w)。
7.权利要求1所述的包衣颗粒，其中所述的芯进一步包括至少一种选自惰性载体、粘合剂、稀释剂或抗静电剂及其混合物组成的组的成分。
8.权利要求1所述的包衣颗粒，其中所述的包衣进一步包括至少一种选自抗静电剂、增塑剂、表面活性剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、矫味剂及其混合物组成的组的成分。
9.制备权利要求1的包衣颗粒的方法，包括如下组成的步骤：
-制备含有活性物质和酸性化合物以及任选的至少一种赋形剂的颗粒，所述任选的至少一种赋形剂选自惰性载体、粘合剂、抗静电剂、稀释剂、渗透剂及其混合物；
-通过给所述颗粒上喷雾包衣组合物对其进行包衣，所述的包衣组合物基于在pH为5或5以下可溶且在高于5的pH下可渗透的聚合物；
-干燥由此得到的包衣颗粒。
10.口腔分散片，包括权利要求1-8中任意一项或按照权利要求9制备的包衣颗粒以及包括至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、抗静电剂、增甜剂、矫味剂和着色剂的赋形剂混合物。
11.权利要求10的口腔分散片，其中赋形剂与包衣颗粒之比为0.4∶10重量份，优选1∶5重量份，该赋形剂混合物包括：
-至少一种崩解剂；
-提供粘合特性的可溶性稀释剂；
-润滑剂；
-渗透剂；
-和任选的增甜剂、矫味剂和着色剂。
12.权利要求10或11的口腔分散片，其中所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素、交聚维酮及其混合物组成的组。
13.权利要求10-12中任意一项的口腔分散片，其中具有粘合特性的可溶性稀释剂由带有低于13个碳原子的且为具有100-500μm平均颗粒大小的直接可压缩产品形式或具有小于100μm的平均颗粒大小的粉末形式的多元醇组成，这种多元醇优选自包括甘露糖醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇在内的组，应理解不能单独使用山梨醇且在仅存在一种具有粘合特性的可溶性稀释剂的情况中，使用的是直接可压缩产品形式的可溶性稀释剂，而在存在至少两种具有粘合特性的可溶性稀释剂的情况中，一种以直接可压缩形式存在，而另一种以粉末形式存在，多元醇可能是相同的，直接可压缩多元醇与粉末多元醇之比为99/1-20/80，优选80/20-20/80。
14.权利要求10-13中任意一项的口腔分散片，其中所述的渗透剂选自包括下列物质在内的组：对含水溶剂具有高度亲和性的二氧化硅，诸如其商标Sylo
d更广为人知的沉淀的二氧化硅；麦芽糖糊精；β-环糊精；及其混合物。
15.权利要求10-14中任意一项的口腔分散片，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、微粉化聚乙二醇(微粉化Macrogol6000)、苯甲酸钠及其混合物组成的组。
16.权利要求10-15中任意一项的口腔分散片，其中在每种情况中以片重为基准，崩解剂的比例为1-20％重量，优选5-15％重量，且可溶性试剂的比例为20-90％重量，优选30-50％重量。
17.制备权利要求10-16中任意一项的口腔分散片的方法，包括下列步骤：
-将按照上述方法得到的包衣颗粒与赋形剂混合物干混，所述的赋形剂混合物包括至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、增甜剂、矫味剂和着色剂；
-将所述混合物压制成片剂。
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| Publication number | Publication date |
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| CN100588390C (zh) | 2010-02-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20100210 |